检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2022年第4期57卷 1063-1072页

作者：郑凯露唐梅邓海东刘思齐刘晓宇李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PE... 详细信息

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PEC01的体内药效学。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院北京协和医学院药物研究所动物伦理委员会的规定。Western blot检测PEC01作用2、96 h的G422细胞及30.0 mg·kg^(-1)PEC01给药后的小鼠G422肿瘤组织中EGFR、Src及下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平。结果显示,PEC01以时间和剂量依赖性方式明显抑制体外G422细胞增殖, 96 h作用时的IC;为(9.02±0.36)μmol·L^(-1);PEC01(10.0和20.0μmol·L^(-1))作用96 h后,可明显诱导G422细胞发生早期和晚期凋亡;PEC01 [(0.625~5.0)μmol·L^(-1)]在12~48 h剂量依赖地显著抑制G422细胞划痕愈合能力;与DMSO组相比,不同浓度PEC01 (5.0、10.0和20.0μmol·L^(-1))作用8 h后Transwell穿膜的G422细胞数量明显减少。体内药效学实验中, PEC01 (30.0和60.0 mg·kg^(-1))作用14天后的瘤重抑制率分别为72.29%和59.44%。Western blot结果显示,与DMSO组相比, PEC01在2和96 h作用时, G422细胞中p-EGFR、p-Src蛋白表达明显降低;PEC01作用96 h后G422细胞中MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白以及c-myc和HIF-1α表达下调;侵袭转移相关蛋白Snail、N-cadherin和MMP-9表达明显降低;cyclin E1、cyclin B1/CDK1蛋白水平明显下调。研究结果表明,咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01具有较好的体内外抗小鼠G422胶质瘤活性,其抗肿瘤作用可能是通过抑制EGFR、Src激酶活性和表达水平,调控下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路,进而通过抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移等作用实现的。

关键词：神经胶质瘤咖啡酸苯乙酯表皮生长因子受体 Src MAPK/ERK信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路

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KRAS抑制剂的研究进展

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药学学报 2021年第6期56卷 1562-1570页

作者：许俨钊文辉崔华清中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

RAS(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因,其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS的三个亚型之一,且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变。近年来,研究的不断深入为靶向KRAS治疗肿瘤提供了新... 详细信息

RAS(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因,其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS的三个亚型之一,且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变。近年来,研究的不断深入为靶向KRAS治疗肿瘤提供了新的可能性,KRAS抑制剂的研发也因此取得了显著的进展。本文根据各类抑制剂的作用模式,将KRAS抑制剂分为直接靶向于KRAS的抑制剂和间接作用于KRAS的抑制剂两类,并由此综述介绍了具有代表性的KRAS抑制剂。

关键词： RAS KRAS 作用模式小分子抑制剂抗肿瘤

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用于治疗呼吸系统疾病的双靶点PDE3/4抑制剂研究进展

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药学学报 2021年第1期56卷 70-79页

作者：董敏张翔中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

慢性阻塞性肺病和哮喘是以气道阻塞为主要表现的复杂炎症性疾病,已成为严重影响人类健康的呼吸道常见疾病。与临床单独使用PDE3或PDE4抑制剂相比,双靶点PDE3/4抑制剂具有协同的抗炎和支气管扩张作用,近年来引起广泛关注。本文综述目前... 详细信息

慢性阻塞性肺病和哮喘是以气道阻塞为主要表现的复杂炎症性疾病,已成为严重影响人类健康的呼吸道常见疾病。与临床单独使用PDE3或PDE4抑制剂相比,双靶点PDE3/4抑制剂具有协同的抗炎和支气管扩张作用,近年来引起广泛关注。本文综述目前处于临床前和临床研究阶段的双靶点PDE3/4抑制剂代表性研究成果,总结其最新进展及用于治疗慢性阻塞性肺病和哮喘的潜力。

关键词：磷酸二酯酶双靶点磷酸二酯酶3/4抑制剂慢性阻塞性肺病哮喘协同作用

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吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的研究进展

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药学学报 2021年第3期56卷 723-733页

作者：王婷文辉崔华清尹大力中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是代谢色氨酸转化为犬尿氨酸的限速酶。其在肿瘤组织中过表达,造成肿瘤微环境中的色氨酸耗竭,从而抑制T细胞功能,介导肿瘤的免疫逃逸,是潜在的肿瘤免疫治疗靶点。目前,多个IDO... 详细信息

吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是代谢色氨酸转化为犬尿氨酸的限速酶。其在肿瘤组织中过表达,造成肿瘤微环境中的色氨酸耗竭,从而抑制T细胞功能,介导肿瘤的免疫逃逸,是潜在的肿瘤免疫治疗靶点。目前,多个IDO1抑制剂处于临床研究阶段。本文主要介绍IDO1介导肿瘤免疫逃逸的机制,并根据已报道IDO1抑制剂的结构类型进行分类总结和构效关系简析。

关键词：吲哚胺2 3-双加氧酶1 色氨酸肿瘤免疫逃逸 IDO1抑制剂

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化合物CC18013抗高尿酸血症作用的实验研究

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中国新药杂志 2021年第16期30卷 1460-1465页

作者：李雪晨姜楠杨亚军闫祯昕张露陈冬婷田金英肖志艳叶菲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

目的:研究化合物CC18013对抗高尿酸血症的药效,评价其早期安全性,并对其与黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XOD）活性抑制相关的机制进行探索。方法:分别构建急性与慢性高尿酸血症小鼠模型,以非布索坦为阳性对照药,检测不同剂量CC1801... 详细信息

目的:研究化合物CC18013对抗高尿酸血症的药效,评价其早期安全性,并对其与黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XOD）活性抑制相关的机制进行探索。方法:分别构建急性与慢性高尿酸血症小鼠模型,以非布索坦为阳性对照药,检测不同剂量CC18013对模型动物血尿酸水平的影响。体外酶学方法检测CC18013抑制XOD活性的能力;并观察其对高尿酸血症小鼠血清和组织XOD活性的影响;分子对接分析其与XOD的相互作用。CC18013单次灌胃（ig）给药,观察其对正常ICR小鼠体重增长等一般状态的影响。结果:化合物CC18013在体内剂量依赖地发挥降尿酸作用,最低有效剂量为0.5 mg·kg;。其体外抑制XOD活性的半抑制浓度(IC;)为4.6 nmol·L;,体内明显降低肝脏与小肠XOD活性。分子对接显示其与XOD存在较强的相互作用。在单次口服（po） 500 mg·kg;剂量下,化合物CC18013对正常ICR小鼠未见明显不良反应。结论:化合物CC18013是抗高尿酸血症药效较强且安全性较好的XOD抑制剂。

关键词：高尿酸血症尿酸黄嘌呤氧化酶

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基于靶点黄嘌呤氧化酶的化合物CC18022抗高尿酸血症作用的研究

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药学学报 2021年第6期56卷 1621-1626页

作者：李雪晨姜楠杨亚军闫祯昕张露田金英陈冬婷肖志艳叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

高尿酸血症不仅作为痛风发病的生化基础,还与代谢综合征、心血管疾病、慢性肾病等疾病的发生发展密切相关。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)是体内尿酸生成的关键催化酶,也是抗高尿酸血症药物的重要靶点。本研究以XOD为靶点,设计合... 详细信息

高尿酸血症不仅作为痛风发病的生化基础,还与代谢综合征、心血管疾病、慢性肾病等疾病的发生发展密切相关。黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)是体内尿酸生成的关键催化酶,也是抗高尿酸血症药物的重要靶点。本研究以XOD为靶点,设计合成化合物CC18022,经过分子对接分析观察到其与XOD具有较紧密的结合。体外实验发现CC18022可显著抑制XOD活性,半数抑制浓度达到纳摩尔数量级,与临床使用的XOD抑制剂非布索坦的体外XOD抑制程度相当。分别应用急性与慢性高尿酸血症小鼠模型检测,发现CC18022在体内具有显著降血尿酸作用,并呈良好的剂量依赖性。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院药物研究所动物伦理委员会的规定。结果显示CC18022可降低急性高尿酸血症小鼠的血清XOD活性,以及与嘌呤吸收、代谢相关的小肠组织、肝脏的XOD活性。因此,新结构类型化合物CC18022显示较强的XOD抑制活性和显著的抗高尿酸血症效果,具有良好的研发前景。

关键词：高尿酸血症黄嘌呤氧化酶尿酸分子对接 CC18022

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结核分枝杆菌聚酮合成酶13抑制剂的研究进展

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药学学报 2020年第8期55卷 1768-1773页

作者：丁威赵文婷张东峰中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院抗耐药结核创新药物研究重点实验室北京100050

在结核分枝杆菌分枝菌酸的生物合成通路中,聚酮合成酶13(polyketide synthase 13,Pks13)起到最后一步的组装作用。通过抑制Pks13可以抑制分枝菌酸的合成,进而起到杀灭结核分枝杆菌的作用。目前已发现五类化学骨架不同的Pks13抑制剂,本... 详细信息

在结核分枝杆菌分枝菌酸的生物合成通路中,聚酮合成酶13(polyketide synthase 13,Pks13)起到最后一步的组装作用。通过抑制Pks13可以抑制分枝菌酸的合成,进而起到杀灭结核分枝杆菌的作用。目前已发现五类化学骨架不同的Pks13抑制剂,本文将简要介绍这几类Pks13抑制剂的发现过程、作用机制以及不同抑制剂的构效关系。

关键词：结核分枝杆菌分枝菌酸聚酮合成酶13抑制剂作用机制构效关系

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KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展

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中国药物化学杂志 2021年第8期31卷 605-617页

作者：贾淑密高永鑫崔华清中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

RAS(rat sarcoma)是肿瘤中常见的突变基因之一,KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS家族中的3种亚型之一。长期以来,采用传统小分子抑制剂难以有效抑制RAS的相关功能,因此RAS蛋白也被称为"不可成药的靶标"。然而,... 详细信息

RAS(rat sarcoma)是肿瘤中常见的突变基因之一,KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS家族中的3种亚型之一。长期以来,采用传统小分子抑制剂难以有效抑制RAS的相关功能,因此RAS蛋白也被称为"不可成药的靶标"。然而,近年来发现KRAS基因中的常见突变G12C(12位的甘氨酸突变为半胱氨酸)有助于设计合成共价抑制剂从而为有效靶向"不可成药"的RAS带来了新希望。基于KRAS^(G12C)突变设计合成的共价抑制剂取得巨大的进展。目前至少有3种KRAS^(G12C)共价抑制剂处于临床开发阶段,其中Amgen公司研发的AMG510已进入Ⅲ期临床阶段,且治疗效果显著。此外,可逆的KRAS抑制剂和降解KRAS^(G12C)的PROTAC类化合物也取得了突破进展。除单药治疗外,KRAS^(G12C)也开启了与其他靶点的联合治疗。本文综述了近年来KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展。

关键词： KRAS G12C 突变半胱氨酸共价抑制剂

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葡萄糖转运体1与相关疾病的研究进展

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国际药学研究杂志 2020年第11期47卷 887-893页

作者：孙燕红扈金萍中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代(PK)/药效(PD)北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

葡萄糖转运体1(GLUT1)属于葡萄糖溶质载体2A家族,介导葡萄糖的跨膜转运。GLUT1在体内绝大多数组织中均有分布,通常以低水平表达,可维持血糖水平稳定,为各种生命活动提供能量。然而,GLUT1却异常高表达于肝癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤细... 详细信息

葡萄糖转运体1(GLUT1)属于葡萄糖溶质载体2A家族,介导葡萄糖的跨膜转运。GLUT1在体内绝大多数组织中均有分布,通常以低水平表达,可维持血糖水平稳定,为各种生命活动提供能量。然而,GLUT1却异常高表达于肝癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤细胞,可为肿瘤的增殖、侵袭迁移提供足够的葡萄糖。通过抑制GLUT1的功能阻断肿瘤的能量来源是目前抗肿瘤药研发的热点。GLUT1还与阿尔茨海默病、糖尿病、GLUT1缺乏综合征、银屑病等疾病的发生、发展密切相关。本文主要对GLUT1的结构、组织分布、功能调节、相关疾病以及抑制剂的研发等进行综述。

关键词：葡萄糖转运体1(GLUT1) 肿瘤糖尿病抑制剂

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短链脂肪酸与代谢性疾病相关性的研究进展

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国际药学研究杂志 2020年第11期47卷 881-886,953页

作者：胡民万扈金萍中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

短链脂肪酸(SCFA)是膳食纤维经肠道菌群发酵产生的代谢产物,在维持肠道内环境与上皮细胞功能方面发挥重要作用。作为肠-脑轴交流的重要介质,SCFA与人体内多种生理功能或疾病的发生发展密切相关,其中对肠道疾病的作用已被证实。近年来的... 详细信息

短链脂肪酸(SCFA)是膳食纤维经肠道菌群发酵产生的代谢产物,在维持肠道内环境与上皮细胞功能方面发挥重要作用。作为肠-脑轴交流的重要介质,SCFA与人体内多种生理功能或疾病的发生发展密切相关,其中对肠道疾病的作用已被证实。近年来的研究发现SCFA可促进机体的新陈代谢,在控制体质量、调节血糖血脂等方面具有显著效果,其与代谢性疾病的相关性已成为研究热点。虽然作用机制尚待进一步明确,但SCFA在代谢性疾病中作用与治疗潜力令人期待。

关键词：短链脂肪酸代谢性疾病糖尿病高脂血症

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