检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2017年第10期52卷 1485-1495页

作者：杨雅坤盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

黄素单氧化酶(flavin-containing monooxygenases,FMOs)是仅次于细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)的重要Ⅰ相代谢酶,可催化含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的外源物及部分内源物的氧化反应。本文将介绍FMOs的生物学特征、催化机制、... 详细信息

黄素单氧化酶(flavin-containing monooxygenases,FMOs)是仅次于细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)的重要Ⅰ相代谢酶,可催化含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的外源物及部分内源物的氧化反应。本文将介绍FMOs的生物学特征、催化机制、底物特异性、基因多态性,分析FMOs对药物代谢的影响和个体差异以及与FMOs代谢相关的疾病,为寻找新的作用靶点和设计候选药物提供理论参考。

关键词：黄素单氧化酶细胞色素P450 基因多态性个体差异药物代谢新药研发

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酰胺类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成及活性评价

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药学学报 2017年第6期52卷 952-958页

作者：张蕾严定安田金英叶菲肖志艳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 f中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用。本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10μmol·L^(-1)浓度... 详细信息

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是尿酸代谢中的关键酶,其抑制剂在降尿酸治疗中发挥着重要的作用。本文以非布索坦(febuxostat)和托匹司他(topiroxostat)为模板,设计合成了18个酰胺类化合物,其中6个化合物在10μmol·L^(-1)浓度下显示出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性。分子对接研究初步阐明了此类化合物的作用模式,为后续结构优化提供了依据。

关键词：黄嘌呤氧化酶高尿酸血症痛风酰胺衍生物

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新型孔雀石绿衍生物的合成及其生物活性研究

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中国医药生物技术 2018年第1期13卷 24-30页

作者：季宇彬孙莹张青扬王庆华胡海宇哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心 150076 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/活性物质发现与适药化研究北京重点实验室北京100050

目的以孔雀石绿(MG)为先导化合物,对其C环进行结构改造及修饰,系统评价合成的MG类似物的抗致病菌ESKAPE活性及细胞毒性。方法以芳香醛为原料,经过缩合、氧化反应得到13个MG类似物,其结构均经~1H-NMR、^(13)C-NMR和HRMS确证。采用肉汤微... 详细信息

目的以孔雀石绿(MG)为先导化合物,对其C环进行结构改造及修饰,系统评价合成的MG类似物的抗致病菌ESKAPE活性及细胞毒性。方法以芳香醛为原料,经过缩合、氧化反应得到13个MG类似物,其结构均经~1H-NMR、^(13)C-NMR和HRMS确证。采用肉汤微量稀释法测定目标化合物抗致病菌ESKAPE的最小抑菌浓度(MIC),用细胞增殖法(MTS)测试目标化合物的毒性。结果孔雀石绿及其C环改造类似物普遍对革兰阳性菌有抑制作用,而对革兰阴性菌无作用。其中3b对枯草芽孢杆菌的抗菌活性(MIC=0.39μmol/L)是MG(MIC=1.56μmol/L)的4倍;3f比MG的细胞毒性降低10倍以上。结论设计、合成了13种新型孔雀石绿衍生物,并对其进行生物活性评价,从中筛选出了抑菌活性高于孔雀石绿的化合物,为研制新型抗致病菌ESKAPE的药物提供了基础。

关键词： ESKAPE 孔雀石绿抗菌活性细胞毒性

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热激活延迟荧光分子探针在生物成像中的研究进展

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中国医药生物技术 2018年第6期13卷 532-538页

作者：季宇彬张娜王亚丽张青扬胡海宇哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究发展中心 150076 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/活性物质发现与适药化研究北京重点实验室 100050

近年来快速发展的生物荧光成像技术将荧光显像技术与分子探针结合,对特定分子靶点和通路在组织水平、细胞和亚细胞水平进行非侵袭性显影,实现在活体状态下可视、无损分析和监测不同阶段疾病发展,为疾病的诊断和治疗开启了一片崭新的天地.

关键词：生物成像分子探针延迟荧光亚细胞水平激活荧光成像技术疾病发展显像技术

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安立生坦的合成研究

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中国药科大学学报 2017年第3期48卷 293-296页

作者：张青扬吕久安胡海宇中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京重点实验室北京100050 北京红惠新医药科技有限公司北京102600

以二苯甲酮为原料,经5步反应得到安立生坦,并优化了拆分和取代步骤。在拆分步骤中采用化学性质稳定且便于检测的L-苯甘氨酰胺作为拆分试剂,获得具有较高光学纯度的中间体。在取代反应中采用安全性较高的氢氧化钠作为强碱,适合工业生产... 详细信息

以二苯甲酮为原料,经5步反应得到安立生坦,并优化了拆分和取代步骤。在拆分步骤中采用化学性质稳定且便于检测的L-苯甘氨酰胺作为拆分试剂,获得具有较高光学纯度的中间体。在取代反应中采用安全性较高的氢氧化钠作为强碱,适合工业生产。该工艺反应条件温和,操作简便,总收率达到31.0%,具有良好的应用前景。

关键词：合成拆分试剂二苯甲酮肺动脉高血压甘氨酰胺取代反应化学性质光学纯度

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新型镇静催眠化合物YZG-331药代动力学特征的研究

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药学学报 2017年第12期52卷 1910-1917页

作者：杨雅坤刘志浩盛莉李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物代谢室创新药物非临床药代/药效北京市重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 大连医科大学药学院临床药理学室辽宁大连116000

本文旨在研究小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后的血浆药代动力学、血浆蛋白结合以及体外代谢特征。通过LC-MS/MS方法测定小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后血浆药物浓度变化及组织分布,计算药代动力学参数和生物利用度;应用超滤法测定YZG-... 详细信息

本文旨在研究小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后的血浆药代动力学、血浆蛋白结合以及体外代谢特征。通过LC-MS/MS方法测定小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后血浆药物浓度变化及组织分布,计算药代动力学参数和生物利用度;应用超滤法测定YZG-331与动物和人血浆蛋白的结合率;比较YZG-331在动物和人血浆、肝微粒体、肠菌以及人工胃肠液中的体外稳定性。结果表明,小/大鼠口服YZG-331后均吸收较快,存在吸收与消除饱和趋势。雄性小鼠的生物利用度(51.2%)明显高于雌鼠(27.7%),而雌性大鼠的生物利用度(78.7%)明显高于雄鼠(27.1%)。小鼠口服YZG-331后体内分布广泛,在药效靶组织脑中也有分布,包括丘脑、海马、皮层、纹状体。YZG-331与人和动物血浆蛋白高度结合(93.3%~98.9%),无明显浓度依赖和种属差异。YZG-331在人和动物血浆、人工胃肠液以及小鼠、猴、狗和人肝微粒体中稳定,但可经大鼠肝微粒体和肠道菌群代谢。YZG-331在小鼠、大鼠体内的血浆药代动力学存在一定性别差异和种属差异;YZG-331在体内分布广泛,与血浆蛋白高度结合,可经大鼠肝脏微粒体和肠道菌群代谢转化。

关键词： N6-取代-腺苷衍生物临床前药代动力学代谢稳定性种属差异性别差异

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改进的Leuckart-Wallach反应合成4,4-二甲基环己胺

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化学研究 2017年第1期28卷 39-43页

作者：杨旭张翔尹大力中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 “活性物质发现与适药化研究”北京市重点实验室北京100050

在综述现有烷基取代环己胺合成方法的基础上,以4,4-二甲基环己胺为例介绍一种优化改进的Leuckart-Wallach反应.优化后的反应以甲醇/氨水9∶1为溶剂体系,10%钯/碳为催化剂,利用甲酸铵为氢源和氮源,一锅法还原胺化4,4-二甲基环己酮得到4,4... 详细信息

在综述现有烷基取代环己胺合成方法的基础上,以4,4-二甲基环己胺为例介绍一种优化改进的Leuckart-Wallach反应.优化后的反应以甲醇/氨水9∶1为溶剂体系,10%钯/碳为催化剂,利用甲酸铵为氢源和氮源,一锅法还原胺化4,4-二甲基环己酮得到4,4-二甲基环己胺,该方法产品收率和纯度高,条件温和,操作简便,适用于工业化生产.

关键词： 4,4-二甲基环己胺甲醇/氨水甲酸铵还原胺化

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喹啉并吡咯烷和二氢喹啉并吡咯烷衍生物的合成及Kv2.1抑制活性评价

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药学学报 2016年第5期51卷 762-769页

作者：刘冬郭婷婷王伟平王晓良徐柏玲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室北京100050

本文合成了新结构的喹啉并吡咯烷和二氢喹啉并吡咯烷类化合物14个,评价了化合物对钾离子通道亚型Kv2.1的抑制活性。发现二氢喹啉并吡咯烷类化合物3a和5a对Kv2.1具有抑制活性,IC_(50)值分别为10.2和9.0μmol·L^(-1)。本文对构效关... 详细信息

本文合成了新结构的喹啉并吡咯烷和二氢喹啉并吡咯烷类化合物14个,评价了化合物对钾离子通道亚型Kv2.1的抑制活性。发现二氢喹啉并吡咯烷类化合物3a和5a对Kv2.1具有抑制活性,IC_(50)值分别为10.2和9.0μmol·L^(-1)。本文对构效关系进行了初步分析,研究结果为进一步结构改造提供了启示。

关键词： Kv2.1抑制剂喹啉并吡咯烷二氢喹啉并吡咯烷

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IMM-H004的脑内代谢研究

IMM-H004的脑内代谢研究

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第三届全国药物代谢动力学青年科学家论坛暨刘昌孝人才奖颁奖大会

作者：张梓倩盛莉李燕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物代谢室天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室

目的:IMM-H004为新型香豆素类脑保护剂,其葡糖醛酸化代谢产物IMM-H004G脑组织暴露量高于原型药,为IMM-H004的体内活性形式之一。本研究探讨了脑内IMM-H004是否存在原位代谢以及缺血再灌注损伤对葡糖醛酸化代谢的影响。方法:建立氧糖剥... 详细信息

目的:IMM-H004为新型香豆素类脑保护剂,其葡糖醛酸化代谢产物IMM-H004G脑组织暴露量高于原型药,为IMM-H004的体内活性形式之一。本研究探讨了脑内IMM-H004是否存在原位代谢以及缺血再灌注损伤对葡糖醛酸化代谢的影响。方法:建立氧糖剥夺再灌注细胞模型和全脑缺血再灌注大鼠模型;测定IMM-H004G在细胞和大鼠各脑区的含量;脑组织匀浆UGTs活性及UGTs、Nrf2基因表达水平。结果:人源重组UGT1A1、1A3、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B15可参与IMM-H004G的生成。HEB细胞中可检测到以上UGTs mRNA表达,其中UGT1A7表达量明显高于其它亚型。IMM-H004在HEB细胞中可快速代谢为IMM-H004G后排出细胞外。而UGTs mRNA在SY5Y细胞中表达较低,IMM-H004无明显代谢。大鼠侧脑室注射IMM-H004后仅下丘脑可见IMM-H004G生成,但生成量明显低于静脉给药的脑内水平。氧糖剥夺再灌注损伤可引起HEB细胞Nrf2、UGTs基因表达降低,细胞IMM-H004G的生成量显著下降,但全脑缺血再灌注损伤后脑UGT、β-葡萄糖苷酸酶活性以及下丘脑中IMM-H004G的暴露量均无明显改变。结论:IMM-H004在脑组织中存在葡糖醛酸化代谢,但脑原位代谢可能不是脑内IMM-H004G的主要来源。缺血再灌注损伤可导致细胞内葡萄糖醛酸代谢活性下降,但动物脑内药物葡萄糖醛酸代谢水平无明显改变。上述研究为了解IMM-H004的脑内代谢和脑缺血再灌注损伤对葡萄糖醛酸代谢的影响提供了有价值的参考依据。

关键词： IMM-H004 葡萄糖醛酸代谢脑缺血再灌注

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治疗银屑病药物SYL927原料药中有关物质的合成

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中国新药杂志 2016年第15期25卷 1708-1715页

作者：肖琼李彤汪小涧张蕾磊张婷婷马辰尹大力中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化北京市重点实验室

目的:SYL927是一种新型的选择性S1P;受体激动剂。目前,作为治疗银屑病药物处于临床前研究阶段。为了对原料药中有关物质进行定量控制,本实验合成了存在于原料药中的3个有关物质。方法:以合成中间体2-(2-（[1,1’-联苯]-4-基）乙基)-2-... 详细信息

目的:SYL927是一种新型的选择性S1P;受体激动剂。目前,作为治疗银屑病药物处于临床前研究阶段。为了对原料药中有关物质进行定量控制,本实验合成了存在于原料药中的3个有关物质。方法:以合成中间体2-(2-（[1,1’-联苯]-4-基）乙基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯为起始原料,经付克酰化后分别与羟基乙酸和乙酸成酯再经过环合、还原、水解、成盐等方法,得到有关物质1和2,收率分别为22%和35%。以合成中间体2-乙酰氨基-2-(2-(4’-（2-乙基噁唑-4-基）-[1,1’-联苯]-4-基)乙基)丙二酸二乙酯为起始原料,经过水解、脱羧、还原等方法,得到有关物质3,收率81%。结果:化合物的结构均经NMR和MS确证。结论:采用HPLC以及LC-MS比对的方法,确定了原料药中的有关物质为化合物1,2和3。

关键词： SYL927 S1P1受体激动剂有关物质合成

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