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国外医药（抗生素分册） 2016年第6期37卷 249-258页

作者：程古月李俊郝海红袁宗辉(编译) 华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU) 农业部食品兽药残留检测重点实验室武汉430070 华中农业大学农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室武汉430070

鉴于:(1)用于食品生产动物的抗微生物药物(antimicrobial drugs,AMDs)的全球消费在未来的几十年里将增加;(2)对AMD的谨慎使用将不足以阻止人类中动物来源抗微生物药耐药性(antimicrobial resistance,AMR)的崛起;(3)AMD使用的替代品是不... 详细信息

鉴于:(1)用于食品生产动物的抗微生物药物(antimicrobial drugs,AMDs)的全球消费在未来的几十年里将增加;(2)对AMD的谨慎使用将不足以阻止人类中动物来源抗微生物药耐药性(antimicrobial resistance,AMR)的崛起;(3)AMD使用的替代品是不可用或不可实现的,有迫切发展用于食品生产动物的AMD的需要。这不是出于动物健康方面的原因,而是为了打破人类和动物之间的耐药基因组(resistome)联系。在本文中,皆在建立了兽用新AMD开发的可行性,被称为"绿色抗生素",其对动物共生和环境微生态的影响最小。首先解释动物和人类共生菌群组成的在人与动物之间,耐药基因组之间的"旋转门"交流;然后勾勒出兽医绿色抗生素理想的物理化学、药代动力学和药效学特性,他们可以通过理性筛选目前使用的AMD种类而实现。理想的药物具有亲水性,相对较低的效力,缓慢的清除率和小体积分布。它应该原则上由肾脏作为无效的代谢物而消除。对于口服给药,可通过开发亲脂药物提高生物利用度。对于胃肠外给药,可开发消除半衰期短的环保型AMD的缓释制剂。这些新的环保的兽医用AMD可以从目前使用的药物种类中进行开发,对目前正在使用的兽药提供可供选择的药物,并减轻动物对人类AMR带来的问题。

关键词：创新环保抗菌剂兽医公共卫生共生微生物环境危害

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兽医需要新型创新绿色抗微生物药

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国外医药（抗生素分册） 2016年第3期37卷 107-108页

作者：程古月李俊袁宗辉(编译) 华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU) 农业部食品兽药残留检测重点实验室武汉430070 华中农业大学农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室武汉430070

从共生微生物在兽用抗微生物药对全球耐药性产生中的重要性方面进行了阐述,为新型创新绿色抗微生物药(AMD)的研发与引入以及现有抗微生物药的改善与合理使用提供参考。

关键词：绿色抗微生物药耐药性共生微生物

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药理学原则在抗微生物药给药方案设计中的应用

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国外医药（抗生素分册） 2016年第3期37卷 104-106页

作者：李俊程古月袁宗辉(编译) 华中农业大学农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室武汉430070 华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU) 农业部食品兽药残留检测重点实验室武汉430070

从参数的选择与整合,群体药动学与流行病学MIC分布的应用及对细菌的耐药选择等方面对抗微生物药物的药动学/药效学(PK/PD)模型进行了阐述,以期为制定达到最佳细菌学治愈并减少耐药性产生的给药方案提供参考。

关键词：抗微生物药药动学/药效学给药方案设计

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转录因子AKNA功能调控的研究进展

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现代生物医学进展 2016年第15期16卷 2980-2982,2961页

作者：刘相莲黄德玉王旭刘振利袁宗辉华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)农业部食品兽药残留检测重点实验室湖北武汉430070 华中农业大学动物医学院湖北武汉430070 华中农业大学农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室湖北武汉430070

转录因子AKNA是具有AT-hook模体的核内蛋白质,与富含AT碱基的DNA区域相结合调控靶基因的转录。AKNA主要在B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤性细胞和干细胞上表达,介导免疫反应的发生。转录因子AKNA的单核苷酸多态性(SNP)可增加宫颈癌的风... 详细信息

转录因子AKNA是具有AT-hook模体的核内蛋白质,与富含AT碱基的DNA区域相结合调控靶基因的转录。AKNA主要在B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤性细胞和干细胞上表达,介导免疫反应的发生。转录因子AKNA的单核苷酸多态性(SNP)可增加宫颈癌的风险,AKNA功能的丧失导致子宫颈肿瘤性病变。敲除AKNA基因可导致炎性因子、蛋白酶和趋化因子的富集,诱发中性粒细胞介导的炎性反应。本文从转录因子AKNA的结构特征、生物学功能和功能调控三方面进行综述,旨在为后续关于AKNA转录调控网络和信号通路的研究提供依据。

关键词：转录因子 AKNA 功能调控

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喹赛多作用靶蛋白的筛选与鉴定

喹赛多作用靶蛋白的筛选与鉴定

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：戴梦红涂名邵羊阳王旭刘振利王玉莲袁宗辉国家兽药残留基准实验室(HZAU)/农业部兽药残留检测重点开放实验室华中农业大学

【目的】筛选和鉴定喹赛多促生长作用的靶蛋白,分析靶蛋白的功能,并研究与靶蛋白相关基因的表达变化,以阐明喹赛多可能的促生长作用机制。【方法】在保留喹赛多母环结构的基础上,将其改造成为喹噁啉-2-甲醛-1,4-二氧,利用实时荧光定量PC... 详细信息

【目的】筛选和鉴定喹赛多促生长作用的靶蛋白,分析靶蛋白的功能,并研究与靶蛋白相关基因的表达变化,以阐明喹赛多可能的促生长作用机制。【方法】在保留喹赛多母环结构的基础上,将其改造成为喹噁啉-2-甲醛-1,4-二氧,利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)方法检测L-02细胞中EGF mRNA的表达水平,以验证结构改造物的生物活性。将喹噁啉-2-甲醛-1,4-二氧与富含氨基的树脂基质ToyopearlAF-Amino-650M偶联,并利用高效液相色谱(HPLC)检测偶联效率。将固定化配体喹噁啉-2-甲醛-1,4-二氧-亲和基质与L-02细胞各亚细胞组分蛋白裂解液分别进行连续亲和层析(SAC)实验,通过生物质谱技术鉴定差异蛋白,并利用WesternBlot技术验证质谱结果的可靠性。利用RT-qPCR方法检测喹赛多孵育L02细胞后hnRNPA2/B1 mRNA、原癌基因c-mycmRNA、细胞增殖抗原Ki-67蛋白的基因mki-67mRNA及细胞周期基因p21、ccnd2mRNA的表达变化。【结果】与喹赛多作用类似,2μM喹噁啉-2-甲醛-1,4-二氧孵育L-02细胞1 h后,即可显著(p<0.05)上调EGFmRNA的表达水平,而且将喹噁啉-2-甲醛-1,4-二氧作为配体与树脂基质进行偶联的效率能够达到75%以上。通过偶联得到的固定化配体捕获到5个差异蛋白,并成功鉴定3个,分别是核内不均一核糖核蛋白A2/B1(hnRNPA2/B1)、核内不均一核糖核蛋白U(hnRNP U)以及核内不均一核糖核蛋白H(hnRNP H),均为细胞核蛋白。Western Blot结果显示,随着蛋白裂解液与固定化配体孵育次数的增加,hnRNP A2/B1蛋白丰度逐渐减小,因此说明hnRNP A2/B1蛋白是喹噁啉-2-甲醛-1,4-二氧的特异性结合蛋白。2μM喹赛多孵育L-02细胞1 h后,hnRNPA2/B1与mki-67基因分别出现显著性(p<0.05)下调与上调表达。10μM喹赛多作用细胞0.5 h后即可检测到mki-67 mRNA的表达水平上调显著(p<0.05),但是细胞周期蛋白D2相关基因ccnd2 mRNA在1 h时出现显著性(p<0.05)上调表达。因此我们推测喹赛多与hnRNP A2/B1蛋白结合后,通过调控细胞增殖与细胞周期等相关基因的表达,促进细胞生长。【结论】喹赛多能进入细胞核内与靶蛋白hnRNPA2/B1结合,调节下游基因的表达,从而促进细胞生长。

关键词：喹赛多结合蛋白连续亲和层析质谱分析技术

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放射性标记技术在兽药安全评价中的应用

放射性标记技术在兽药安全评价中的应用

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：潘源虎朱洪鹏谢书宇陶燕飞陈冬梅黄玲利刘振利袁宗辉农业部兽药残留检测重点实验室/国家兽药残留基准实验室(HZAU)华中农业大学动物医学院

兽药的安全评价的最重要的的目的之一就是为了保障人的食品安全,包括系统开展兽药的毒理学、代谢动力学和残留消除研究,确定人日允许摄入量（ADI）,残留标示物和靶组织,进而制订出最高残留限量（MRL）和休药期,从而对兽药进行最好的风... 详细信息

兽药的安全评价的最重要的的目的之一就是为了保障人的食品安全,包括系统开展兽药的毒理学、代谢动力学和残留消除研究,确定人日允许摄入量（ADI）,残留标示物和靶组织,进而制订出最高残留限量（MRL）和休药期,从而对兽药进行最好的风险管理。FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会（JECFA）对于MRL的制订方法,推荐采用放射标记药物在靶动物的代谢研究来确定靶组织和标示残留物,进行药物在靶动物的总残留消除试验确定总残留物与标示残留物的比率,制订出科学合理的MRL值。本文将从放射性示踪技术在兽药在动物体内的ADME及残留消除研究方面的运用来阐述该技术在兽药的安全评价中的重要性。研究药物在体内的吸收时采用放射性标记药物,借助液闪计数器可以直接测定给药后不同时间点生物样品中的放射性浓度,计算得到药物吸收速率、达峰时间和生物利用度等参数。全面研究药物在体内的代谢,可以阐明兽药在动物体内的代谢途径,预测药物的药效及其潜在的毒性作用。但是药物在体内往往代谢生成多种代谢产物,而放射性示踪技术则可以明确区分与药物相关的代谢物,随着高效液相与放射性检测和质谱联用,能够实现对兽药相关的代谢物同时进行定性和定量分析,而且可以方便地比较药物在不同种属的代谢情况。对于药物排泄研究,即使不知道代谢物具体信息,利用放射性特点通过分别测定粪便、尿液和胆汁样品的总放射量,从而获得物料平衡的准确信息。如对阿维菌素同系物MAB1a的研究采用和C双标记方法研究其鸡体内代谢。连续口服给药7d（1mg/kg bw/d）,收集每天的鸡蛋和粪便,分离鸡蛋的蛋白和蛋黄,停药后20h宰杀鸡,收集肝脏、肾脏、心脏、肌肉、脂肪、卵巢、肌胃、消化道和内容物、尸体等检测。在粪便和消化道及其内容物中回收到总给药放射性的70%,组织和鸡蛋中回收了6%。分离和鉴定了两个代谢产物及其8个结合物,占组织和鸡蛋的总放射性的8～70%,并证明了MAB1a在禽类和哺乳动物体内生物转化不同。放射性示踪技术在兽药的安全评价中最具特色可能就是在残留消除研究中的应用。通过对不同的靶动物使用放射性标记的药物,在不同的时间点检测不同组织中的放射性水平,确定残留靶组织,并对靶组织中的各个代谢产物先定性（确定其结构）、后定量（确定其含量）,从而确定靶组织的主要代谢产物（含量>10%）和其结构,然后在主要代谢产物中,将那些与总残留呈稳定比例关系又能在体外稳定存在的一种或几种代谢产物拟定为残留标示物。如研究罗硝唑在火鸡和猪体内的残留消除,给火鸡和猪服用C标记的罗硝唑,到休药期第10天的时候残留量分别为鸡肉0.26 mg/kg,肾脏0.14mg/kg和肝脏0.05mg/kg。休药期42天时,罗硝唑在猪体内残留量分别为肌肉130μg/kg,肝脏、肾脏和脂肪大约50-60μg/kg。由于在猪和火鸡的残留消除实验中肌肉在休药期后药物的残留量最高,最终确定罗硝唑在火鸡和猪中的残留靶组织均为肌肉。又如对头孢噻呋残留标示物的确定,利用C标记的头孢噻呋动物体内进行残留研究。在肾脏中,主要的存在物是去呋喃甲酰基头孢噻呋半胱氨酸二硫化物;在肝脏中,主要的代谢物是去呋喃甲酰基头孢噻呋和3,3'-去呋喃甲酰基头孢噻呋二硫二聚物,最终确定了残留标示物是去呋喃甲酰基头孢噻呋。低能量的4C和H是药物ADME研究中最常用的放射性核素。由于具有标记位点稳定的优点,C作为最常用的放射性核素通常标记在分子的骨架结构上,缺点是C的来源较少且价格高。而H标记具有合成方便,氚源相对容易而且检测灵敏度高的优点,也常做为示踪剂,但是存在可能会与易与环境中的氢发生交换,稳定性不如C,一般要求氚水交换比例小于5%。作者所在实验室近几年陆续开展了喹噁啉类兽药喹赛多,喹烯酮和喹乙醇在实验动物和猪鸡鱼的放射性示踪研究,阐明了这些药物在动物体内的代谢差异及分布和残留消除规律,为制定这类药物残留限量和休药期进行探索性工作。随着国家对食品安全的日益重视,为了进一步加强兽药的食品安全性评价,放射性同位素示踪技术在兽药的新药研发及一些兽药的再评价中的地位应该得到重视,与国外的法规和指南接轨。

关键词：兽药安全评价放射性示踪代谢残留消除

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高效液相色谱-串联质谱法测定动物可食性组织中镰刀菌毒素

高效液相色谱-串联质谱法测定动物可食性组织中镰刀菌毒素

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：陈冬梅陶燕飞潘源虎谢书宇黄玲利王玉莲袁宗辉农业部兽药残留检测重点实验室/国家兽药残留基准实验室(HZAU)华中农业大学动物医学院

【目的】镰刀菌毒素类在自然界分布极为广泛,它不但可以引起人畜急、慢性中毒,还具有致癌、致畸、致突变的潜在危害,对人类的健康造成严重危害。因此对这些真菌毒素进行残留监控十分必要。但是现有的检测镰刀菌毒素类的检测方法并不完善... 详细信息

【目的】镰刀菌毒素类在自然界分布极为广泛,它不但可以引起人畜急、慢性中毒,还具有致癌、致畸、致突变的潜在危害,对人类的健康造成严重危害。因此对这些真菌毒素进行残留监控十分必要。但是现有的检测镰刀菌毒素类的检测方法并不完善,还存在一些问题,如检测的毒素种类少,只检测毒素毒素原型,对于代谢物关注极少;检测的样品种类单一,动物可食性组织的检测较少;样品前处理复杂、价格昂贵。针对以上问题,本方法旨在建立简便、快速,测定多种动物可食性组织中多种镰刀菌毒素的多残留方法。【方法】采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）建立猪牛羊肌肉、肝脏中19种镰刀菌毒素的多残留检测方法。组织样品采用β-葡萄糖醛苷酶水解,乙腈和水提取,正己烷脱脂,Bond Elut Mycotoxin柱净化。采用MRM监测模式,正负离子同时扫描。采用C18色谱柱,乙腈和水溶液为流动相,梯度洗脱方式进行色谱分离。【结果】19种镰刀菌毒素在不同样品中最低定量限为0.37μg/kg.41μg/kg,在添加不同定量限浓度水平上,平均回收率介于64.8%05.0%之间,变异系数≤18.6%。【结论】本方法采用采用乙腈和水萃取提取动物可食性组织中19种镰刀菌毒素,样品前处理简单,方法回收率高,有机试剂用量少。采用Bond Elut Mycotoxin固相萃取柱进行样品净化,操作简单,同文献报道的免疫亲和柱相比,降低了检测成本,避免了样品基质干扰。本方法首次采用高效液相色谱-串联质谱同时测定了19种镰刀菌毒素,检测限低,特异性好,方法性能参数满足兽药残留监控要求。本方法弥补了真菌毒素在动物性食品中定量确证检测方法的空白,为保障人类和动物健康具有十分重要的意义。

关键词：镰刀菌毒素高效液相色谱-串联质谱固相萃取动物可食性组织

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猪黄嘌呤氧化还原酶还原代谢喹赛多的机理研究

猪黄嘌呤氧化还原酶还原代谢喹赛多的机理研究

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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨会

作者：程古月陈持纲郝海红戴梦红王旭黄玲利袁宗辉华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)农业部食品兽药残留检测重点实验室农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室(武汉)

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是一种存在于细胞浆的含钼蛋白,催化内源性的嘌呤和外源化合物的代谢。前期研究表明猪肝细胞中的XOR可以催化喹噁啉1,4-二-N-氧化物（QdNOs）的N-O基团的还原。为了探索该催化过程的分子机理,本研究克隆了猪XOR... 详细信息

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是一种存在于细胞浆的含钼蛋白,催化内源性的嘌呤和外源化合物的代谢。前期研究表明猪肝细胞中的XOR可以催化喹噁啉1,4-二-N-氧化物（QdNOs）的N-O基团的还原。为了探索该催化过程的分子机理,本研究克隆了猪XOR的cDNA并在杆状病毒-Sf9昆虫细胞中进行表达。以牛XOR的晶体结构为模板（氨基酸序列同源性为91%）,利用同源建模技术构建了猪XOR的三维结构。通过分子对接技术,筛选出猪XOR还原喹赛多的关键氨基酸残基。通过定点诱变技术和酶动力学分析,探究关键氨基酸残基的功能。结果显示Gly47、Asn352、Ser360、Arg427、Asp430、Asp431、Ser1227和Lys1230与喹赛多的距离小于4A。与野生型猪XOR相比,G47A、S360P、D431A、S1227A和K1230A在喹赛多还原代谢中的酶动力学参数发生改变,其变化趋势与黄嘌呤的氧化代谢一致,说明这些氨基酸影响了黄嘌呤的供电子过程,从而影响了喹赛多最后接受电子完成N-O基团的还原过程。与此不同的是,位于424-434环的R427E和D430H在喹赛多还原过程中分别展现较低的K值和较低的V值,表明Arg427可能与底物结合有关,Asp43可能与电子传递有关。本研究首次揭示了猪XOR还原代谢喹赛多的催化机制,为今后研究XOR还原外源二氮氧化物中的结构功能关系提供新思路。

关键词：黄嘌呤氧化还原酶喹赛多同源建模分子对接

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兽用抗菌药耐药性与公众安全

兽用抗菌药耐药性与公众安全

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第二届浙江省农产品质量安全学会年会

作者：袁宗辉国家兽药残留基准实验室(HZAU) 华中农业大学国家兽药安全评价实验室农业部兽药残留检测重点实验室农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室(武汉) 华中农业大学兽药研究所

＜正＞～～

关键词：抗菌药耐药性公众安全

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兽用喹噁啉类毒理学研究进展

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中国农学通报 2015年第17期31卷 16-21页

作者：王旭程古月周秋格刘嘉婧郝海红戴梦红刘振利袁宗辉华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)/农业部食品兽药残留检测重点实验室农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室(武汉)华中农业大学兽药研究所武汉430070 华中农业大学动物医学院武汉430070

喹噁啉-1,4-二-N-氧化物类抗菌促生长化合物广泛用于畜禽生产和疾病防治,主要包括喹乙醇、卡巴氧、喹赛多、喹烯酮和乙酰甲喹。因其毒副作用,卡巴氧和喹乙醇已被禁止或限制使用,中国相继批准了乙酰甲喹和喹烯酮的使用,并正在开发较为安... 详细信息

喹噁啉-1,4-二-N-氧化物类抗菌促生长化合物广泛用于畜禽生产和疾病防治,主要包括喹乙醇、卡巴氧、喹赛多、喹烯酮和乙酰甲喹。因其毒副作用,卡巴氧和喹乙醇已被禁止或限制使用,中国相继批准了乙酰甲喹和喹烯酮的使用,并正在开发较为安全的喹赛多等同类产品。文章对喹噁啉类抗菌促生长化合物的毒性作用做一综述,主要包括短、长期毒性、遗传毒性和光敏毒性,为评价其安全性,指导其合理使用,避免其危害提供参考。

关键词：喹噁啉喹乙醇乙酰甲喹喹烯酮喹赛多毒理

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