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中国遗传学会第八次代表大会暨学术讨论会

作者：齐展刘彦山邹丽萍赵秀丽中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础医学院医学分子生物学国家重点实验室解放军总医院儿科

【目的】天使综合征(Angelman Syndrome,AS)是一种神经系统发育异常的遗传病, 主要临床表现为智力低下、运动或平衡障碍、特征性的反常行为以及严重的语言障碍。85% 的 AS 患者父母,携带染色体15q11-q13区域的结构异常。在 AS 患者中,70... 详细信息

【目的】天使综合征(Angelman Syndrome,AS)是一种神经系统发育异常的遗传病, 主要临床表现为智力低下、运动或平衡障碍、特征性的反常行为以及严重的语言障碍。85% 的 AS 患者父母,携带染色体15q11-q13区域的结构异常。在 AS 患者中,70%存在15q11-q13 的母源性缺失,3～5%为父源性15q11-q13单亲二体。相反,父源性15q11-q13的缺失。则往往表现为另一种症状与 AS 完全不同的疾病—Prader-Willi Syndrome(PWS)。为进一步对 AS 和 PWD 患儿进行准确的致病基因鉴别,我们建立了以多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)和微卫星标记连锁分析为基础的基因诊断技术平台.本文我们对1名 AS 疑似患儿进行基因诊断,并初步确定致病基因来源。【材料和方法】本文研究对象为1名1岁9个月女婴。患儿无发声和站立能力,爱笑,多动,双手双足挛缩。临床疑似 AS。获得知情同意后,我们采集患儿及其父母外周血各5ml;常规酚-氯仿法提取基因组 DNA;利用 SALSA MLPA KIT P064B MR1探针,通过 MLPA 进行患儿染色体 15q11-q13区域基因拷贝数的检测;进一步在该染色体区域选择6个微卫星标记(D15S1506、 D155122、D15S133、D15S1002、D15S165和 D15S1360),通过 PCR 扩增和变性聚丙烯酰胺凝胶电泳对缺失染色体片段的来源进行鉴别.【结果】MLPA 检测表明:患儿存在15q11.2-q12 之间至少包括 UBE3A,***,GABRB3 4个基因在内的大片段杂合缺失;连锁分析显示: 8个遗传标记中有4个(D15S1506、D15S122、D15S133和 D15S1002)存在母源性缺失,所以可以肯定患儿 NDN 基因至 D15S1002区段缺失,但 D15S165以远无缺失。【结论】首先应用 MLPA 方法在中国人 AS 患者中检测到15q11-13区域内大片段缺失,并通过微卫星标记连锁分析的方法进行了缺失区段的初步限定。该研究表明 MLPA 联合微卫星标记连锁分析是进行 AS 患者基因诊断的有效手段,该技术也适合于 PWS 患者基因缺失突变的检测。

关键词：基因诊断微卫星标记 Angelman Syndrome 染色体

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神经营养因子高亲和力受体(TrkA)与翻译起始因子eIF4A结合的分子机制及其功能研究

神经营养因子高亲和力受体(TrkA)与翻译起始因子eIF4A结合的分子...

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第二届中国生物产业大会

作者：崔迎彬苑玉和陈虹王欣黄秉仁中国医学科学院基础医学研究所清华大学医学部北京协和医学院医学分子生物学国家重点实验室北京 100005

神经生长因子(神经营养素)家族包括神经生长因子(NGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3(NT-3)、神经营养素-4/5(NT4/5)等。它们通过结合高亲和力受体(Trk)和/或低亲和力受体(p75NTR)转导胞外信号到细胞内,导致神经元细胞的增... 详细信息

神经生长因子(神经营养素)家族包括神经生长因子(NGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3(NT-3)、神经营养素-4/5(NT4/5)等。它们通过结合高亲和力受体(Trk)和/或低亲和力受体(p75NTR)转导胞外信号到细胞内,导致神经元细胞的增殖、存活、树突轴突的生长、突触的释放、功能的维持,乃至细胞的凋亡。本研究前期工作工作中证实了p75NTR/TrkA均能与RanBPM相互作用，而使用TrkA抗体对真核细胞裂解液的免疫沉淀复合物的电泳分离和质谱分析发现了TrkA膜内区能与eIF4AI相互作用，随后通过酵母双杂交、体外GST-pull down试验、共转染和免疫杂交实验进一步证实了这一相互作用。在上述工作基础上，深入研究TrkA与eIF4A的相互作用的结构基础及其功能，将为体外信号分子可以通过受体直接影响蛋白翻译的假说提供证据，有重要的理论研究意义。

关键词：神经营养因子亲和力受体翻译起始因子分子机制

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值得关注的线粒体12SrRNA C1494T突变--药物敏感致聋靶点

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听力学及言语疾病杂志 2008年第6期16卷 446-450页

作者：王秋菊韩明鲲刘晓雯鲍晓林赵亚丽王大勇兰兰赵翠韩东一解放军总医院耳鼻咽喉-头颈外科解放军耳鼻咽喉科研究所北京100853 国家人类基因组北方研究中心兰州大学第二医院耳鼻咽喉-头颈外科中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室

目的探讨线粒体12SrRNA C1494T突变与氨基糖苷类药物致聋的临床表型特征的相关性，警示临床值得关注的又一药物致聋敏感靶点。方法对遗传性聋资源库中两个具有母系遗传特征的耳聋大家系成员进行病史、体检、纯音测听及听性脑干反应检查... 详细信息

目的探讨线粒体12SrRNA C1494T突变与氨基糖苷类药物致聋的临床表型特征的相关性，警示临床值得关注的又一药物致聋敏感靶点。方法对遗传性聋资源库中两个具有母系遗传特征的耳聋大家系成员进行病史、体检、纯音测听及听性脑干反应检查并绘制系谱图。提取耳聋患者的外周血基因组DNA，运用聚合酶链扩增反应（polymerase chain reaction。PCR）方法对耳聋患者线粒体12SrRNA基因1228～1984位序列（涵盖12SrRNA 1494及1555位点）进行扩增，扩增产物纯化后进行限制性酶切鉴定或测序，运用DNAStar软件对测序结果进行比对分析。结果两个家系分别为一个四代相传的母系遗传家系（196家系）和一个三代相传的母系遗传性耳聋家系（1802家系）。196家系发现8名12SrRNA C1494T携带者，其中3名在接触氨基糖苷类药物后出现重度耳聋，成为聋哑人（Ⅱ：2、Ⅱ：5、Ⅲ：2）；2名无耳毒性药物用药史者（Ⅱ：9、Ⅱ：7），表现为高频听力损失，言语发育正常；1名患者25岁时应用链霉素后致重度耳聋，现交流困难（Ⅱ：3）；1名突变者现为2岁幼儿，目前对声音反应正常（Ⅳ：1）；1名为听力正常人（Ⅲ：3），现年28岁。1802家系发现12名耳聋患者，其中7名患者为母系后代，全部为聋哑，配偶聋哑人5名。1802家系中母系后代成员10名（3名男性，7名女性），其中7名为聋哑患者（2名男性，5名女性），3名为听力正常人（1名男性，2名女性）。7名母系后代患者中有4名有明确的耳毒性药物用药史（奎宁、链霉素或庆大霉素），3名用药史不详。2名母系患者进行基因检测发现线粒体12SrRNA C1494T突变。结论本研究通过两个线粒体12SrRNA C1494T突变家系警示线粒体12SrRNA C1494T突变又是一个值得非常关注的药物敏感作用靶点。具有此突变的患者接触氨基糖苷类药物会产生重度耳聋，而未接触该药物者可以是正常听力或是高频听力下降者。临床要高度警示线粒体12SrRNA C1494T突变患者，早发现、早预警可避免聋哑患者的出现。

关键词：线粒体12SrRNA C1494T突变线粒体DNA 氨基糖苷类抗生素母系遗传

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95例前庭水管扩大核心家系SLC26A4基因特异突变图谱

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听力学及言语疾病杂志 2008年第3期16卷 171-177页

作者：赵亚丽王秋菊李庆忠兰兰袁虎纵亮韩明鲲王大勇翟所强解放军总医院耳鼻咽喉一头颈外科解放军耳鼻咽喉科研究所北京100853 中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室国家人类基因组北方中心复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻咽喉科

目的探讨中国人群中前庭水管扩大(enlarged vestibular aqueduct,EVA)患者SLC26A4基因突变图谱,为相关基因的筛查及临床应用奠定基础。方法采集95例EVA核心家系,募集84名听力正常者及46名内耳结构正常的听力损失患者作为对照。提取基因... 详细信息

目的探讨中国人群中前庭水管扩大(enlarged vestibular aqueduct,EVA)患者SLC26A4基因突变图谱,为相关基因的筛查及临床应用奠定基础。方法采集95例EVA核心家系,募集84名听力正常者及46名内耳结构正常的听力损失患者作为对照。提取基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)的方法扩增SLC26A4基因的21个外显子,纯化PCR产物后直接测序,使用DNAStar及BioEdit序列比对软件分析SLC26A4基因的突变位点,利用Clustal软件进行同源氨基酸序列比对分析。结果在95例EVA核心家系中,93例发生了SLC26A4基因突变,约占97.9%(93/95)。其中双等位基因突变占88.4%(84/95),单等位基因和未发现突变的家系分别占9.5%和2.1%。93个家系中共发现38种突变,包括23种国际上尚未报道的突变,15种已报突变(5种仅报道于中国家系)。IVS7-2A>G是所有突变中最常见的突变,其在所有突变体中约占57.63%(102/177),75(75/95)个家系发生了此种突变。结论95例中国EVA核心家系的SLC26A4基因调查中,发现了一个中国特异性的SLC26A4基因突变谱:97.9%的中国EVA患者均可检测到SLC26A4基因的突变,双等位基因突变率约为88.4%;23种新的突变和5种仅报道于中国家系的突变在其他人群未曾检测到;IVS7-2A>G为中国人群前庭水管扩大患者最常见的突变。

关键词：前庭水管扩大 SLC26A4 基因突变

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人睾丸组织特异表达新基因HSD-9的克隆及其编码蛋白质功能

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中国医学科学院学报 2007年第3期29卷 318-323,I0004页

作者：王勇陈轶男乔原缪时英王琳芳中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的利用本室建立的人睾丸组织中不同细胞特异表达的ESTs文库克隆新基因HSD-9,初步研究HSD-9蛋白的特性及功能。方法采用电子克隆手段获得新基因HSD-9,生物信息学手段分析基因及编码蛋白质的特点,Northern blot研究HSD-9基因的表达谱,... 详细信息

目的利用本室建立的人睾丸组织中不同细胞特异表达的ESTs文库克隆新基因HSD-9,初步研究HSD-9蛋白的特性及功能。方法采用电子克隆手段获得新基因HSD-9,生物信息学手段分析基因及编码蛋白质的特点,Northern blot研究HSD-9基因的表达谱,原核表达方法得到HSD-9蛋白并制备特异性多克隆抗体,免疫荧光结合激光共聚焦显微镜技术研究HSD-9蛋白在生精细胞中的定位及在哺乳动物细胞中的表达特点。结果HSD-9基因在人睾丸组织特异表达,其大鼠同源物可在大鼠各级生精细胞中表达;HSD-9-EGFP在CHO细胞和S4细胞中表达呈现沿细胞膜分布的小颗粒和偏心分布于胞内一侧的粗大颗粒;HSD-9-EGFP和网格蛋白clathrin可以部分共定位。结论HSD-9是人睾丸组织特异表达新基因,其编码蛋白质在CHO细胞和S4细胞中表达特点非常类似于内吞小体蛋白的表达特点,推测其可能参与了细胞中内吞过程的调节。

关键词： HSD-9 人睾丸组织特异表达基因 clathrin 内吞

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ERBIN蛋白PDZ结构域结合蛋白的筛选和鉴定

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中国医学科学院学报 2007年第3期29卷 307-311,I0001-I0002页

作者：宋春娇郑德先刘彦信中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的筛选和鉴定ERBIN蛋白的PDZ结构域结合蛋白。方法以ERBIN蛋白的PDZ结构域为诱饵,采用酵母双杂交系统从人淋巴细胞白血病细胞系的MATCHMAKER cDNA文库中筛选ERBIN PDZ结合蛋白,使用β-半乳糖苷酶(LacZ)活性的定性分析和免疫共沉淀技... 详细信息

目的筛选和鉴定ERBIN蛋白的PDZ结构域结合蛋白。方法以ERBIN蛋白的PDZ结构域为诱饵,采用酵母双杂交系统从人淋巴细胞白血病细胞系的MATCHMAKER cDNA文库中筛选ERBIN PDZ结合蛋白,使用β-半乳糖苷酶(LacZ)活性的定性分析和免疫共沉淀技术鉴定所获结合蛋白识别和结合ERBIN PDZ结构域的结合特性。结果TAX1蛋白能选择性与ERBIN蛋白的PDZ结构域发生特异性结合。结论TAX1蛋白是ERBIN结合蛋白家族中的一个新成员。

关键词： ERBIN TAX1 酵母双杂交免疫共沉淀

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转基因鼠中人α类珠蛋白基因簇染色质构象调控变化

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中国医学科学院学报 2007年第3期29卷 293-301页

作者：周国岭宋崴付湘辉辛立唐晓彬冯冬晓刘光刘德培中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的用人珠蛋白转基因鼠模型建立染色质构象捕获的技术体系,探讨人α类珠蛋白基因簇的染色质构象变化与基因表达调控的关系。方法使人α类珠蛋白转基因纯合子公鼠与KM母鼠交配,从怀孕14.5d的母鼠体内取出珠蛋白基因表达组织胎肝和非表... 详细信息

目的用人珠蛋白转基因鼠模型建立染色质构象捕获的技术体系,探讨人α类珠蛋白基因簇的染色质构象变化与基因表达调控的关系。方法使人α类珠蛋白转基因纯合子公鼠与KM母鼠交配,从怀孕14.5d的母鼠体内取出珠蛋白基因表达组织胎肝和非表达组织胎脑细胞,用甲醛交联固定细胞核内的染色质构象,限制性内切酶NcoⅠ消化后用T4DNA连接酶连接,解交联后提取并纯化连接的基因组DNA,在连接位点的两侧设计引物,用半定量PCR分析胎肝和胎脑中人α类珠蛋白基因簇染色质构象模式。结果以含HS40的限制性酶切片段作固定片段时,在胎脑中其他限制性酶切片段与其交联效率随线型距离增加而降低;而在胎肝中,表达的珠蛋白基因α2、α1的酶切片段与其交联效率明显高于胎脑,含有已关闭珠蛋白基因ζ的酶切片段与其交联效率与胎脑相当。以含α2的限制性酶切片段作固定片段时,在胎脑中其他限制性酶切片段与其交联效率随线型距离增加而降低;而在胎肝中,上游调控元件HS40和33与其交联效率明显高于胎脑;HS10和8与其交联效率略低于胎脑。结论在表达组织中,人α类珠蛋白基因簇上游远端调控元件通过形成染色质环与下游表达基因靠近,从而调控α类珠蛋白基因的表达;而在非表达组织中,无此染色质环形成。

关键词：珠蛋白基因簇转基因鼠染色质构象

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肝X受体:糖和脂代谢中的重要调节者

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中国医学科学院学报 2007年第3期29卷 430-435页

作者：刘阳常永生方福德中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

肝X受体(LXRs)是核受体超家族成员,能被氧化的胆固醇衍生物结合并激活,在胆固醇逆向转运中起着非常重要的作用。在肝细胞中,胰岛素能诱导LXRα表达,抑制糖异生关键酶[包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEP-CK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)、... 详细信息

肝X受体(LXRs)是核受体超家族成员,能被氧化的胆固醇衍生物结合并激活,在胆固醇逆向转运中起着非常重要的作用。在肝细胞中,胰岛素能诱导LXRα表达,抑制糖异生关键酶[包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEP-CK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)、果糖1,6-2磷酸酶(FBP1)],故LXRs可作为糖尿病治疗中重要的药物作用靶点。另外,LXRα还可激活SREBP1c的表达,从而在脂肪酸代谢中也发挥重要作用。本文简要介绍了LXRs在糖代谢和脂代谢中的分子作用机制。

关键词： 2型糖尿病肝X受体脂代谢糖代谢

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去乙酰化酶SIRT1的研究进展

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中国医学科学院学报 2007年第3期29卷 441-447页

作者：陈厚早张祝琴韦玉生刘德培中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

去乙酰化酶Sir2基因家族对细胞的生存、凋亡、衰老等生理活动起着十分重要的调节作用,可能是所有生物共同的寿命控制基因之一。去乙酰化酶(SIRT1)是SIR2的同源物,以许多非组蛋白和组蛋白为底物,与代谢综合征、基因稳定性、肿瘤,神经退... 详细信息

去乙酰化酶Sir2基因家族对细胞的生存、凋亡、衰老等生理活动起着十分重要的调节作用,可能是所有生物共同的寿命控制基因之一。去乙酰化酶(SIRT1)是SIR2的同源物,以许多非组蛋白和组蛋白为底物,与代谢综合征、基因稳定性、肿瘤,神经退行性疾病的发生相关。能量限制可通过增加SIRT1活性来延长啮鼠动物的寿命。因此,SIRT1可作为治疗不同疾病的靶点逐渐被人们所重视。

关键词：去乙酰化酶能量限制衰老

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HZF1在大肠杆菌中的表达及多克隆抗体的制备

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中国医学科学院学报 2007年第6期29卷 772-776页

作者：彭瀚张昕杜占文张俊武中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的在大肠杆菌中表达HZF1融合蛋白,制备抗HZF1抗体。方法构建包含编码HZF1非锌指区DNA的重组表达质粒pET30a-HZF1,转化大肠杆菌并用异丙基-β-D-硫代半乳糖苷诱导表达相应的融合蛋白,采用镍柱纯化。以纯化蛋白作为免疫抗原,对新西兰大... 详细信息

目的在大肠杆菌中表达HZF1融合蛋白,制备抗HZF1抗体。方法构建包含编码HZF1非锌指区DNA的重组表达质粒pET30a-HZF1,转化大肠杆菌并用异丙基-β-D-硫代半乳糖苷诱导表达相应的融合蛋白,采用镍柱纯化。以纯化蛋白作为免疫抗原,对新西兰大白兔实施多次免疫(间隔时间分别为3、2和2周)。用ELISA和Westernblot检测抗体效价和特异性。结果获得兔抗HZF1抗体,经过ELISA检测,效价在1:100000以上。Westernblot显示兔抗HZF1抗体能够特异性检测氯高铁血红素诱导的K562细胞中的HZF1蛋白。结论得到高特异性的兔抗HZF1抗体,为HZF1的功能研究以及组织和细胞中HZF1的检测奠定了一定基础。

关键词： HZF1基因原核表达亲和纯化抗体

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