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中华生殖与避孕杂志 2025年第4期45卷 421-427页

作者：陶施民李卫华徐燕意国家卫生健康委生育调节药械重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心上海市生物医药技术研究院复旦大学药学院上海复旦大学公共卫生学院上海江南大学附属儿童医院药学部无锡

大气细颗粒物(fine particular matter, PM2.5)对人类健康的不良影响已经成为全球范围内广泛关注的重大公共卫生问题。孕妇和胎儿作为易感人群, 更容易受到PM2.5污染的威胁。越来越多的研究显示, PM2.5暴露是导致胎儿生长受限(fetal gro... 详细信息

大气细颗粒物(fine particular matter, PM2.5)对人类健康的不良影响已经成为全球范围内广泛关注的重大公共卫生问题。孕妇和胎儿作为易感人群, 更容易受到PM2.5污染的威胁。越来越多的研究显示, PM2.5暴露是导致胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)的重要危险因素, 并可能是通过氧化应激、炎症反应、内分泌紊乱、表观遗传学修饰、自噬异常和肠道菌群紊乱等作用途径而导致FGR的发生。本文对PM2.5暴露所致FGR的研究进展作一综述, 以期为相关病理机制和干预技术的研究提供线索和参考。

关键词：空气污染妊娠并发症分子机制炎症反应表观遗传修饰

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连续重复给予含左炔诺孕酮紧急避孕药对雌性大鼠生育力及其子代健康的影响

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中华生殖与避孕杂志 2024年第6期44卷 562-573页

作者：胡颖怡倪其承钟瑞华杨文捷李国停周洁芸郭湘洁谢淑武周佳铃朱焰复旦大学药学院上海200032 上海市生物医药技术研究院国家卫生健康委生育调节药械重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心上海200032 上海市实验动物研究中心上海201203 上海健康医学院药学院上海201318

目的探讨连续重复给予含左炔诺孕酮(levonorgestrel,LNG)紧急避孕药(emergency contraception pills,ECPs)对雌性大鼠生育力及其F1代仔鼠健康的影响。方法成年SPF级雌性大鼠于每个动情周期连续给予3次LNG-ECPs,分别给予3个(P-3)、6个(P... 详细信息

目的探讨连续重复给予含左炔诺孕酮(levonorgestrel,LNG)紧急避孕药(emergency contraception pills,ECPs)对雌性大鼠生育力及其F1代仔鼠健康的影响。方法成年SPF级雌性大鼠于每个动情周期连续给予3次LNG-ECPs,分别给予3个(P-3)、6个(P-6)和12个(P-12)动情周期。雌性大鼠每个给药时程下,采用Excel产生随机数按体质量分层随机分为2组,分别为LNG-ECPs组和溶媒对照组,分别灌胃给予0.12 mg/kg LNG-ECPs和等体积溶媒。各组于末次给药后4 h分别取1/2动物(12~18只)进行解剖(6~9只)和交配(6~9只);剩余1/2动物(12~18只)于停药恢复3个动情周期后再分别进行解剖(6~9只)和交配(6~9只),计算脏器系数。采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测雌性大鼠血清中卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(lutenizing hormone,LH)、雌激素、孕激素、睾酮、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)以及游离甲状腺激素3(free thyroid hormone,fT3)的水平。雌性大鼠卵巢组织切片苏木精-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色后进行卵泡计数。记录LNG-ECPs给药结束和停药恢复期雌性大鼠妊娠率及窝仔数,测定F1代仔鼠生长指数以及主动和被动运动能力等指标。取P-12大鼠卵巢组织进行转录组学测序,建立LNG-ECPs致卵巢差异表达基因谱,分析LNG-ECPs致卵巢损伤的差异基因,并进行基因本体(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析。结果①连续给予3个和6个动情周期后,LNG-ECPs组雌鼠的血清激素水平和生育力与溶媒对照组相比,差异均无统计学意义(均P>0.05);F1代仔鼠生长指数和行为学结果与溶媒对照组仔鼠相比差异均无统计学意义(均P>0.05)。②连续给予12个动情周期后,与溶媒对照组相比,LNG-ECPs组大鼠血清中FSH[(0.21±0.17)U/L]、LH[(0.27±0.08)U/L]和孕激素[(0.68±0.23)μg/L]水平显著低于溶媒对照组[(1.00±0.82)U/L,P=0.043;(1.00±0.50)U/L,P=0.006;(1.00±0.20)μg/L,P=0.027],雌二醇[(2.24±1.03)μg/L]和睾酮[(1.25±0.25)μg/L]水平明显高于溶媒对照组[(1.00±0.35)μg/L,P=0.019;(1.00±0.07)μg/L,P=0.044];卵巢中原始卵泡数量(4.88±2.36)显著少于溶媒对照组(16.13±9.36,P=0.005),闭锁卵泡数量(24.38±5.01)显著高于溶媒对照组(19.13±2.30,P=0.018);LNG-ECPs组中F1代仔鼠负重游泳时间[(157.13±32.29)s]明显低于溶媒对照组[(198.06±40.01)s,P=0.003]。停药恢复3个动情周期后,LNG-ECPs可造成大鼠血清中FSH[(2.48±1.18)U/L]、LH[(1.60±0.41)U/L]、睾酮[(1.37±0.23)μg/L]及FSH/LH值(1.61±0.41)显著高于溶媒对照组[(1.00±0.67)U/L,P=0.024;(1.00±0.27)U/L,P=0.014;(1.00±0.18)μg/L,P=0.011;1.00±0.49,P=0.042],且雌激素水平[(0.49±0.15)μg/L]和AMH水平[(0.79±0.15)μg/L]显著低于溶媒对照组[(1.00±0.37)μg/L,P=0.011;(1.00±0.10)μg/L,P=0.016],同时,大鼠卵巢中原始卵泡数量(6.25±5.06)仍显著少于溶媒对照组(12.00±5.56,P=0.048);F1代仔鼠在旷场中的运动总距离[(89.85±36.98)m]以及负重游泳时长[(112.00±29.52)s]均显著低于溶媒对照组[(147.55±23.13)m,P<0.001;(137.69±25.85)s,P=0.014]。③转录组测序结果表明,与溶媒对照组相比,LNG-ECPs组雌性大鼠卵巢组织中存在Cd5、Cxcr1、Lexm、Fga、Mybphl和Gstm5等显著差异表达的基因,参与萜类骨架生物合成、卵巢类固醇生成和皮质醇的合成与分泌等类固醇激素合成相关过程

关键词：左炔诺孕酮生育力行为学卵巢损伤转录组学

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同种异体子宫内膜异位症大鼠模型用于GnRH激动剂类药物的药效评价研究

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实验动物与比较医学 2024年第2期44卷 127-138页

作者：钟瑞华李国停杨文捷郭湘洁周洁芸胡颖怡倪其承杨野张敏朱焰国家卫生健康委员会生育调节药械重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心上海市生物医药技术研究院生殖药理组上海200237 复旦大学药学院上海200032 长春金赛药业有限公司长春130012

目的用同种异体移植的方法构建大鼠子宫内膜异位症模型,并评价促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激动剂GenSci006对实验大鼠子宫内膜异位症模型的影响。方法取供体SPF级雌性SD大鼠的子宫内膜移植于受体雌性大鼠... 详细信息

目的用同种异体移植的方法构建大鼠子宫内膜异位症模型,并评价促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激动剂GenSci006对实验大鼠子宫内膜异位症模型的影响。方法取供体SPF级雌性SD大鼠的子宫内膜移植于受体雌性大鼠的腹腔壁上,构建同种异体的子宫内膜异位症模型。3周后,测量异位内膜的长、宽、高,计算给药前异位内膜的体积V1。将进行假手术操作的大鼠设为假手术组,将造模大鼠随机分为模型组、曲普瑞林组(0.25mg/kg)、GenSci006-1组(0.125mg/kg)和GenSci006-2组(0.25mg/kg)共4组,每组大鼠16只。各组大鼠单次给予相应的药物,假手术组和模型组给予同等体积的溶剂。3周后,再次测量异位内膜,计算给药后异位内膜的体积V2和抑制率;通过比较脏器系数及病理切片的变化,判断GenSci006对大鼠子宫和卵巢组织的影响;ELISA法测定血清中雌二醇(estradiol,E_(2))、孕酮(progesterone,P_(4))、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)和黄体生成素(luteinizinghormone,LH)水平的变化;实时荧光定量PCR法测定下丘脑和垂体中GnRH受体(GnRHreceptor,GnRHR)mRNA的表达水平。蛋白质印迹法检测异位内膜组织中雌激素受体(estrogen receptor,ER)α、ERβ和孕激素受体(progesterone receptor,PR)蛋白的表达。结果给药3周后发现,与模型组相比,曲普瑞林组和GenSci006-2组大鼠的体重显著增加(P<0.05),而异位内膜的体积显著减小(P<0.05)。与假手术组相比,模型组子宫、卵巢脏器系数及子宫内膜厚度无明显变化(P>0.05);与模型组相比,曲普瑞林组和GenSci006-2组子宫脏器系数及子宫内膜厚度显著降低(P<0.05)。与假手术组相比,模型组血清中E_(2)、P_(4)、FSH、LH水平无明显变化(P>0.05);与模型组相比,曲普瑞林组、GenSci006-1组和GenSci006-2组大鼠的卵巢脏器系数和血清P4水平均显著降低(P<0.05),而GenSci006-1组大鼠的血清LH水平明显升高(P<0.05),但各组血清E_(2)和FSH水平并无显著变化(P>0.05)。与模型组相比,曲普瑞林组和GenSci006-2组大鼠垂体GnRHRmRNA表达水平显著下调(P<0.05);各组大鼠下丘脑组织中GnRHRmRNA表达及异位内膜组织中ERα、ERβ、PR蛋白表达水平无明显变化(P>0.05)。结论大鼠同种异体子宫内膜异位症模型适宜作为筛选和评价子宫内膜异位症治疗药物的动物模型,而且异位内膜体积、抑制率、子宫及卵巢脏器系数、血清E_(2)水平均可作为检测药物疗效的指标。

关键词：子宫内膜异位症 GenSci006 曲普瑞林异位内膜大鼠

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丹莪妇康煎膏可减少米非司酮诱导的大鼠不完全流产后出血，可能与调节细胞粘附分子信号通路有关

丹莪妇康煎膏可减少米非司酮诱导的大鼠不完全流产后出血，可能与...

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第十三届基础与临床生殖药理毒理学研讨会

作者：倪其承钟瑞华杨野周洁芸李国停杨文捷胡颖怡谢淑武吴建辉朱焰复旦大学药学院国家卫生健康委员会生育调节药械重点实验室上海生殖健康药具工程技术研究中心上海市生物医药技术研究院上海实验动物研究中心

目的:丹莪妇康煎膏(Dan'efukang decoction, DFD)是一种传统中药配方,起源于彝族民间的经验方,在临床上主要用于治疗血瘀所致的月经不调、痛经、经期不适以及缓解子宫内膜异位症。丹莪妇康煎膏由紫丹参、莪术、当归、香附、延胡索... 详细信息

目的:丹莪妇康煎膏(Dan'efukang decoction, DFD)是一种传统中药配方,起源于彝族民间的经验方,在临床上主要用于治疗血瘀所致的月经不调、痛经、经期不适以及缓解子宫内膜异位症。丹莪妇康煎膏由紫丹参、莪术、当归、香附、延胡索、滇柴胡、三棱、三七、赤芍药、甘草十味中药组成。据此推测,丹莪妇康煎膏对治疗不完全流产和减少产后出血可能有效,但迄今为止还未见相关药效学研究。本研究主要通过构建Sprague Dawley (SD)大鼠不完全流产模型,研究中成药丹莪妇康煎膏对于不完全流产后出血不止的改善作用,并探讨丹莪妇康煎膏治疗不完全流产的作用机制。方法:通过在大鼠妊娠D7单次灌胃给予米非司酮8.5 mg/kg诱导建立大鼠不完全流产模型,自妊娠D8连续7日给予溶剂、阳性对照药或不同剂量丹莪妇康煎膏,观察大鼠阴道出血量的变化,以评估丹莪妇康煎膏的疗效。测定凝血四项及血小板计数,HE染色切片评估子宫囊胚病理组织学改变,Elisa检测血清雌、孕激素水平。结合网络药理学和转录组学预测丹莪妇康煎膏减少大鼠不完全流产后出血的潜在作用靶点及通路,并通过RT-qPCR检测与细胞粘附分子(cell adhesion molecules,CAMs)相关基因的mRNA水平,Western Blot检测子宫孕、雌激素受体以及与CAMs通路相关的蛋白质表达。结果:丹莪妇康煎膏能够显著减少不完全流产大鼠的阴道出血量和子宫胚囊病理组织学评分。丹莪妇康煎膏能显著提高大鼠血清中E2的水平,而对血清中P4的水平以及大鼠子宫中ER和PR的蛋白表达没有影响。通过网络药理学分析,预测了丹莪妇康煎膏影响癌症相关通路(pathways in cancer)、黏着斑(focal adhesion)以及免疫相关信号通路如IL-17信号通路(IL-17 signaling pathway)、TNF信号通路(TNF signaling pathway)等。通过RNA-seq分析发现,CAMs信号通路是米非司酮和丹莪妇康煎膏共同调控的最关键通路,其次是轴突导向(axon guidance)、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、hippo信号通路(hippo signaling pathway)和神经活性配体-受体相互作用(neuroactive ligand-receptor interaction)。结合两种分析方法,预测ICAM-1可能是丹莪妇康煎膏的关键靶基因。最后,丹莪妇康煎膏可降低子宫组织中ICAM-1、ITGB2、ITGB7和RASSF5的蛋白表达,这与抑制CAMs信号通路有关。结论:丹莪妇康煎膏能够显著减少米非司酮诱导的不完全流产大鼠的流产后出血量,促进胚囊排出和改善出血不止,其作用机制可能与上调血清E2、抑制CAMs信号通路有关。

关键词：丹莪妇康煎膏不完全流产产后出血 CAMs 细胞黏附

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