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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：高鹏霞龚梦强李治马波徐华王莉莉谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室河北科技大学长江大学农学院

目的针对复杂食品基质中基因毒性物质的体外测试方法目前仍较匮乏,本研究应用高内涵筛选(high-content screening,HCS)技术,构建可筛查基因毒性物质的生物标志物组合分析盘,实现对食品中基因毒性物质的筛查检测。材料和方法采用HCS技术... 详细信息

目的针对复杂食品基质中基因毒性物质的体外测试方法目前仍较匮乏,本研究应用高内涵筛选(high-content screening,HCS)技术,构建可筛查基因毒性物质的生物标志物组合分析盘,实现对食品中基因毒性物质的筛查检测。材料和方法采用HCS技术,选用关联不同DNA损伤修复途径的生物标志物γ-H2AX、p-H3、p53和Rad51构建组合分析盘。将12种具有不同作用机制的基因毒性模型化合物(DNA加合物、纺锤体毒剂、激酶抑制剂、核苷类似物)分别暴露A549细胞、Rad51-EGFP-SW480细胞和HepG2细胞,对暴露后的生物标志物p53、Rad51以及γ-H2AX和p-H3进行了检测并考察其量效关系。将建立的生物标志物组合盘,应用于食品基质中基因毒性物质的检测。选择了茶、咖啡、西红柿汁、小白菜汁和菠菜汁等五种食品基质,用无血清无抗生素的培养基按1∶10、1∶100、1∶1000梯度稀释后直接暴露或与基因毒性模型化合物共同暴露上述三种细胞,考察食品基质对四种生物标志物的检测影响,以及该标志物组合盘是否适用于食品中潜在基因毒性物质的筛查检测。结果 DNA损伤修复生物标志物γ-H2AX和DNA修复生物标志物Rad51这两个指标的检测结果呈现相同的变化趋势,致染色体断裂化合物和激酶抑制剂均能引起两者的升高,且呈现剂量依赖效应,两者组合考察可提高基因毒性筛查的准确度;γ-H2AX和p53蛋白具相关性,对于多数基因毒性化合物,p53的最低检测有效浓度低于γ-H2AX和Rad51的最低有效浓度,组合考察p53提高了筛查的灵敏度;纺锤体毒剂则引起p-H3的升高,激酶抑制剂引起p-H3的降低,均呈现剂量依赖效应,将γ-H2AX与p-H3组合可有效区分毒作用模式不同的基因毒性化合物。食品基质对检测生物标志物γ-H2AX、p-H3和p53均无影响。与基因毒性模型化合物共同孵育后可观测到p53、Rad51、γ-H2AX和p-H3荧光强度的增加,表明该生物标志物组合盘可用于检测食品基质中的基因毒性物质。结论基于生物标志物组合盘的HCS技术可应用于检测复杂食品基质中的基因毒性物质,并可区分其主要作用机制及DNA损伤修复途径。

关键词：高内涵筛选基因毒性生物标志物食品筛查

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TM9SF2促进三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖与转移

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中国药科大学学报 2021年第5期52卷 609-613页

作者：王丽新姜修博郭巧珍王籽橙王勃王玉霞瞿文生段小涛天津大学化工学院天津300350 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 南京工业大学生物与制药工程学院南京211800

探究9次跨膜超家族蛋白2(transmembrane 9 superfamily protein member 2,TM9SF2)对于三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖和转移的影响及其分子机制。采用Western blot实验检测三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231和非致瘤的乳腺上皮细胞株MCF-10... 详细信息

探究9次跨膜超家族蛋白2(transmembrane 9 superfamily protein member 2,TM9SF2)对于三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖和转移的影响及其分子机制。采用Western blot实验检测三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231和非致瘤的乳腺上皮细胞株MCF-10A中TM9SF2蛋白表达的情况;对高表达TM9SF2的三阴性细胞株MDA-MB-231进行基因沉默;采用MTS法检测细胞增殖活性,采用Transwell实验和划痕实验检测细胞的转移能力;采用Western blot实验检测细胞内增殖相关蛋白(PI3K、AKT、SRC和ERK)和转移相关蛋白(Snail、Slug和N-cadherin)的表达情况。Western blot实验证明,MDA-MB-231中TM9SF2蛋白的表达量高于MCF-10A细胞。与对照组相比,siRNA-TM9SF2转染组TM9SF2蛋白表达下调,细胞增殖活性降低,细胞转移能力减弱,PI3K、Snail、Slug和N-cadherin表达水平均降低,AKT蛋白磷酸化激活降低。研究结果表明,TM9SF2基因能促进三阴型乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖和转移。

关键词： TM9SF2 MDA-MB-231 基因沉默增殖转移

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合成纳米材料对神经系统的影响

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生态毒理学报 2022年第3期17卷 434-444页

作者：时晓丽沙蕊彭汉勇温蓓晋中学院生物科学与技术系晋中030619 中国科学院生态环境研究中心环境化学和生态毒理学国家重点实验室北京100085 中国科学院大学北京100049

合成纳米材料具有独特的物理化学特性,在能源、电子、食品、农业、环境科学、化妆品和医药等领域都得到广泛应用,与此同时其安全性也受到了广泛关注。体内和体外模型研究已报道合成纳米材料能够穿过或绕过血脑屏障,进入中枢神经系统,造... 详细信息

合成纳米材料具有独特的物理化学特性,在能源、电子、食品、农业、环境科学、化妆品和医药等领域都得到广泛应用,与此同时其安全性也受到了广泛关注。体内和体外模型研究已报道合成纳米材料能够穿过或绕过血脑屏障,进入中枢神经系统,造成神经损伤。本文总结了合成纳米材料产生毒性的影响因素,进入中枢神经系统的途径以及诱导神经毒性的分子机制,包括氧化应激、DNA损伤、炎症、自噬和凋亡的诱导以及DNA甲基化等。通过系统地综述合成纳米材料神经毒性研究进展,并对该研究方向进行展望,为进一步深入研究合成纳米材料神经毒性提供参考。

关键词：合成纳米材料神经毒性摄取机制和转运途径氧化应激 DNA损伤炎症细胞死亡

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相思子毒素结构特征、毒作用机制、检测及其中毒防治研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第12期35卷 962-968页

作者：彭静怡刘广超柴立辉乔春霞抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室河南大学第一附属医院河南大学基础医学院河南开封475004 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

相思子毒素是一类来源于植物的Ⅱ型核糖体失活蛋白,能抑制真核细胞的蛋白质合成,引起细胞死亡。该毒素来源广泛,易提取,毒性强且缺乏有效的解毒剂,已经被美国确定为B类生物战剂。相思子毒素依靠其B链入胞、A链作用于核糖体RNA发挥脱嘌... 详细信息

相思子毒素是一类来源于植物的Ⅱ型核糖体失活蛋白,能抑制真核细胞的蛋白质合成,引起细胞死亡。该毒素来源广泛,易提取,毒性强且缺乏有效的解毒剂,已经被美国确定为B类生物战剂。相思子毒素依靠其B链入胞、A链作用于核糖体RNA发挥脱嘌呤作用,在不同细胞模型中通过激活不同的信号通路诱导细胞凋亡。基于特异性抗体的免疫学检测方法是检测相思子毒素的主要手段,如酶联免疫吸附法和电化学发光法,能检测复杂环境中的相思子毒素,最低检出限可达0.5μg·L-1;此外,基于质谱法和核酸适配体的检测方法也可高效、灵敏地定量分析待测样品中的相思子毒素。在毒素中毒防治方面,基于重组相思子毒素A链或B链蛋白制备的疫苗能提供良好的预防效果。同时,利用杂交瘤技术或噬菌体展示库等手段筛选能有效中和相思子毒素的特异性抗体,为治疗其中毒提供了良好的办法。本文综述相思子毒素的结构特征、毒作用机制、检测及其中毒防治的研究进展。

关键词：相思子毒素蛋白质合成主动免疫被动免疫检测

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植物内生真菌Talaromyces sp.的次级代谢产物研究

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中国抗生素杂志 2022年第9期47卷 913-919页

作者：李思瑶张杨车永胜天津中医药大学天津300193 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国医学科学院北京协和医学院药物生物技术研究所北京100050

目的对1株植物内生真菌Talaromyces sp.的次级代谢产物进行研究。方法采用稻米培养基培养,通过正反相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、半制备反相高效液相色谱等技术对发酵提取物进行分离纯化,运用质谱、核磁共振、圆二色谱等波... 详细信息

目的对1株植物内生真菌Talaromyces sp.的次级代谢产物进行研究。方法采用稻米培养基培养,通过正反相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、半制备反相高效液相色谱等技术对发酵提取物进行分离纯化,运用质谱、核磁共振、圆二色谱等波谱技术进行结构鉴定,采用MTT测定化合物的细胞毒活性。结果从该菌株中共分离鉴定11个已知化合物,其中包括9个聚酮类化合物(1~9)和2个环肽类化合物(10和11),分别为1-deoxyrubralactone(1)、alternariol(2)、alternariol5-methyl ether(3)、altenuisol(4)、3-hydroxyalternariol 5-O-methyl ether(5)、(2’R,4’R,5’R)-altenuene(6)、(2’S,4’R,5’R)-isoaltenuene(7)、(2’R,4’R,5’R)-altenuene-5’-acetoxyester(8)、7-hydroxy-3,5-dimethyl-isochromen-1-one(9)、腾毒素(10)和二氢腾毒素(11)。结论化合物1、化合物3~11为首次从该属菌株中分离,化合物2和3在100μmol/L的浓度下对人膀胱癌J82细胞株具有抑制活性,抑制率分别为56.9%和59.7%。

关键词：植物内生真菌篮状菌属次级代谢产物生物活性

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肝星状细胞活化相关信号通路在肝纤维化中的研究进展

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胃肠病学和肝病学杂志 2022年第2期31卷 131-135页

作者：郝少东刘彩萍李月廷赵宝全北京市中西医结合医院外科北京100039 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

肝纤维化是多种慢性肝损伤造成的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度累积及降解不足的病理结果,如不加以干预会逐渐进展为肝硬化,甚至肝细胞癌。肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是ECM的主要来源,并且HSC在肝纤维化的起... 详细信息

肝纤维化是多种慢性肝损伤造成的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度累积及降解不足的病理结果,如不加以干预会逐渐进展为肝硬化,甚至肝细胞癌。肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是ECM的主要来源,并且HSC在肝纤维化的起始、发展和消退过程中发挥关键作用。近年来,HSC活化涉及的信号传导通路成为研究热点,本文总结了HSC活化过程中的重要信号通路。

关键词：肝星状细胞肝纤维化信号通路

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常用失眠动物模型及其睡眠结构特征研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第5期34卷 389-394页

作者：王洛萱李劲草张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

失眠症是最为常见的睡眠障碍,以入睡和睡眠维持困难及日间功能障碍为主要表现。失眠症的病理生理研究和镇静催眠药物的非临床评价需以适当的动物模型为基础。本文以模型动物睡眠结构为重点,从心理应激、特殊睡眠环境和药物模型3个方面... 详细信息

失眠症是最为常见的睡眠障碍,以入睡和睡眠维持困难及日间功能障碍为主要表现。失眠症的病理生理研究和镇静催眠药物的非临床评价需以适当的动物模型为基础。本文以模型动物睡眠结构为重点,从心理应激、特殊睡眠环境和药物模型3个方面归纳常用失眠模型。现有失眠动物模型存在一定的局限性,在镇静催眠药物研究中应当灵活选择多种造模方法,以用更接近失眠临床表现的动物模型评价药物作用。

关键词：失眠睡眠剥夺动物模型睡眠结构

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胆碱能M受体调控细胞周期蛋白依赖性激酶5及其在敌敌畏诱导SH-SY5Y细胞毒性损伤中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第3期34卷 179-187页

作者：杨培周琥王丽韫王永安军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究胆碱能M受体(主要为M1受体)参与SH-SY5Y细胞周期依赖性蛋白激酶5(Cdk5)调控及其在敌敌畏(DDVP)诱导SH-SY5Y细胞毒性损伤中的作用。方法①应用免疫荧光结合共聚焦显微镜检测胆碱能M1受体及Cdk5在SH-SY5Y细胞中的分布和表达。②... 详细信息

目的研究胆碱能M受体(主要为M1受体)参与SH-SY5Y细胞周期依赖性蛋白激酶5(Cdk5)调控及其在敌敌畏(DDVP)诱导SH-SY5Y细胞毒性损伤中的作用。方法①应用免疫荧光结合共聚焦显微镜检测胆碱能M1受体及Cdk5在SH-SY5Y细胞中的分布和表达。②细胞对照组、氧化震颤素(Oxo-M)组(1×10-4mol·L-1作用48 h)、罗考唯亭(Rosc)组(培养结束前1 h加入Rosc 1×10-4mol·L-1)、Rosc+Oxo-M组(Rosc 1×10-4mol·L-1预处理1 h后,再加入Oxo-M 1×10-4mol·L-1作用至48 h),应用MTT比色法检测细胞存活率,Western印迹法检测Cdk5表达。③细胞对照组、DDVP组(1×10-5mol·L-1作用48 h)、Rosc组(培养结束前1 h加入1×10-4mol·L-1)、Rosc+DDVP组(Rosc 1×10-4mol·L-1预处理1 h后,再加入DDVP1×10-5mol·L-1作用至48 h),用MTT比色法检测细胞存活率,Western印迹法检测Cdk5表达,流式细胞术膜联蛋白Ⅴ-碘化丙啶双染法检测细胞凋亡率,TUNEL法检测细胞凋亡。结果①激光共聚焦显微镜结果表明,SH-SY5Y细胞中M1受体与Cdk5均有分布和表达。②Oxo-M 1×10-4mol·L-1处理SH-SYSY细胞48 h,细胞存活率为(59.1±7.3)%,与细胞对照组相比显著降低(P<0.05),Cdk5表达显著升高(P<0.05);Rosc 1×10-4mol·L-1处理SH-SYSY细胞1 h,Cdk5表达显著降低(P<0.05);Rosc+Oxo-M组细胞存活率为(84.5±20.9)%,与Oxo-M组相比明显升高(P<0.05),Cdk5表达明显降低(P<0.05)。③DDVP1×10-5mol·L-1处理SH-SYSY细胞48 h,细胞存活率为(68.6±4.1)%,与细胞对照组相比显著降低(P<0.05),Cdk5表达显著升高(P<0.05);Rosc+DDVP细胞存活率为(84.4±8.8)%,与DDVP组相比显著升高,Cdk5表达显著降低(P<0.05)。流式细胞术结合TUNEL染色结果显示,DDVP处理SH-SYSY细胞48 h,细胞凋亡率为(64.1±8.4)%,与细胞对照组相比明显升高(P<0.05),TUNEL阳性细胞增多;而Rosc+DDVP组细胞凋亡率为(34.4±9.5)%,与DDVP组相比明显降低(P<0.05),TUNEL阳性细胞减少。结论 Oxo-M和DDVP可通过增强Cdk5活性引起SH-SY5Y细胞损伤,提示抑制Cdk5活性可显著降低由Oxo-M和DDVP引发的细胞毒作用。

关键词：胆碱能M受体细胞周期依赖性蛋白激酶5 细胞凋亡神经毒性

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小鼠条件性恐惧模型的建立和品系敏感性研究

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第2期34卷 119-124页

作者：薛瑞魏肇余张森品陈红霞李云峰张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的在敏感品系上建立稳定可靠的小鼠条件性恐惧模型。方法采用给予30 s声音刺激(85 dB,5000 Hz),后2 s伴随给予不可逃避的足底电击(0.6 mA,持续2 s),声音-电击共配对5次,每次间隔2 min的方法建立小鼠条件性恐惧模型,在ICR、DBA/2(简称D... 详细信息

目的在敏感品系上建立稳定可靠的小鼠条件性恐惧模型。方法采用给予30 s声音刺激(85 dB,5000 Hz),后2 s伴随给予不可逃避的足底电击(0.6 mA,持续2 s),声音-电击共配对5次,每次间隔2 min的方法建立小鼠条件性恐惧模型,在ICR、DBA/2(简称DBA)和C57BL/6J(简称C57)3种品系小鼠上评价场景恐惧和声音线索恐惧获得和表达的行为特点,以确定敏感品系鼠;分别于条件性恐惧训练第2,7,14,21和28天对C57小鼠场景恐惧和声音线索恐惧进行检测,以评价该品系小鼠条件性恐惧的自然消退特点;采用30 s声音+30 s间隔+10次消退训练的模式进行声音线索恐惧消退训练,并于24 h后进行消退保持测试,以评价该品系小鼠消退训练和保持的特点。结果声音-电击配对5次可成功诱导C57小鼠形成场景恐惧和声音线索恐惧,DBA小鼠可诱导形成声音线索恐惧但无法形成场景恐惧,ICR小鼠场景恐惧和声音线索恐惧均未诱导成功,确定C57小鼠为敏感品系鼠。C57小鼠呈现时间依赖的恐惧反应自然消退,其中场景恐惧在训练后第7天僵住百分率消退至(25±12)%,声音线索恐惧训练后第28天僵住百分率维持在(48±22)%;C57小鼠经10轮30 s声音消退训练,僵住时间百分率由(55±30)%消退至(32±27)%,但24 h后消退保持测试时僵住时间百分率又回升至(47±35)%。结论以敏感品系C57小鼠为研究对象,建立了恐惧获得、表达、自然消退、消退训练和消退保持各阶段恐惧行为检测的实验方法,成功建立小鼠条件性恐惧模型。

关键词：条件性恐惧模型创伤后应激障碍小鼠品系场景恐惧声音线索恐惧

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抗新型冠状病毒靶点及药物研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第12期34卷 881-898页

作者：韩露王同兴肖智勇周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的严重威胁人类健康的传染性疾病。SARS-CoV-2的病毒颗粒由外层的包膜和内层的核衣壳两部分构成,其基因组编码的非结构蛋白和结构蛋白在其吸附... 详细信息

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的严重威胁人类健康的传染性疾病。SARS-CoV-2的病毒颗粒由外层的包膜和内层的核衣壳两部分构成,其基因组编码的非结构蛋白和结构蛋白在其吸附、穿入、脱壳、核酸和蛋白质合成、装配和释放整个生命周期中发挥重要作用,针对病毒自身或其感染依赖的宿主分子均可研发抗病毒药物。靶向SARS-CoV-2刺突糖蛋白的抗体药物和靶向SARS-CoV-2 RNA聚合酶的小分子药物等表现出一定的抗病毒作用,是潜力较大的候选药物,但其疗效仍有待进一步临床试验证明。综合考虑病毒自身和宿主靶点,进行多靶点多药物组合可能会取得更佳的防治效果。本综述对SARS-CoV-2的结构和生命周期、潜在的靶点和药物等研究进展进行综述,为研发抗SARS-CoV-2药物提供参考。

关键词：冠状病毒新型冠状病毒肺炎新型冠状病毒抗病毒药物

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