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中国药理学与毒理学杂志 2021年第10期35卷 798-798页

作者：王健辉雷曦谢宗杰程肖蕊周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的肠道微生物的组成与功能的改变能够影响阿尔茨海默病(AD)的疾病进程,同时还影响着情绪、认知等功能,发挥着与大脑类似的功能。前期研究发现六味地黄苷糖(LW-AFC)能够改善AD动物模型认知和情绪损伤。CA-30作为LW-AFC的寡糖部位,是调... 详细信息

目的肠道微生物的组成与功能的改变能够影响阿尔茨海默病(AD)的疾病进程,同时还影响着情绪、认知等功能,发挥着与大脑类似的功能。前期研究发现六味地黄苷糖(LW-AFC)能够改善AD动物模型认知和情绪损伤。CA-30作为LW-AFC的寡糖部位,是调节肠道微生物组成和代谢活性最常用的物质之一。因此,本研究的目的在于揭示LW-AFC中的CA-30改善SAM小鼠肠道失调的具体生物学过程。方法以6月龄雄性SAMP8小鼠为模型动物,以SAMR1小鼠为对照动物,将SAMP8小鼠与SAMR1小鼠同笼饲养6个月。采用自主活动性、筑巢实验、老化度评分、旷场实验、高架十字迷宫以及Morris水迷宫实验分别评价小鼠的自主活动性、日常活动能力、老化程度、焦虑情绪以及空间学习记忆能力,采用16S rRNA测序技术观察小鼠肠道菌群的物种组成。应用免疫组织化学和荧光染色检测小鼠肠道结构和功能的变化。最后,ig给予6月龄雄性SAM小鼠CA-305个月,观察CA-30对小鼠认知、情绪及肠道菌群的影响。结果SAMR1和SAMP8小鼠同笼饲养后,显著增加了SAMR1小鼠的老化度评分和焦虑样行为,显著降低了SAMR1小鼠的空间学习记忆能力,但对SAMP8小鼠无显著影响。此外,通过肠道菌群测序发现,同笼饲养后的SAMR1肠道内Rikenella丰度显著升高,Ruminococcaceae和Cyanobacteria丰度显著降低。应用过碘酸希夫反应(PAS)和免疫荧光染色发现,同笼饲养能够显著降低SAMR1小鼠的杯状细胞数量、肠绒毛长度、肠绒毛长度/肠隐窝深度比值、紧密连接蛋白Claudin 1和胞质紧密粘连蛋白ZO-1的表达量,并且提高肠隐窝深度。CA-30能够显著影响Rikenella,Ruminococcaceae和Cyanobacteria的丰度,并能够改善SAMP8小鼠的认知功能和情绪异常。结论同笼饲养后SAMR1小鼠肠道菌群的结构和功能出现异常,导致肠黏膜受损、通透性上升,进而影响其认知功能和情绪,CA-30能够通过调节Rikenella,Ruminococcaceae和Cyanobacteria的丰度改善认知功能和情绪异常。

关键词：六味地黄方 CA-30 肠道菌群认知功能情绪

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毒效分子质谱定量技术及其毒理学应用

毒效分子质谱定量技术及其毒理学应用

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2021(第五届)毒性测试替代方法与转化毒理学(国际)学术研讨会

作者：谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所、抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事科学院全军化学毒剂毒物检测中心

＜正＞～～

关键词：定量技术

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外军卫勤系列研究(137) 以色列应对大规模化学事件引发伤员的院前响应

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人民军医 2020年第12期63卷 1186-1190页

作者：赵建丁日高王永安军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

及时有效地救治化学品中毒事件的伤员是公共卫生应急救援领域的重要课题。以色列拥有较为发达的化工产业,而且自建国以来历经多次战争、众多不同规模的局部冲突以及各类恐怖袭击的"考验",逐步建立了一套可有效应对大规模化学... 详细信息

及时有效地救治化学品中毒事件的伤员是公共卫生应急救援领域的重要课题。以色列拥有较为发达的化工产业,而且自建国以来历经多次战争、众多不同规模的局部冲突以及各类恐怖袭击的"考验",逐步建立了一套可有效应对大规模化学中毒事件伤员处置的响应机制。该文综述了以色列应对大规模化学袭击事件的国家准备计划和相应的战略储备方案,以及大规模化学中毒事件伤员救援的院前处置流程,以期为我国应对同类型事件的伤员救援提供参考和借鉴。

关键词：以色列大规模化学中毒事件院前响应伤员

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阿尔茨海默病:与性别、癌症、饮食有关吗?

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第1期34卷 1-6页

作者：王浩黄晏张汉霆山东第一医科大学药理学研究所山东泰安271016 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 Departments of Neuroscience and Behavioral Medicine&Psychiatry the Rockefeller Neurosciences InstituteWest Virginia University Health Sciences CenterMorgantownWV 26506-9303USA

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性记忆和认知障碍为主要临床特征的慢性神经退行性疾病,其发病原因尚不清楚。研究显示,AD与性别有关,其发病率女性明显高于男性,接受雄激素剥夺疗法的前列腺癌患者AD发病率也明显增高。此外,研究发现,AD与... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性记忆和认知障碍为主要临床特征的慢性神经退行性疾病,其发病原因尚不清楚。研究显示,AD与性别有关,其发病率女性明显高于男性,接受雄激素剥夺疗法的前列腺癌患者AD发病率也明显增高。此外,研究发现,AD与癌症呈负相关,癌症患者的记忆力要好于非癌症志愿者,AD患者患肿瘤的概率明显偏低。AD与饮食也呈一定的相关性,糖尿病患者的AD风险成倍增加引发人们对高碳饮食的担忧;地中海饮食、适度饮酒(红葡萄酒)和咖啡以及调节肠道菌群等均有利于预防AD,但仍需进一步研究。总之,AD是一种多因素疾病,其防治要“多管齐下”,运用多种防治策略才可能奏效。

关键词：阿尔茨海默病性别癌症饮食

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LW-AFC对LPS所致突触可塑性损伤和胶质细胞激活的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第6期33卷 462-463页

作者：曾菊程肖蕊周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 国家抗毒药物和毒理学重点实验室北京100850

目的神经炎症参是阿尔茨海默病(AD)的发生发展的重要因素之一,可抑制海马突触可塑性。六味地黄苷糖(LW-AFC)是从经典名方六味地黄汤中提取活性组分所构成的活性成分群,包括糖苷、寡糖和多糖。本研究主要考察LW-AFC对神经炎症所致突触可... 详细信息

目的神经炎症参是阿尔茨海默病(AD)的发生发展的重要因素之一,可抑制海马突触可塑性。六味地黄苷糖(LW-AFC)是从经典名方六味地黄汤中提取活性组分所构成的活性成分群,包括糖苷、寡糖和多糖。本研究主要考察LW-AFC对神经炎症所致突触可塑性损伤的作用,并对其所含单体免疫活性进行初步评价。方法灌胃给予雄性BALB/c小鼠LW-AFC两周,在体记录海马-齿状回长时程增强变化,检测外周血淋巴细胞亚群、外周血和脑组织中炎性细胞因子,免疫荧光染色观察小胶质细胞激活水平,单次腹腔注射脂多糖(LPS)(250μg·kg-1,ip)建立炎症模型,观察LW-AFC的作用。在体外,对LW-AFC中部分单体对正常BV-2细胞及LPS刺激BV-2所致TNF-α分泌水平进行检测。结果腹腔注射LPS 4 h后小鼠的兴奋性突触后电位降低,即长时程增强减弱,预防给予LW-AFC可显著改善炎症所导致小鼠神经突触可塑性的降低,可显著减轻海马中小胶质细胞及星形胶质细胞的激活水平。LW-AFC可显著上调炎症模型小鼠脾脏淋巴细胞中CD19+细胞的比例,降低CD3+CD4+细胞比例;同时,LW-AFC能明显升高外周血中CD3+CD4+和CD3+CD25+细胞比例。LW-AFC可显著降低海马中IL-1β,IL-6,G-CSF和MCP-1,皮质中MCP-1以及外周血中TNF-α,IL-6,IL-12和INF-γ炎性细胞因子的水平。体外研究表明,LW-AFC中单体芍药苷、马钱苷酸、莫诺苷和水苏糖对正常BV-2细胞TNF-α的分泌有降低作用,而100μmol·L-1的芍药苷、马钱苷酸、莫诺苷以及10μmol·L-1的甘露三糖和CA-4-3对LPS刺激的BV-2细胞TNF-α的分泌有促进作用。结论LW-AFC对LPS所致突触可塑性损伤的改善作用以及对胶质细胞过度激活的减轻与LW-AFC对中枢神经和外周免疫系统炎症因子的降低及调节外周B细胞、辅助T细胞和调节性T细胞比例相关。

关键词： LW-AFC LTP 小胶质细胞细胞因子淋巴细胞亚群

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麝香酮对斑马鱼血脑屏障超微结构及Claudins基因表达的影响

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国际药学研究杂志 2020年第12期47卷 1121-1128页

作者：陈怡君桑洁赵宝全刘萍解放军总医院海南医院药剂科三亚572013 天津中医药大学中药系天津300073 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 解放军总医院海南医院卫生经济科三亚572013

目的研究麝香酮对斑马鱼(担尼鱼)血脑屏障(BBB)超微结构及其紧密连接蛋白Claudins基因表达的影响,以阐明麝香酮开启BBB的机制。方法给成年斑马鱼腹腔注射麝香酮溶液,计算半数致死剂量(LD50),利用LD50的1/5剂量进行后续实验;利用透射电... 详细信息

目的研究麝香酮对斑马鱼(担尼鱼)血脑屏障(BBB)超微结构及其紧密连接蛋白Claudins基因表达的影响,以阐明麝香酮开启BBB的机制。方法给成年斑马鱼腹腔注射麝香酮溶液,计算半数致死剂量(LD50),利用LD50的1/5剂量进行后续实验;利用透射电子显微镜观察给予麝香酮30 min、1 h、4 h、8 h后,BBB超微结构的变化;选取与BBB密切相关的Clau⁃dins,利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测麝香酮作用1 h时的mRNA表达的变化,从中选取对麝香酮较为敏感的基因,进一步对敏感基因在不同时间点(0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h)的表达进行检测,验证其时效性。结果斑马鱼腹腔注射麝香酮溶液24 h的LD50是65.20μmol/g体质量,后续实验采用13.04μmol/g体质量的剂量给斑马鱼腹腔注射给药;给予麝香酮后,随时间推移BBB的基膜出现断裂、膨大的现象,紧密连接结构疏松,内皮细胞出现皱缩,给药1 h时最为严重,之后随时间延长BBB超微结构逐渐恢复,给药4 h后BBB的结构逐渐恢复正常;RT-qPCR检测结果表明,给药1 h时BBB相关的Claudins大部分基因mRNA表达下调,其中Claudin-2、-5a、-7b下调最明显(P值分别为0.005、0.002、0.002)。对Claudin-2、-5a、-7b基因不同时间点的表达情况进行检测,结果表明,给药15 min时,各基因均出现了表达的上调,30 min时表达回落,1 h时其表达下调到最低点,然后逐渐上升恢复。其中Claudin-2在4 h时表达略高于正常水平,差异不显著(P>0.05),Claudin-5a在4 h时表达基本恢复至正常水平(P>0.05),Claudin-7b在4 h时表达未恢复至正常水平,有极显著性差异(P<0.01)。结论麝香酮能使Claudins基因表达下调,致使紧密连接结构疏松,加之基膜结构破坏,内皮细胞皱缩,使得BBB的屏障作用减弱,从而开启BBB。基因可逆性的下调以及BBB结构可逆性的改变说明麝香酮对BBB的开启是生理性的,对脑部不会带来病理性损伤。

关键词：麝香酮血脑屏障超微结构 Claudins

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重组人促红细胞生成素-α DNA适配体的活性高级结构特征

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高等学校化学学报 2018年第1期39卷 48-53页

作者：贺小琴何军林徐华郭磊谢剑炜抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

针对重组人促红细胞生成素-α(EPO-α)的最短适配体序列In27,使用表面等离子体共振、圆二色光谱及荧光光谱等多种技术,研究和明确了In27的活性与构型间的关系.结果表明,阳离子Na+的存在及其浓度是影响In27产生特异性亲和识别的关键因素;... 详细信息

针对重组人促红细胞生成素-α(EPO-α)的最短适配体序列In27,使用表面等离子体共振、圆二色光谱及荧光光谱等多种技术,研究和明确了In27的活性与构型间的关系.结果表明,阳离子Na+的存在及其浓度是影响In27产生特异性亲和识别的关键因素;在Na+诱导下In27形成了平行/反平行的混合G四链体(GQ)构型;荧光探针硫磺素T(Th T)能特异性结合该混合构型,EPO-α的加入可与Th T形成竞争,从而便于利用Th T创建活性EPO-α的"光开关"型检测探针.

关键词：表面等离子体共振圆二色光谱荧光探针 G-四链体 Na+

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雌性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性阳性模型建立及比较

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中国比较医学杂志 2020年第2期30卷 21-26页

作者：王蓉王永骆永伟许丽周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院上海200032

目的比较Sprague Dawley(SD)雌性大鼠交配前给予不同剂量和次数的环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)后生殖和发育指标的变化,建立生育力与早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)标准化阳性对照模型。方法SD大鼠150只,雌雄各半,按体重随机分为溶媒对... 详细信息

目的比较Sprague Dawley(SD)雌性大鼠交配前给予不同剂量和次数的环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)后生殖和发育指标的变化,建立生育力与早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)标准化阳性对照模型。方法SD大鼠150只,雌雄各半,按体重随机分为溶媒对照组、CTX 20 mg/kg和CTX 100 mg/kg组,每组50只,雌雄各半。雌性大鼠于交配前14 d分别按5次和1次腹腔注射(intraperitoneal,ip)给予20 mg/kg和100 mg/kg的CTX,每日1次;溶媒对照组同途径给予等量生理盐水。用于交配的各组雄性大鼠不给药;每天观察SD大鼠一般状况,每周测定2次体重和1次摄食量。雌性大鼠于妊娠第14天(GD14;查到精子或阴栓日为GD0)处死进行终末检查并计算妊娠率、着床前丢失率、着床率、平均黄体数、平均着床数、着床后丢失率、平均活胎数、活胎率、子宫连胎重和吸收胎率等指标。结果与溶媒对照组相比,CTX各组SD大鼠体重和摄食量均明显降低(P<0.05或P<0.01),妊娠率、着床前丢失率、着床率、平均黄体数和平均着床数均无统计学差异;CTX 20 mg/kg组子宫连胎重明显降低(P<0.01);CTX 100 mg/kg着床后丢失率明显增加(P<0.01),平均活胎数、活胎率、子宫连胎重明显偏低,吸收胎率明显偏高(P<0.05或P<0.01)。结论雌性SD大鼠于交配前14 d按20 mg/kg和100 mg/kg分别以5次和1次腹腔注射给予CTX,均可以成功地建立SD雌性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性阳性模型,且CTX按100mg/kg给药1次的给药方案为最佳选择。

关键词：生育力与早期胚胎发育毒性阳性模型环磷酰胺生殖毒性大鼠

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六味地黄苷糖对脂多糖所致神经炎症模型小鼠学习记忆损伤的作用

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国际药学研究杂志 2019年第5期46卷 363-370页

作者：周青儒程肖蕊周文霞张永祥南京中医药大学南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究六味地黄苷糖(Liuwei Dihuang active fraction combination,LW-AFC)对脂多糖(LPS)所致神经炎症模型学习记忆能力损伤的防治作用及其机制。方法C57小鼠根据自主活动性和体质量随机分为对照组、模型组、阳性药对照组和六味地黄方... 详细信息

目的研究六味地黄苷糖(Liuwei Dihuang active fraction combination,LW-AFC)对脂多糖(LPS)所致神经炎症模型学习记忆能力损伤的防治作用及其机制。方法C57小鼠根据自主活动性和体质量随机分为对照组、模型组、阳性药对照组和六味地黄方(LW)、LW-AFC治疗组,2个治疗组分别提前灌胃给予LW 1.17 g/(kg·d)、LW-AFC 1.6 g/(kg·d)2周,采用Morris水迷宫实验评价各组小鼠的空间学习记忆能力;采用免疫荧光法观察脑内小胶质细胞活化;采用Luminex 200检测外周血及海马中炎性相关细胞因子的含量。结果LW-AFC可改善单次腹腔注射LPS引起的空间学习记忆能力的损伤(P<0.05),抑制脑内小胶质细胞的活化(P<0.01),降低海马中炎性相关细胞因子IL-6和MCP-1的水平(P<0.05)。结论LW-AFC能有效缓解小鼠脑内小胶质细胞激活引起的神经炎症,但无法改善海马小胶质细胞活化引起的空间学习记忆的损伤。

关键词：六味地黄学习记忆小胶质细胞神经炎症

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新型抗菌医用胶的理化性能、抗菌效果及活性成分释放与分布研究

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国际药学研究杂志 2020年第4期47卷 290-295,303页

作者：宋力雅潘健刘珊庞博张伟马家骅徐亮西南科技大学生命科学与工程学院绵阳621010 中国中医科学院广安门医院北京100053 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 火箭军特色医学中心病理科北京100085

目的研制一种具有抗菌性能的医用粘合剂,表征其物理化学性能,评价其对大鼠感染性创伤的治疗效果,并阐明抗菌剂体内外释放及分布规律。方法按2%载药率称取适量三氯生(triclosan,TCS)溶于PEG2000交联的氰基丙烯酸酯生物可降解粘合剂(biode... 详细信息

目的研制一种具有抗菌性能的医用粘合剂,表征其物理化学性能,评价其对大鼠感染性创伤的治疗效果,并阐明抗菌剂体内外释放及分布规律。方法按2%载药率称取适量三氯生(triclosan,TCS)溶于PEG2000交联的氰基丙烯酸酯生物可降解粘合剂(biodegradable adhesive,BDA)中,获得具有抗菌性能的医用胶TCS-BDA。使用高效液相色谱、紫外分光光度法和拉力实验进行TCS-BDA的理化性能分析;体外评价TCS-BDA的透皮释放性能;滤纸片法评价TCS-BDA体外抗菌活性;测试TCS在大鼠的体内分布及局部浓度;用大鼠感染性创伤模型评价TCS-BDA的长效抗菌作用及对伤口愈合的治疗效果。结果TCS能物理均匀分散于液态BDA中,且TCS-BDA具备良好的粘接性能。TCS可以从BDA聚合物基质中释放并进入皮肤组织,少量进入血液,第144 h后动物体内无法检测到TCS。与此同时,TCS-BDA在体内外模型中均显示了良好的促伤口粘合和长效抗菌作用。结论成功制备了一种新型TCS-BDA抗菌医用胶,在大鼠感染性创伤模型中,TCS-BDA可使伤口快速闭合,同时有效控制金黄色葡萄球菌感染。TCS-BDA使用的医用胶BDA较传统氰基丙烯酸正丁酯医用胶更有助于抗菌药物TCS的释放和透皮,也达到了良好的缓释效果。

关键词：医用粘合剂抗菌三氯生体内分布

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