检索结果-内蒙古大学图书馆

国际药学研究杂志 2019年第11期46卷 867-872页

作者：李先福李蒙李龙高静张慧高翔刘楠陈洪国郑爱萍湖北科技学院咸宁437200 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所药物制剂研究室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 空军军医大学预防医学系西安610100

目的建立盐酸右美托咪定凝胶剂有关物质检测方法,并对其与不同辅料的相容性进行研究。方法采用高效液相色谱法,以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相,以乙腈-0.008 mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相梯度洗脱;流速1.0 ml/min;柱温30℃;进样量50μl... 详细信息

目的建立盐酸右美托咪定凝胶剂有关物质检测方法,并对其与不同辅料的相容性进行研究。方法采用高效液相色谱法,以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相,以乙腈-0.008 mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相梯度洗脱;流速1.0 ml/min;柱温30℃;进样量50μl;检测波长210 nm,并进行方法学验证。同时参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》,主药与各辅料按一定比例混合,置高温(60℃)、强光照射(4500±500)Lx条件下进行高温光照处理,并分别于第0、10和30天取样,考察样品性状,并采用建立的HPLC法检测有关物质。结果建立的有关物质测定方法专属性、耐用性良好,可用于准确有效测定有关物质的变化情况。在所试高温、强光照射条件下,原辅料相容性测试样品均无性状变化,且有关物质未增加。结论所选用的辅料(羟丙甲纤维素、丙二醇、羟苯甲酯、苯甲酸钠、苯甲醇)与盐酸右美托咪定的相容性良好,原辅料混合样品在高温和强光照射条件下均稳定,可用来进行盐酸右美托咪定凝胶的处方筛选。

关键词：盐酸右美托咪定凝胶剂原辅料相容性有关物质

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手性抗抑郁药物评价体系的建立与应用

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中国药理学通报 2018年第3期34卷 297-303页

作者：薛瑞李云峰张有志军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

多数已上市抗抑郁药物都含有1个或多个手性中心,手性抗抑郁药物研发已成为重点方向。"反应停"悲剧的发生促使各国新药评审部门对手性药物研发重新思考,并对其申报提出了新的要求;加之手性拆分和定向合成技术的日益成熟,单一... 详细信息

多数已上市抗抑郁药物都含有1个或多个手性中心,手性抗抑郁药物研发已成为重点方向。"反应停"悲剧的发生促使各国新药评审部门对手性药物研发重新思考,并对其申报提出了新的要求;加之手性拆分和定向合成技术的日益成熟,单一对映体申报已成为手性抗抑郁药物的研发趋势。传统的抗抑郁药物手性研究以药理学为基础,且大多仅采用体外靶标亲和力这一单一指标确定活性对映体。针对该缺陷,本课题组从药理学、毒理学、药代动力学、综合因素分析4个方面探索建立了手性抗抑郁药物综合评价体系,该文将对此作一综述。在此基础上,以本课题组自主研发并已获得中国国家食品药品监督管理局临床批件的1.1类抗抑郁新药阿姆西汀的手性研究为实例,对该评价体系进行解析,以期为手性抗抑郁药物光学异构体比较研究和活性光学异构体的选择提供候选思路和平台。

关键词：抗抑郁药物手性药物评价体系对映体立体选择性阿姆西汀

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药物胚胎毒性新方法与技术研究进展

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毒理学杂志 2020年第1期34卷 67-70,76页

作者：朱秋阳贾玉玲孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心上海200032 复旦大学药学院上海201203 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032

胚胎毒性研究是一门研究外源化学物对胚胎和胎儿造成损伤的学科。胚胎对某些外源化学物较为敏感,因此妊娠期用药不当可能会对胚胎-胎儿造成严重的危害,包括胚胎死亡、生长迟缓、畸形和功能缺陷等。而且有毒物质引起的胚胎的损伤往往不可... 详细信息

胚胎毒性研究是一门研究外源化学物对胚胎和胎儿造成损伤的学科。胚胎对某些外源化学物较为敏感,因此妊娠期用药不当可能会对胚胎-胎儿造成严重的危害,包括胚胎死亡、生长迟缓、畸形和功能缺陷等。而且有毒物质引起的胚胎的损伤往往不可逆,伴随胎儿终生存在,影响以后生命各个阶段的生长、发育和生理特征[1]。这就决定了妊娠期用药的特殊性,上世纪五十年代的"反应停"事件,引发了人类对药物胚胎毒性研究的广泛关注.

关键词：胚胎毒性体内胚胎毒性体外替代方法

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NSG小鼠多发性骨髓瘤模型评价BCMA-CAR-T的药效和毒性及RNAscop在检测CAR-T分布中的应用

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药物评价研究 2019年第5期42卷 822-827页

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生李晓旭范丹贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院云南昆明650504 军事科学院军事医学研究院抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的选择合适的小鼠模型,评价以B细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T细胞(BCMA-CAR-T)治疗产品的抗多发性骨髓瘤作用及毒性,探讨RNAscope在CAR-T治疗中的应用。方法在免疫缺陷严重的NSG小鼠中建立MM. 1s-luc多发性骨髓瘤模型,随机分为... 详细信息

目的选择合适的小鼠模型,评价以B细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T细胞(BCMA-CAR-T)治疗产品的抗多发性骨髓瘤作用及毒性,探讨RNAscope在CAR-T治疗中的应用。方法在免疫缺陷严重的NSG小鼠中建立MM. 1s-luc多发性骨髓瘤模型,随机分为细胞外液组(每只小鼠100μL PBS缓冲液)、MOCK-T组(未转染的T细胞,剂量为100μL)和CAR-T低、中、高剂量组(分别每只计数1×10~6、5×10~6、10×10~6个CAR-T,每只一次性尾iv 100μL细胞悬液)。采用活体成像技术检测CAR-T治疗肿瘤的消退效果;酶联免疫吸附实验检测血浆中γ-干扰素(IFN-γ)水平;观察小鼠一般状态、体温、体质量;治疗后14 d对小鼠进行解剖和采样,利用RNAscope技术检测CAR-T在小鼠组织的特异性分布。结果成功建立了多发性骨髓瘤NSG小鼠移植肿瘤模型;在输注BCMA-CAR-T后3、7、12 d,生物发光成像显示,CAR-T组小鼠平均光子强度显著低于细胞外液、MOCK-T组(P<0.05),中、高剂量组的治疗效果明显高于低剂量组(P<0.05);CAR-T组的IFN-γ分泌水平显著高于细胞外液、MOCK-T组(P<0.05);记录CAR-T治疗组小鼠的一般情况,未见明显不良反应;RNAscope检测到CAR-T在输注14 d后少量特异性分布于骨髓和脾脏。结论本研究验证了BCMA-CAR-T抗多发性骨髓瘤药效明显,安全可靠,RNAscop技术可应用于CAR-T分布检测。

关键词： BCMA-CAR-T 多发性骨髓瘤生物发光成像药效毒性 RNAscope γ-干扰素

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激动NMDA受体甘氨酸位点可改善皮质酮致海马长时程增强损伤

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第10期 869-870页

作者：王陈黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所军事科学院军事医学研究院抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的研究N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点与皮质酮（CORT）致长时程增强（LTP）损伤之间的关系。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用皮下注射CORT50 mg·kg;造模,60 min后进行电生理实验。NMDA受体甘氨酸位点激动剂300 nmol/只D... 详细信息

目的研究N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点与皮质酮（CORT）致长时程增强（LTP）损伤之间的关系。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用皮下注射CORT50 mg·kg;造模,60 min后进行电生理实验。NMDA受体甘氨酸位点激动剂300 nmol/只D-丝氨酸,300 nmol/只L-丝氨酸,100 nmol/只甘氨酸（侧脑室注射）和100 mg·kg;D-氨基酸氧化酶抑制剂MPC（腹腔注射）在CORT前30 min注射,1 mg·kg;NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂L-701,324在D-丝氨酸和MPC前30 min腹腔注射。结果与正常小鼠相比,CORT可显著损伤小鼠海马的LTP（P<0.01）,D-丝氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸和MPC均可显著改善CORT引起的海马LTP损伤（P<0.01）,甘氨酸位点拮抗剂L-701,324可阻断D-丝氨酸和MPC对CORT致海马LTP损伤的改善作用（P<0.01）。结论激动NMDA受体甘氨酸位点可改善CORT致海马LTP损伤,提示CORT引起的LTP损伤可能与NMDA受体功能下降相关。

关键词：皮质酮长时程增强丝氨酸

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药物致癌试验中常用动物历史对照数据研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第5期33卷 385-393页

作者：于春荣尹纪业笪红远高广花马璟王庆利国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京100022 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 国家上海新药安全评价研究中心上海201203

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权... 详细信息

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权威试验机构依靠病理工作组和同行评议结果,积累了相关动物大量的有价值的病理历史对照数据,从早期使用较多的F344大鼠和B6C3F1小鼠,到后来的SD大鼠、CD-1小鼠和Wistar大鼠,再到近年来广泛使用的p53+/-和rasH2转基因小鼠,不同品系动物肿瘤发生具有不同的特点。目前,国内致癌试验日益增多,但可参照的背景数据仍然较少,如何正确积累和使用历史数据成为国内同行的一大难题。本文通过归纳和对比文献报道的实验动物肿瘤性病变的种类和发生率,发现不同品系啮齿类动物的肿瘤谱不同,且存在雌雄差异。相关背景数据丰富了致癌试验中自发性肿瘤历史对照数据,为致癌试验的开展提供支持。

关键词：致癌试验历史对照数据毒性病理

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3D HepaRG聚球体模型的建立

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中国新药杂志 2019年第22期28卷 2709-2717页

作者：李晓旭孟镇锴荣斌吴纯启郭尚敬王全军聊城大学药学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心聊城大学农学院

目的:构建用于体外肝毒性预测的药物安全性评价模型。方法:对比HepG2和HepaRG研究出更合适的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR及免疫荧光检测等技术研究2种模型基因及蛋白表达的差异;采用阴性药物阿司匹林（aspirin,ASP）和叶酸（f... 详细信息

目的:构建用于体外肝毒性预测的药物安全性评价模型。方法:对比HepG2和HepaRG研究出更合适的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR及免疫荧光检测等技术研究2种模型基因及蛋白表达的差异;采用阴性药物阿司匹林（aspirin,ASP）和叶酸（folic acid,FA）以及报道的具有显著肝毒性的阳性药物对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）、曲格列酮（troglizone,Tro）、奈法唑酮（nefazodone,Nef）、托卡朋（tolcapone,Tol）、异烟肼（isoniazid,Iso）,通过CCK8实验及IC;值对比其优势。结果:HepaRG显著优于HepG2,其3D聚球体模型中Ⅰ/Ⅱ相药物代谢酶、转运体、核受体及与胆汁淤积有关的主要酶类较2D模型明显上调。在肝毒性预测方面,2D模型由于无法长期培养仅能单次给药,3D聚球体模型采用单剂量及重复给药方式,通过IC;对比发现3D模型在重复给药实验中表现出更敏感的细胞毒性。结论:与2D细胞模型相比,3D HepaRG聚球体模型能够更好地用于体外肝毒性测试,并且对胆汁淤积性肝毒性也具有很好的预测能力。

关键词：胆汁淤积肝毒性 3D培养 HepaRG细胞 HepG2细胞

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基因毒性与蛋白质修饰——基于蛋白质修饰质谱定量技术的基因毒性鉴定与评价

基因毒性与蛋白质修饰——基于蛋白质修饰质谱定量技术的基因毒性...

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中国化学会第二十届全国有机分析及生物分析学术研讨会

作者：瞿敏敏陈佳郭磊徐华谢剑炜军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

由于受空气、水和食物等污染,人类不可避免地接触到有毒物质。基因毒性物质属于这些有毒物质中的一类,它们能够直接或间接损伤DNA,导致基因突变、染色体断裂或非整倍体损伤,且有致癌的可能。近年来已屡次发生在已上市药品中因存在痕量... 详细信息

由于受空气、水和食物等污染,人类不可避免地接触到有毒物质。基因毒性物质属于这些有毒物质中的一类,它们能够直接或间接损伤DNA,导致基因突变、染色体断裂或非整倍体损伤,且有致癌的可能。近年来已屡次发生在已上市药品中因存在痕量的基因毒性杂质而被强行召回的案例。体外基因毒性试验是物质安全性评估的关键组成部分,可以用于预测物质对人类的基因毒性及致癌性,包括Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、染色体畸变试验和微核试验等。但是,这些试验都存在低通量、假阳性和灵敏度低的缺点;另外,细胞凋亡可能是一个干扰因素;更重要的是,它们不能够区别两种重要的基因毒性物质(致染色体断裂化合物和非整倍体化合物)的作用方式。具不同作用方式的基因毒性物质与癌症相关性存在显著差异,在候选药物的早期筛选过程中,致染色体断裂化合物会直接被淘汰,而非整倍体化合物则可用于后续的临床前研究。

关键词：基因毒性化合物染色体断裂非整倍体定量技术鉴定与评价

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LW-AFC对60Co射线辐射损伤小鼠预防作用的初步研究

LW-AFC对60Co射线辐射损伤小鼠预防作用的初步研究

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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：周中林尉明晓郭丽萍楚沙沙石天尧周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家抗毒药物和毒理学重点实验室

目的通过研究LW-AFC对60Co射线辐射损伤小鼠血常规及部分器官的影响,初步探究LW-AFC对离子射线辐射损伤小鼠的预防作用。方法将6-8周C57BL/6雄性小鼠随机分为3组。对照组以去离子水灌胃8 d;模型组以去离子水灌胃8 d后,给予60Co射线6.0 G... 详细信息

目的通过研究LW-AFC对60Co射线辐射损伤小鼠血常规及部分器官的影响,初步探究LW-AFC对离子射线辐射损伤小鼠的预防作用。方法将6-8周C57BL/6雄性小鼠随机分为3组。对照组以去离子水灌胃8 d;模型组以去离子水灌胃8 d后,给予60Co射线6.0 Gy一次全身照射;预防组以3.2 g·kg-1·d-1)LW-AFC溶液灌胃8 d后,给予60Co射线6.0 Gy一次全身照射。分别在照射后第4,7,14和28天测定小鼠血常规,测定胸腺、脾、肝、肾以及肺器官指数,并对肝、肾和肺进行HE染色观察其病理变化。结果辐射后第4,7,14天红细胞、血小板及血红蛋白均逐渐减少,在第28天基本恢复;白细胞在辐射后第4天将至最低,之后缓慢增加,在第28天恢复至正常值一半;辐射后第14天预防组红细胞、血小板、血红蛋白及白细胞均较模型组有提高趋势,其中白细胞、血小板较为明显;辐射对胸腺、脾脏指数有影响,但预防组与模型组无差异;辐射对肝脏、肾脏以及肺器官指数无影响。HE染色结果显示辐射第14和28天后肝脏组织汇管周围细胞增生,伴有纤维化和脂滴空泡变性,肺组织网状结构结构不清晰,肺泡间隔断裂,部分肺泡融合,肾组织没有变化。预防组较模型组肝脏组织细胞增生和纤维化更少,肺组织网状结构更完整。结论 LW-AFC可加速60Co射线辐射损伤小鼠全血细胞及部分器官恢复。

关键词： LW-AFC 辐射损伤预防作用白细胞

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药物成瘾强迫性用药及其神经机制研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第8期32卷 587-594页

作者：卢关伊吴宁军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾... 详细信息

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾临床诊断的核心,强迫性用药的研究近年来逐渐受到重视。目前已建立了能较好地模拟成瘾患者强迫性用药特征的实验动物模型,发现皮质纹状体环路功能异常是规律性用药转换为强迫性用药的神经解剖学基础,多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸等神经传递的改变则是强迫性用药的分子基础。本文综述了药物成瘾强迫性用药的行为特征、动物模型和神经生物学基础等方面的研究进展,期望为理解药物成瘾的本质、研发有效的药物成瘾干预措施提供参考。

关键词：药物成瘾强迫性用药皮质纹状体环路多巴胺神经传递

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