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武警后勤学院学报（医学版） 2019年第11期28卷 11-14页

作者：张婷婷简乐乐郑志民军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 武警北京总队执勤第四支队卫生队北京100032 武警陕西总队机动支队陕西西安710000 湖南省永州职业技术学院药理学教研室湖南永州425000

【目的】谷氨酸钠(sodium glutamate,MSG)诱导的肥胖小鼠通过注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ),来轻度摧毁胰岛β细胞,观察是否能诱导出典型的2型糖尿病模型,并对此模型进行评价。【方法】16周龄的雄性MSG肥胖小鼠接受腹腔注射STZ(10... 详细信息

【目的】谷氨酸钠(sodium glutamate,MSG)诱导的肥胖小鼠通过注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ),来轻度摧毁胰岛β细胞,观察是否能诱导出典型的2型糖尿病模型,并对此模型进行评价。【方法】16周龄的雄性MSG肥胖小鼠接受腹腔注射STZ(100 mg/kg)后2周,对其非禁食血糖水平、体质量变化、摄食量、摄水量、口服葡萄糖耐量进行研究,并观察模型动物对二甲双胍的反应性。【结果】MSG联合STZ组小鼠非禁食血糖较MSG肥胖小鼠明显升高(P<0.01),造模期间的体质量增加也明显降低(P<0.01),并有多饮多食的表现,且出现了明显的糖耐量减退(P<0.01),给予二甲双胍后的60及120 min,血糖下降明显(P<0.05,P<0.01)。【结论】MSG联合STZ诱导的小鼠模型具有β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗的特征,且糖尿病的典型症状明显,表明腹腔注射STZ能加速MSG肥胖小鼠胰岛β细胞的损伤,能建立典型的2型糖尿病小鼠模型。

关键词：谷氨酸钠链脲佐菌素糖尿病模型小鼠

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Provantis系统Dispense模块在药物非临床安全性评价供试品管理的应用前景

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中国新药杂志 2017年第6期26卷 635-638页

作者：熊克朝张文豪韩刚董延生王晓菲王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

随着我国GLP行业的发展及其与国际接轨的需要,实验室管理及实验数据采集的信息化、网络化的要求日益迫切,供试品管理是GLP评价的源头和关键环节。Dispense模块是Provantis系统用于供试品管理的模块,该模块包含供试品管理的接收、记账、... 详细信息

随着我国GLP行业的发展及其与国际接轨的需要,实验室管理及实验数据采集的信息化、网络化的要求日益迫切,供试品管理是GLP评价的源头和关键环节。Dispense模块是Provantis系统用于供试品管理的模块,该模块包含供试品管理的接收、记账、留样、配制和归档等多个流程,能极大地提高供试品管理的科学性、准确性和有效性。本文就Dispense模块的特点、主要流程中的优势以及不足之处进行综述,并展望了Dispense模块在药物非临床评价供试品管理的应用前景。

关键词： GLP 供试品管理 Provantis Dispense模块网络化管理

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钩藤源活性化合物297和315对慢性不可预知温和应激模型小鼠的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第9期33卷 718-718页

作者：王陈朱明好黄晏周文霞张永祥赵勤实军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室云南昆明650201

目的考察钩藤源活性化合物297和315对慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠的影响。方法应用雄性C57BL/6J小鼠,采用CUMS造模,20 mg·kg^-1的297和315分别伴随灌胃给药28 d;采用糖水消耗实验评价小鼠的抑郁样行为,采用高架十字迷宫实验评... 详细信息

目的考察钩藤源活性化合物297和315对慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠的影响。方法应用雄性C57BL/6J小鼠,采用CUMS造模,20 mg·kg^-1的297和315分别伴随灌胃给药28 d;采用糖水消耗实验评价小鼠的抑郁样行为,采用高架十字迷宫实验评价小鼠的焦虑样行为,采用水迷宫实验评价小鼠的认知功能。结果CUMS小鼠与正常小鼠相比,在高架十字迷宫实验中进入开臂时间及次数显著降低(P<0.01),在糖水消耗实验中糖水偏好指数显著降低(P<0.01),在水迷宫实验中进入目标象限的潜伏期显著延长(P<0.05);而化合物297可显著增加CUMS小鼠进入开臂时间及次数(P<0.05)和CUMS小鼠的糖水偏好指数(P<0.05),同时显著缩短CUMS小鼠进入目标象限潜伏期(P<0.05);化合物315对CUMS小鼠焦虑、抑郁样行为和空间学习记忆功能均无显著改善作用。结论CUMS可造成小鼠的焦虑和抑郁样行为,同时损伤小鼠的空间学习记忆功能;化合物297可显著改善CUMS小鼠的焦虑和抑郁样行为,同时可改善CUMS小鼠的空间学习记忆功能,提示化合物297可能具有抗应激作用。

关键词：钩藤焦虑抑郁空间记忆

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疾病特异性诱导性多功能干细胞AD模型建立

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神经药理学报 2018年第2期 47-48页

作者：张林蒋宁周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室沈阳药科大学

目的:将阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者和认知正常人的血细胞重编程为诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs),进一步诱导为神经干细胞和神经元,观察不同来源iPSCs向神经干细胞和神经元分化能力的差别... 详细信息

目的:将阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者和认知正常人的血细胞重编程为诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs),进一步诱导为神经干细胞和神经元,观察不同来源iPSCs向神经干细胞和神经元分化能力的差别及细胞凋亡情况。方法:将散发性AD患者和认知正常人来源的外周血细胞重编程为iPSCs,进一步诱导为神经干细胞和神经元,应用IncuCyte ZOOM动态细胞观察系统记录分化过程中细胞生长曲线,应用免疫细胞荧光实验对诱导得到的神经干细胞和神经元进行鉴定,采用TUNEL原位末端标记法检测诱导得到神经干细胞和神经元的细胞凋亡情况。结果:经过7 d诱导,iPSCs可分化为神经干细胞,AD患者和认知正常人来源神经干细胞均可表达神经干细胞标记物Nestin,Sox1,Sox2和Ki67。AD患者来源的神经干细胞的生长曲线低于认知正常人。增殖标记物Ki67染色结果显示,AD患者和认知正常人来源神经干细胞中Ki67阳性细胞比例没有显著差异,TUNEL检测结果显示AD患者来源神经干细胞中TUNEL阳性细胞显著多于认知正常人(P<0.001),提示导致AD患者来源的神经干细胞的生长曲线低于认知正常人的原因可能与AD患者来源的神经干细胞凋亡增多相关。神经干细胞向神经元诱导分化第1天时,AD患者来源神经干细胞诱导培养板中MAP2阳性细胞比例为11.7%,显著高于认知正常人培养板中MAP2阳性细胞比例2.9%(P<0.01);诱导至第16天时,AD患者来源神经干细胞诱导培养板中MAP2阳性细胞比例为83.8%,显著高于认知正常人培养板中MAP2阳性细胞比例51.3%(P<0.001);TUNEL检测结果显示分化至第16天时,AD患者来源神经元中TUNEL阳性细胞显著多于认知正常人(P<0.001)。结论:AD患者来源神经干细胞向神经元分化时分化速度大于认知正常人iPSCs诱导的神经干细胞,且分化的神经元凋亡多于认知正常人。由AD患者iPSCs诱导得到的神经干细胞和神经元凋亡增多,与AD患者大脑中神经细胞丢失的病理特征相似,提示其可以作为一种研究AD发病机制及药物筛选的模型。

关键词：阿尔茨海默病诱导性多功能干细胞神经干细胞神经元细胞凋亡

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低浓度异氟烷麻醉对不同鼠龄小鼠认知功能损害程度比较

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国际药学研究杂志 2018年第5期45卷 376-379页

作者：高腾骆媛王莉芳赵自芳尹毅青首都医科大学附属北京世纪坛医院手术麻醉科北京100038 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中日友好医院手术麻醉科北京100029

目的比较低浓度异氟烷对不同鼠龄小鼠记忆及学习功能影响的差异。方法本研究采用低浓度异氟烷麻醉模型,以3~5月龄(成年组)及18~20月龄(老龄组)的C57/BL6小鼠为实验对象,每组20只,给予最小肺泡浓度(MAC)异氟烷(1.33%)麻醉1 h,分别于麻醉... 详细信息

目的比较低浓度异氟烷对不同鼠龄小鼠记忆及学习功能影响的差异。方法本研究采用低浓度异氟烷麻醉模型,以3~5月龄(成年组)及18~20月龄(老龄组)的C57/BL6小鼠为实验对象,每组20只,给予最小肺泡浓度(MAC)异氟烷(1.33%)麻醉1 h,分别于麻醉前及异氟烷麻醉后1和24 h对小鼠进行场景恐惧实验,记录小鼠相对凝滞时间。分别计算成年及老龄小鼠麻醉前与麻醉后1 h凝滞时间变化率,以及其麻醉后1和24 h的凝滞时间变化率。结果凝滞时间测试结果显示,未麻醉成年组小鼠为(135.1±31.5)s、老龄组为(188.9±13.0)s;低浓度异氟烷麻醉后1 h、24 h成年组小鼠凝滞时间分别为(61.3±10.7)和(87.8±9.0)s,老龄组小鼠分别为(81.8±17.6)和(75.6±13.0)s,不同鼠龄小鼠麻醉后凝滞时间均较麻醉前明显下降(均P<0.05);低浓度异氟烷麻醉前与麻醉后1 h,成年组小鼠凝滞时间变化率为(54±8.8)%,老龄组为(69±10.2)%,较成年组明显升高(P<0.05);麻醉后1和24 h成年小鼠凝滞时间变化率为(42±9.1)%,老龄小鼠凝滞时间变化率为(25±9.4)%,较成年组明显降低(P<0.05)。结论低浓度异氟烷麻醉后成年及老龄小鼠学习与记忆能力下降,其对老龄小鼠学习与记忆能力影响程度大且恢复更难。

关键词：异氟烷麻醉术后认知功能障碍老龄凝滞时间

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药物成瘾强迫性用药的神经机制研究

药物成瘾强迫性用药的神经机制研究

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第十五届全国药物依赖性学术会议暨国际精神疾病研讨会

作者：石晶晶曹丹旎王志媛卢关伊吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在规律性用药方面;作为药物成瘾核心行为学表... 详细信息

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在规律性用药方面;作为药物成瘾核心行为学表现,强迫性用药的研究近年来逐渐受到重视。目前国内外已经建立了能够较好的模拟成瘾患者强迫性用药特征的实验动物模型,发现皮质纹状体环路功能异常是规律性用药转换为强迫性用药的神经解剖学基

关键词：药物成瘾强迫性用药皮质纹状体环路 miRNA

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低剂量双酚A致前列腺增生的实验证实及相关机制探讨

低剂量双酚A致前列腺增生的实验证实及相关机制探讨

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NCEC2019第十届全国环境化学大会

作者：吴建辉黄冬妍吴双双苏欣闫晗潘琦徐斯翀孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心上海200032 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032

目的：通过系列体内外实验证实低剂量双酚A(BPA)诱发前列腺增生的猜想并对其增生机制进行系统探讨.方法：①50 只BPH 模型大鼠随机分成阴性对照、模型组和三个BPA 剂量组,每组10 只动物,BPA 组分别灌胃给予10.0、30.0 和90.0 μg/kg BPA... 详细信息

目的：通过系列体内外实验证实低剂量双酚A(BPA)诱发前列腺增生的猜想并对其增生机制进行系统探讨.方法：①50 只BPH 模型大鼠随机分成阴性对照、模型组和三个BPA 剂量组,每组10 只动物,BPA 组分别灌胃给予10.0、30.0 和90.0 μg/kg BPA,连续4 周.

关键词：双酚A 前列腺增生动物实验体外实验低剂量

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基于壳层隔绝纳米粒子和在线裂解-吹扫捕集的血液氰化物表面增强拉曼光谱快速检测方法

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分析化学 2017年第5期45卷 627-632页

作者：朱颖洁郭磊刘易龚莹邱泽武吴剑峰谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院附属医院中毒救治科

建立了一种快速、简便的基于壳层隔绝纳米粒子和在线裂解捕集技术的血液氰化物表面增强拉曼光谱（SERS）检测方法。构建了新型在线裂解-吹扫捕集装置,通过浓H;SO;酸化,将全血中结合态氰化物裂解,并转化为挥发性的HCN气体,经N;吹扫至碱... 详细信息

建立了一种快速、简便的基于壳层隔绝纳米粒子和在线裂解捕集技术的血液氰化物表面增强拉曼光谱（SERS）检测方法。构建了新型在线裂解-吹扫捕集装置,通过浓H;SO;酸化,将全血中结合态氰化物裂解,并转化为挥发性的HCN气体,经N;吹扫至碱液中形成NaCN,实现了中毒血液中氰化物的高效裂解与捕集;在强碱性条件下,以壳层隔绝金纳米粒子为基底,极大地削弱了氰化物的溶金效应,使得检测信号稳定,存在时间由普通金纳米粒子的5 min提高至1 h;方法检出限达10μg/L,线性范围为100;000μg/L。将此方法应用于氰化物染毒大鼠及真实氰化物中毒患者全血的快速检测,为氰化物中毒快速检测提供了一种灵敏、特异、可靠的新方法。

关键词：壳层隔绝纳米粒子氰化物中毒血液样品在线裂解-吹扫捕集表面增强拉曼光谱

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苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱效应的影响

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药物评价研究 2018年第5期41卷 799-804页

作者：王琦吴纯启吴宁王晓菲王全军张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠M... 详细信息

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠METH精神依赖模型,观察Y-QA31(6.25、12.5、25、50 mg/kg,ip)预处理是否干预模型的形成、表达、复吸。结果 0.5 mg/kg METH可诱导大鼠产生明显的CPP;Y-QA31自身不能诱导大鼠形成CPP;伴随给予Y-QA31不能阻止METH诱导大鼠CPP的形成;表达期单次给予Y-QA31能剂量依赖性降低METH诱导的大鼠CPP的表达;Y-QA31可抑制METH诱导大鼠CPP的复吸。结论 Y-QA31能抑制METH的奖赏效应,在成瘾治疗中发挥一定作用。

关键词：药物成瘾甲基苯丙胺多巴胺D3受体拮抗剂条件位置偏爱 Y-QA31 苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物

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类雌激素对生殖内分泌影响的不良结局及相关机制

类雌激素对生殖内分泌影响的不良结局及相关机制

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：吴建辉王凯玥黄冬妍孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理学检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院复旦大学药学院

类雌激素是指一类可以在体内模拟雌激素活性,产生类雌激素效应并干扰正常生殖功能的人工合成或天然化合物,也称为环境雌激素。按来源分类,可大致分为天然雌激素、植物雌激素、真菌性雌激素和人工合成雌激素,其中较为常见的有双酚A(BPA)... 详细信息

类雌激素是指一类可以在体内模拟雌激素活性,产生类雌激素效应并干扰正常生殖功能的人工合成或天然化合物,也称为环境雌激素。按来源分类,可大致分为天然雌激素、植物雌激素、真菌性雌激素和人工合成雌激素,其中较为常见的有双酚A(BPA)、17β-雌二醇、乙炔雌二醇、大豆异黄酮、二乙基雌酚(DES)等。类雌激素在生活中无处不在,长期接触可对人体健康产生极大影响。类雌激素与雌激素结构相似,可通过与ER相互作用形成EEs-ER复合物,发挥雌激素样活性,使内源激素失衡,雌激素物质可以在非常低的剂量下以组织特异性的方式发挥作用,改变激素的正常水平或改变激素在体内循环的方式,促进生殖器官增生、使精子活性降低和生育率下降,甚至导致前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌等激素依赖型癌症。其作用机制主要如下。经典基因信号途径该信号途径主要通过雌激素核受体(nER)进行,ERα和ERβ均属于核受体超家族,由不同的基因编码位于不同的染色体。类雌激素结合ERα或ERβ后会识别并结合靶基因上的雌激素应答元件(EREs),或利用蛋白质间的相互作用间接结合靶基因启动子,从而引发基因调控机制,激活或抑制靶基因的转录、翻译等过程。与EREs结合促进DNA弯曲和循环,利于结合共调节因子引发更多效应,这些共调节因子包括共激活因子、共抑制因子、共整合因子、组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶,以及一般的转录因子。另外,芳香化酶基因CYP19a和CYP19b是调控雌激素合成的关键因子,同时也被认为是类雌激素的潜在靶点,干扰CYP19基因表达可以显著改变雌激素的产生速率,从而导致生殖过程的紊乱。农药类、邻苯二甲酸酯类、重金属类、多溴联苯醚、多氯联苯等类雌激素物质皆通过此途径参与调节基因表达,发挥生物学活性。非基因信号途径非基因信号途径是指类雌激素在细胞膜处与雌激素膜受体(mER)结合形成复合物,可导致第二信使cAMP、Ca2+等快速波动和细胞内激酶的激活,包括磷脂酰肌醇激酶(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)等,快速进行级联反应,介导EGFR/MAPK、AC/cAMP/PKA、IL-6/STAT3、PI3K/AKT等相关信号通路,传导生物信号。类雌激素不仅可以通过单独结合nER或m ER调控细胞内生物学反应,还能够同时结合多种受体,介导多种信号途径共同对内源雌激素生理过程进行干扰,由此造成的信号通路的复杂性也是目前研究类雌激素分子机制的难点。

关键词：类雌激素生殖内分泌不良结局机制

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