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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：李子轲许兴兴赵建丁日高军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室武警黄金指挥部门诊部

目的大量炎性细胞,如多形核中性粒细胞(polymorphonuclear leukocyte,PMN)、肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage,AM)在肺内的聚集浸润是全氟异丁烯(perfluoroisobutylene,PFIB)所致急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的重要表现,而外周血中嗜中性粒细胞(neutrophil,NEUT)、单核细胞(monocyte,MONO)是病理状态下肺内PMN、AM的重要来源。本研究旨在探讨外周血各分类白细胞,NEUT、MONO、淋巴细胞(lymphocyte,LYM)等在PFIB-ALI发生发展中的作用,为化学源性肺损伤致病机制研究提供参考。方法以小鼠为研究对象,腹腔给予环磷酰胺(cyclophosphamide,CPA)、PMN单克隆抗体(lymphocyte antigen 6G-1A8,1A8)、氯磷酸二钠脂质体(clodronate liposomes,CL)、地塞米松磷酸钠注射液(dexamethasone sodium phosphate injection,DEX)等工具药,通过不同的机制抑制或阻断外周血白细胞和/或各分类细胞,构建骨髓抑制模型(外周血白细胞整体抑制)、NEUT抑制模型、MONO抑制模型及LYMPH抑制伴随免疫力低下模型。同时对各干预小鼠采取亚致死性剂量PFIB全身暴露动态吸入染毒,在染毒后24 h测定各组小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中总蛋白含量、肺湿重/系数,同时对肺组织进行炎性细胞特异性标记蛋白(F4/80和LY6G)的免疫荧光染色,观察上述预处理措施对小鼠PFIB-ALI的防治效果。结果:与空白对照相比,CPA可显著抑制外周血各白细胞(NEUT、LYM、MONO等)及机体免疫功能(脾系数、胸腺系数下降),DEX可显著抑制LYM及机体免疫功能(以上均P<0.001);与自身对照相比,Ly6g-1A8可显著抑制NEUT,CL可显著抑制MONO(以上均P<0.01),上述结果说明各干预模型构建成功。与PFIB染毒组比较,在CPA干预组和CL干预组发现BALF总蛋白含量和肺湿重/系数的显著降低(以上均P<0.01),免疫荧光染色显示PMN、AM在肺内的聚集程度亦显著下降,而Ly6g-1A8干预组和DEX干预组并无上述变化。结论利用CL部分抑制MONO、CPA高度抑制MONO,发现具有程度相关性肺保护作用,同时减少了PMN和AM在肺内的聚集。上述结果证明,在PFIB-ALI过程中,外周血MONO的分化补充是AM的重要来源,并通过减少AM和PMN肺内聚集,在PFIB-ALI中发挥了重要作用。PMN在肺内浸润扣押是PFIB-ALI致病的重要环节,而AM在其中发挥的作用也不容忽视。CPA和CL缓解ALI的作用机制,可能与药物作用减少外周血MONO数量,继而减少大量前炎性细胞因子和趋化因子的释放,导致PMN、AM向肺内趋化聚集的作用减弱,最终改变了肺局部炎症微环境中各炎性细胞、炎性介质、以及促炎/抗炎平衡的作用高度相关。

关键词：全氟异丁烯急性肺损伤白细胞中性粒细胞单核细胞淋巴细胞

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细胞治疗药物非临床安全评价研究

细胞治疗药物非临床安全评价研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

细胞药物是以不同细胞为基础的用于疾病治疗的制剂、药物或产品的统称,是一种临床有效的治疗手段,可实施个性化治疗。细胞药物的种类很多,按其生物学特性可分为传统体细胞、免疫细胞以及各种不同的干细胞等。成体细胞包括肝细胞、血管... 详细信息

细胞药物是以不同细胞为基础的用于疾病治疗的制剂、药物或产品的统称,是一种临床有效的治疗手段,可实施个性化治疗。细胞药物的种类很多,按其生物学特性可分为传统体细胞、免疫细胞以及各种不同的干细胞等。成体细胞包括肝细胞、血管内皮细胞、角膜上皮细胞和软骨细胞等;干细胞(前体细胞),包括(成体组织干细胞,包括神经干细胞、造血干细胞和间充质干细胞;胚胎干细胞和诱导性多能干细胞)等和免疫细胞(DC,CIK,NK,CART,TCRT)等。细胞药物己在一些难治性疾病中得到应用,包括血液系统疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病和抗衰老等。我国细胞类产品的监管目前实施的类双轨制,根据国家健康卫生委员会管理要求,依据《医疗技术临床应用管理办法》,以医疗机构为责任主体的登记备案制,开展的是"临床研究"。根据国家药品监督管理局,依据《药品注册管理办法》和《细胞治疗用产品的研究与评价技术指导原则》等相关要求,以药品上市许可持有人为责任主体的申报审批制,开展的是"临床试验"。但不管以何种管理方式,都应要满足"安全"和"有效"以及"质量可控"的基本理念。因此,细胞类药物的研究转化,干细胞制剂质量应该符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》,制剂的制备应符合GMP原则《药品生产质量管理规范》;临床前研究应该符合《药物非临床研究质量管理规范》。在非临床研究阶段,根据不同细胞类药物的特点,把控住其主要风险点,选择合适的动物模型,关注免疫原性和免疫毒性以及其他靶器官毒性,评估好致瘤性和促瘤性问题,解决体内代谢分布难题,消除审评专家的评审安全担忧,从而更好地推向临床,继而更快地服务于人们健康。

关键词：细胞类药物临床前评价研究

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小鼠应激易感与耐受模型的建立

小鼠应激易感与耐受模型的建立

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中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：楚沙沙石天尧周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室广东药科大学

目的本研究采用足底电击建立小鼠应激易感与耐受动物评价模型,为深入研究焦虑障碍的发生机制提供依据。方法将C57BL/6J雄性小鼠随机分为对照组,足底电击组。造模方法:一周内随机选4 d进行电击(2次·d-1),每次时间不固定,实验时小鼠... 详细信息

目的本研究采用足底电击建立小鼠应激易感与耐受动物评价模型,为深入研究焦虑障碍的发生机制提供依据。方法将C57BL/6J雄性小鼠随机分为对照组,足底电击组。造模方法:一周内随机选4 d进行电击(2次·d-1),每次时间不固定,实验时小鼠先适应30 s,随后进行10 s声音刺激(85 dB,5 KHz);接着足底电击(1.5 mA,每次2 s)。焦虑易感与耐受评价方法:(1)通过社会交互实验中交互时间与未交互时间比值即交互指数来评价小鼠社会回避症状;(2)通过条件恐惧情景测试中不动时间评价小鼠恐惧记忆再体验症状;(3)通过惊跳反射实验中前脉冲抑制率(PPI)评价小鼠高警觉症状。结果 (1)社会交互实验中交互指数>1的为社会回避耐受小鼠,<1的为易感小鼠;(2)条件恐惧情景测试中足底电击组与对照组相比总的不动时间显著升高(P<0.01),其中不动时间小于等于应激前的为恐惧记忆再体验耐受小鼠,反之为易感小鼠。(3)惊跳反射实验中,74 dB下足底电击组PPI显著降低(P<0.05),其中≤应激前PPI值的为高警觉耐受小鼠,反之为易感小鼠。综上,以上3个实验中均没有出现阳性症状的定义为应激耐受小鼠(占总动物只数10%),均出现阳性症状的被定义为应激易感小鼠(占总动物只数15%)。结论通过以上方法,成功建立了一种小鼠应激易感与耐受的评价模型。

关键词：应激易感与耐受足底电击焦虑障碍

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基于高内涵分析方法建立稳定共表达人δ阿片受体与PKAcat-EGFP的CHO细胞模型

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 176-182页

作者：李玉蕾颜慧王莉莉宫泽辉苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 军事科学院抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子... 详细信息

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子机制研究奠定基础。方法通过脂质体介导法将潮霉素B抗性的h DOR重组质粒(pc DNA3.1/Hygro(+)-h DOR)转染入已稳定表达PKAcat-EGFP的CHO细胞中,随后用含潮霉素B的选择性培养基培养细胞,有限稀释法挑取耐药单克隆,PKA重分布实验筛选阳性克隆,利用Z′因子对建立的细胞模型的可靠性进行评价,利用PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测受体功能。结果 PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测结果表明,CHO-PKAcatEGFP/h DOR-3号克隆反应性良好,特异性DOR激动剂SNC80 100 nmol·L-1作用时的Z′平均值为0.615,表明该细胞模型可靠,经多次传代后,细胞中的h DOR在40代以内能保持稳定表达,SNC80可浓度依赖性地激活细胞上的h DOR,其EC50值为(6.192±1.225)×10-9mol·L-1。结论成功建立了h DOR与PKAcatEGFP融合蛋白稳定共表达的细胞模型CHO-PKAcat-EGFP/h DOR-3。

关键词：受体阿片 δ 蛋白激酶A 高内涵分析信号转导 CHO细胞

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阿尔茨海默病患者来源的诱导多能干细胞向神经干细胞及神经元的诱导分化

阿尔茨海默病患者来源的诱导多能干细胞向神经干细胞及神经元的诱...

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2019全国老年痴呆与认知障碍相关疾病学术大会

作者：张林徐玫刘港蒋宁周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室沈阳药科大学

目的将阿尔茨海默病（AD）患者、年轻人和认知正常老年人的血细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）,进一步分化为神经干细胞（NSC）和神经元,观察不同来源iPSC向NSC和神经元分化时细胞表型和功能的变化。方法取年轻人、认知正常老年人和A... 详细信息

目的将阿尔茨海默病（AD）患者、年轻人和认知正常老年人的血细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）,进一步分化为神经干细胞（NSC）和神经元,观察不同来源iPSC向NSC和神经元分化时细胞表型和功能的变化。方法取年轻人、认知正常老年人和AD患者来源的外周单核巨噬细胞,引入转录因子Oct3/4,Sox2,c-Myc和Klf4重编程为iPSC,进一步诱导为NSC和神经元;应用IncuCyte ZOOM动态细胞观察系统记录分化过程中细胞生长曲线及神经突生长情况;EdU增殖试剂盒检测细胞增殖能力;采用NSC标记物Nestin,Sox1,Sox2和Ki67对诱导得到的NSC鉴定,双肾上腺皮质激素（DCX）对诱导得到的新生神经元鉴定;采用全细胞膜片钳记录分化神经元钠电流、钾电流以及诱发动作电位。结果经过7 d诱导,iPSC可分化为NSC,年轻人和认知正常老年人以及AD患者NSC均表达NSCs标记物Nestin,Sox1,Sox2和Ki67。NSC传代过程中,AD患者来源NSC生长曲线低于年轻人和认知正常老年人;EdU结果显示AD患者来源NSCs中EdU阳性细胞比例显著少于年轻人和认知正常老年人;AD患者来源NSC传代过程中DCX阳性细胞比例明显高于年轻人和认知正常老年人,且可记录到K电流、Na电流以及诱发动作电位;进一步将NSC向神经元定向分化结果显示,AD患者DCX阳性新生神经元比例以及神经突的生长速度明显大于年轻人和认知正常老年人;膜片钳结果显示AD患者来源神经元K电流和Na电流明显大于年轻人和认知正常老年人,动作电位频率和幅度也大于年轻人和认知正常老年人。结论年轻人、认知正常老年人和AD患者的iPSC能够诱导分化为NSC和神经元;AD患者来源NSC增殖能力显著低于年轻人和认知正常老年人;且AD患者来源NSC更容易向神经元分化,分化的神经元表现出更强的兴奋性。

关键词：阿尔茨海默病诱导多能干细胞神经干细胞神经元

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兔胚胎-胎仔发育毒性试验背景数据的建立

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第5期33卷 361-365页

作者：崇立明杨阳王忠辉姜娟贾玉玲周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心上海200032 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室上海200032 复旦大学生殖与发育研究院上海200032

目的对本研究室兔胚胎-胎仔发育毒性试验中各指标的数据进行总结,建立兔胚胎-胎仔发育毒性试验指标的背景数据,为药物生殖毒性研究提供参考。方法从本研究室2011-2018年的兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,选取全部对照组孕兔的胚胎发育和胎... 详细信息

目的对本研究室兔胚胎-胎仔发育毒性试验中各指标的数据进行总结,建立兔胚胎-胎仔发育毒性试验指标的背景数据,为药物生殖毒性研究提供参考。方法从本研究室2011-2018年的兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,选取全部对照组孕兔的胚胎发育和胎仔生长发育指标数据,包括孕兔的妊娠期体质量、妊娠结局(平均黄体数、平均着床数、平均活胎数、着床前丢失率、吸收胎率和死胎率)、胎仔生长发育(胎仔体质量、顶臀长和尾长)及胎仔变异率(外观、内脏、骨骼),将数据进行统计分析,计算各指标的均数和标准差。结果统计分析了149只孕兔和1097只胎仔的胚胎-胎仔发育指标。孕兔为3~5月龄,孕兔妊娠第0天(GD0)体质量为(3.0±0.3)kg,GD28体质量为(3.5±0.4)kg。GD28安乐死并剖宫检查,妊娠率为85.6%,孕兔平均黄体数为(8.0±2.1)个,平均着床数为(7.6±2.1)个,平均活胎数为(7.4±2.1)只,活胎率为96.2%,吸收胎率为1.9%,死胎率为1.8%;胎仔发育指标中,胎仔体质量为(33.4±5.0)g,胎盘重为(4.0±0.8)g,顶臀长为(86.3±5.9)mm,尾长为(11.3±0.8)mm,性别比(雄/雌)为1.0(550/547);活胎仔中,外观变异(或畸形)率为0.18%,骨骼变异(或畸形)率为33.5%,内脏变异(或畸形)率为0.09%。结论初步建立了本研究室兔胚胎-胎仔发育毒性试验的背景数据,各指标变化比较稳定,胎仔自发畸形率较低。

关键词：兔胚胎-胎仔发育毒性背景数据

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基质金属蛋白酶-9基因敲除斑马鱼模型的建立

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国际药学研究杂志 2018年第12期45卷 914-919,933页

作者：张芳陈豪李行舟王永安赵殿发李前赵宝全汪雪雁安徽农业大学合肥230000 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的建立斑马鱼基质金属蛋白酶-9(MMP9)基因敲除模型,为研究MMP9基因在阿尔茨海默病(AD)中的作用机制奠定基础。方法根据CRISPR/Cas9的靶点设计原则,利用生物信息学方法,选取MMP9基因敲除靶点,构建gRNA质粒,将gRNA和Cas9的mRNA混合后注... 详细信息

目的建立斑马鱼基质金属蛋白酶-9(MMP9)基因敲除模型,为研究MMP9基因在阿尔茨海默病(AD)中的作用机制奠定基础。方法根据CRISPR/Cas9的靶点设计原则,利用生物信息学方法,选取MMP9基因敲除靶点,构建gRNA质粒,将gRNA和Cas9的mRNA混合后注入AB野生型和APPsw转基因斑马鱼(APPsw+/+)的受精卵单细胞中,48 h后通过PCR、酶切及基因测序等方法验证基因敲除情况;遗传学方法传代筛选,建立斑马鱼mmp9-/-、APPsw+/+-mmp9-/-基因敲除品系;对基因敲除品系的发育、突变遗传率、突变类型和行为学等进行研究。结果构建成功4条gRNA,m2是最佳敲除靶点,突变遗传率平均>50%;野生型和APPsw转基因斑马鱼模型分别获得2个突变类型,APPsw+/+-mmp9-/-模型分别在敲除部位缺失4个和8个碱基,mmp9-/-缺失5个碱基和敲入5个碱基并伴有1处点突变,建立了野生型和APPsw过表达型MMP9基因敲除斑马鱼品系;F2代纯合子孵化率、幼鱼期表型和行为学检测结果与正常斑马鱼无统计学差异(P>0.05),成鱼期开始出现学习记忆能力的变化。结论MMP9基因的敲除能够减缓痴呆的发生发展进程,该模型的建立为AD研究提供支持。

关键词： CRISPR/Cas9 基质金属蛋白酶-9 斑马鱼

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源于临床需求的幼龄动物非临床评价研究关注点

源于临床需求的幼龄动物非临床评价研究关注点

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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

儿童作为特殊的群体,其发育过程中的药代动力学和药效学可产生不同成人的反应。但是,其用药依据大部分来自于成人实验进行体重或体表面积的外推,因此增加了用药风险。最近全球儿童安全组织(Safe Kids Worldwide-China)发布了《2015儿童... 详细信息

儿童作为特殊的群体,其发育过程中的药代动力学和药效学可产生不同成人的反应。但是,其用药依据大部分来自于成人实验进行体重或体表面积的外推,因此增加了用药风险。最近全球儿童安全组织(Safe Kids Worldwide-China)发布了《2015儿童用药安全报告》,该报告以近三年的儿童用药安全现状相关数据为依据,揭示了药物中毒是儿童中毒的首要原因,超量用药与误用药时有发生且呈现逐年上升趋势。儿童

关键词：幼龄动物儿童药物临床需求非临床评价

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溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒,如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒,也有少数天然的未经改造的溶瘤病... 详细信息

溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒,如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒,也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒,如呼肠孤病毒,其中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。溶瘤病毒是一种可编程的"活药",可以通过多种路径来杀伤肿瘤,有效避免耐药性。目前认为溶瘤病毒杀伤肿瘤主要有三方面作用机制:(1)在肿瘤细胞中特异繁殖,直接裂解癌细胞。(2)病毒可以通过多种途径(增加肿瘤抗原暴露、调节肿瘤微环境、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子刺激机体免疫系统等)来诱导全身系统的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤。(3)有些病毒可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞,阻止肿瘤血管生成,导致肿瘤细胞坏死而间接杀死肿瘤细胞。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的重要分支,2015年T-vec的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。相较于其他肿瘤免疫疗法,溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。溶瘤病毒药物研发中非临床安全性评价研究重点关注点,首先要选择合适的动物开展非临床评价研究,重点关注基因改造病毒的稳定性和病毒安全性问题,其次要关注其在机体所引发的免疫原性和免疫毒性问题,特别是采用机体本身会存在的一些病毒时;因为目前的溶瘤病毒药物还是以瘤内注射为主,在代谢研究过程中要关注瘤内注射和评价时全身注射的桥接研究等等。

关键词：溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

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一种蓖麻毒素与其凝集素准确区分定量的SPR方法及应用

一种蓖麻毒素与其凝集素准确区分定量的SPR方法及应用

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NCEC2019第十届全国环境化学大会

作者：罗黎王凯杨捷威郭磊谢剑炜军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学重点实验室北京市海淀区太平路27号100850

蓖麻毒素蛋白毒性强、易获取制备，是唯一一种同时列入“国际禁止化学武器公约”和“国际禁止生物及毒素武器公约”清单的生物毒素蛋白，亦被美国CDC列为B类生物恐怖剂。

关键词：表面等离子共振蓖麻毒素蓖麻凝集素定量区分

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