检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 192-200页

作者：李素云李峥高薇娜李敬来张振清郭长江首都医科大学附属北京世纪坛医院临床营养科北京100038 军事科学院军事医学研究院环境医学和作业医学研究所天津300050 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的比较槲皮素糖苷衍生物槲皮苷(Que)和异槲皮苷(IQue)在人小肠吸收模型单层Caco-2细胞上的吸收特征,以及葡糖转运蛋白1(GLUT1)和GLUT2在Que和IQue跨膜吸收中的作用,探讨槲皮素糖苷衍生物的跨膜吸收机制。方法采用单层Caco-2细胞,在腔... 详细信息

目的比较槲皮素糖苷衍生物槲皮苷(Que)和异槲皮苷(IQue)在人小肠吸收模型单层Caco-2细胞上的吸收特征,以及葡糖转运蛋白1(GLUT1)和GLUT2在Que和IQue跨膜吸收中的作用,探讨槲皮素糖苷衍生物的跨膜吸收机制。方法采用单层Caco-2细胞,在腔侧或基底侧加入Que或IQue 9.0和18.0 mg·L-1(终浓度,PBS配制),分别于30,60,90,120和150 min,用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)法测定对侧PBS中Que或IQue的透过量及其代谢产物槲皮素、异鼠李亭和柽柳黄素生成量。为考察GLUT1和GLUT2在Que和IQue跨膜吸收中的作用,在Que或IQue 9.0 mg·L-1(终浓度)腔侧→基底侧转运过程中,在腔侧预先加入GLUT1和GLUT2特异性抑制剂根皮苷(PHL)和根皮素(Pt)2 mmol·L-1孵育15 min,再加入Que或IQue,分别于30,60,90,120和150 min,用HPLC-MS法测定基底侧Que或IQue的透过量。结果(1)在腔侧→基底侧和基底侧→腔侧双向跨膜转运中,Que和IQue 9.0和18.0 mg·L-1孵育30~150 min,均在对侧检测到二者原形,其透过量与孵育时间正相关,且18.0 mg·L-1组透过量>9.0 mg·L-1组(P<0.01)。(2)双向跨膜转运中不同方向之间比较,Que和IQue 9.0和18.0 mg·L-1组腔侧→基底侧的透过量均显著高于基底侧→腔侧(P<0.01)。(3)Que 18.0 mg·L-1从基底侧→腔侧转运孵育90 min时,在腔侧检测到微量的异鼠李亭和柽柳黄素(<2μg·L-1),在9.0和18.0 mg·L-1双向转运中,在孵育120和150 min时均在对侧检测到微量槲皮素,但低于定量检测限微量槲皮素。IQue 18.0 mg·L-1组在腔侧→基底侧和基底侧→腔侧转运孵育90 min时,均在对侧检测到微量的异鼠李亭和柽柳黄素(<2μg·L-1),IQue 9.0和18.0 mg·L-1组双向转运中槲皮素检测结果与Que相同。(4)Que和IQue 9.0 mg·L-1腔侧→基底侧转运,在30~150 min内,PHL和Pt对Que和IQue跨膜转运均有明显的抑制作用(P<0.01),且对Que转运的抑制率明显高于对IQue的抑制率(P<0.01);另外,Pt对Que的抑制作用强于PHL(P<0.01),PHL对IQue的抑制作用强于Pt(P<0.01)。结论 Que和IQue均可以完整的分子形式透过单层Caco-2细胞,并在跨膜转运过程中伴有广泛的代谢转化;GLUT1和GLUT2可能同时参与Que和IQue的跨膜转运,且GLUT2在Que跨膜转运中的作用更大,而GLUT1则在IQue跨膜转运中的作用更大。

关键词：槲皮苷异槲皮苷葡糖转运蛋白跨膜转运

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基于高效液相色谱-串级质谱法研究肝微粒体中T-2毒素代谢的种属差异性

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第7期31卷 754-759页

作者：林妮妮郭磊陈佳谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所毒物分析实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的比较T-2毒素在不同种属动物肝微粒体中代谢的差异性。方法将T-2毒素与小鼠、大鼠、比格犬、猴和人肝微粒体37℃孵育不同时间,孵育液经蛋白沉淀后采用高效液相色谱-质谱法检测,比较T-2毒素在不同种属动物中代谢动力学参数及代谢产物... 详细信息

目的比较T-2毒素在不同种属动物肝微粒体中代谢的差异性。方法将T-2毒素与小鼠、大鼠、比格犬、猴和人肝微粒体37℃孵育不同时间,孵育液经蛋白沉淀后采用高效液相色谱-质谱法检测,比较T-2毒素在不同种属动物中代谢动力学参数及代谢产物生成量的差异。结果 T-2毒素在人肝微粒体中半衰期(t_(1/2))<1 mim,在小鼠和猴肝微粒体中为2~4 min,在比格犬肝微粒体中为13 min,在大鼠肝微粒体中为39 min。5种动物对T-2毒素的肝清除能力可分为3组,即人、比格犬和大鼠为1组;猴和小鼠各为1组其中小鼠组对T-2毒素的肝清除率是人、比格犬和大鼠组的3~4倍不同种属的肝微粒体对T-2毒素的亲和力存在显著差异,其中T-2毒素在小鼠肝微粒体中的亲和力最高,其余依次为人、比格犬、大鼠和猴。酶的转化速率以在猴肝微粒体中最大,大鼠和比格犬中略小,而人和小鼠肝微粒体中酶转化速率仅为猴肝微粒体中转化速率的1/10~6。T-2毒素在猴肝微粒体中主要代谢产物为3'-OH-T-2和新茄病镰刀菌烯醇,在人和大鼠肝微粒体中为T-2三醇和HT-2毒素,在比格犬肝微粒体中以HT-2毒素和3'-OH-T-2毒素为主,在小鼠中则以T-2三醇和3'-OH-T-2毒素为主。T-2毒素在小鼠、大鼠、比格犬和人肝微粒体中主要以水解代谢转化为主,而在猴肝微粒体中则以羟基化代谢为主。结论 T-2毒素的代谢参数、代谢产物及其生成量、代谢途径均存在种属差异性。

关键词： T-2毒素种属差异肝微粒体液质联用法

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亚甲基蓝与单胺氧化酶相互作用的差异机制研究

亚甲基蓝与单胺氧化酶相互作用的差异机制研究

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：王小宁杨传玺朱彤军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室东北大学机械工程与自动化学院中国农业大学资源与环境学院

目的亚甲基蓝（MB）是一种高共轭阳离子有机化工染料,广泛分布于水体环境中,对单胺氧化酶A和B（MAO-A和MAO-B）的生物活性具有明显的抑制作用。鉴于MB显著的生物毒性,阐明其与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制,引起了环境科学和毒理学领... 详细信息

目的亚甲基蓝（MB）是一种高共轭阳离子有机化工染料,广泛分布于水体环境中,对单胺氧化酶A和B（MAO-A和MAO-B）的生物活性具有明显的抑制作用。鉴于MB显著的生物毒性,阐明其与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制,引起了环境科学和毒理学领域的广泛关注。材料和方法通过分子对接技术对MB与MAO-A和MAO-B的相互作用和结构特征进行解析;将理论模拟数据与毒性试验结果相对照,探究了MB与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制,建立了对MB与MAO-A和MAO-B相互作用进行全面评价的新方法。结果 Ramsay等人通过动力学分析和可见光谱变化的方法得到了MB与MAO-A和MAOB相互作用的IC50分别为0.2μmol·L和5.6μmol·L。通过软件模拟对MB与MAO-A和MAO-B的相互作用进行对接计算,得到MB与MAO-A和MAO-B相互作用的结合常数E（分别为-13.8976 kcal/mol和-11.2239 kcal/mol）、疏水性作用、离子键作用,从分子层次阐明MB与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制。结论 MB抑制MAO-A和MAO-B生物活性的差异机制研究,借助Ramsay等人实验获得MB对MAO-A和MAO-B生物活性的抑制作用强弱顺序为:MAO-A(0.2μmol·L)>MAO-B(5.6μmol·L)。通过软件模拟对MB与MAO-A和MAO-B的相互作用进行对接计算,结果 MB与MAO-A的Arg206、Arg454和Arg356间存在较强的疏水性作用,与MAO-A生物活性成负相关;MB与MAO-A的Asp141间存在离子键作用,与MAO-A生物活性成正相关;MB与MAO-B的Tyr112、His431和Arg228间存在较强的疏水性作用,与MAOB生物活性成负相关。

关键词：亚甲基蓝单胺氧化酶A和B 相互作用分子对接差异机制

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效应标志物质谱定量技术揭示硫芥毒理作用新特点

效应标志物质谱定量技术揭示硫芥毒理作用新特点

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第十次全国分析毒理学大会暨第六届分析毒理专业委员会会议

作者：徐华徐斌张雅姣吴剑锋宗成齐美玲岳丽君吕珊珊陈佳林缨谢剑炜抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所

硫芥是难防难治化学战剂的典型代表,也是日本在华遗弃化学武器的主要组成。一般认为,硫芥作为广泛的烷基化毒剂可引起多靶点多脏器中毒损伤,但其明确的毒理机制并未完全阐明,医学干预措施仍只能将其视为烧伤进行对症治疗。硫芥具有的高... 详细信息

硫芥是难防难治化学战剂的典型代表,也是日本在华遗弃化学武器的主要组成。一般认为,硫芥作为广泛的烷基化毒剂可引起多靶点多脏器中毒损伤,但其明确的毒理机制并未完全阐明,医学干预措施仍只能将其视为烧伤进行对症治疗。硫芥具有的高反应化学活性使其呈现极其复杂的体内代谢,但现有体内毒代数据仍不支持其毒性作用特征;常规毒理学研究仍未能阐明其体内转归转化及物料平衡;以及尚缺乏生物标志物来评价硫芥的内暴露效应等。近年来,我们发展效应标志物质谱定量技术,如化学转换、同位素稀释、诊断离子筛查鉴定技术等,开展了一系列有关硫芥的分析毒理学研究工作,主要包括:(1)确立了DNA加合物作为硫芥内暴露的效应标志物,通过四种DNA加合物的LC-MS/MS同位素稀释同时定量方法,发现硫芥暴露后各脏器均受到不同程度损伤,其中尤以骨髓、脑和肺组织中损伤更为严重,存在高丰度DNA双鸟嘌呤位点加合物(Bis-G),揭示了硫芥更严重的DNA损伤效应;(2)基于化学转化策略并结合LC-MS/MS同位素稀释方法,解决了生物样本中具高反应活性硫芥及其代谢产物无法准确定量的难题,并首次发现原型硫芥在血液中存留时限可达数小时,以及硫芥呈现显著的"脂肪蓄积"效应(组织分布差异至少在15倍以上)等新的毒性作用特点;(3)发现并鉴定了硫芥一条新的重要代谢途径和新的氧化代谢产物,即首先氧化为芥子亚砜继而进一步氧化为芥子砜,后者易与GSH发生加合反应,并最终经N-乙酰转移酶和β-裂解酶代谢。该途径发现的意义在于不仅揭示了硫芥体内发挥毒性作用的一种重要新毒性分子,而且明确了其GSH耗竭机制主要是由其砜类氧化产物引起的,推翻了现有假说,并揭示硫芥暴露存在显著的"复合毒性效应";(4)针对上述新发现,设计合成一系列具有良好脂溶性的强亲电分子作为硫芥体内清除剂,初步评价显示了良好的体内同时清除硫芥和砜类毒性产物的效应。这些研究结果从全新角度阐述了硫芥的毒理作用机制,并为建立其损伤医学干预新措施提供了新思路。

关键词：效应标志物质谱硫芥毒理毒代分析毒理学

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基于神经内分泌免疫调节分子网络的防治阿尔茨海默病药物新靶点的探索性研究

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神经药理学报 2018年第2期 63-64页

作者：王同兴韩露程肖蕊周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病机制复杂,迄今尚无理想的药物靶点,亦无理想防治药物。已有大量研究表明,在AD众多的发病机制学说中,神经内分泌免疫调节(neuroendocrine immunomodulation,NIM)网络的平衡失调机制可全... 详细信息

目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病机制复杂,迄今尚无理想的药物靶点,亦无理想防治药物。已有大量研究表明,在AD众多的发病机制学说中,神经内分泌免疫调节(neuroendocrine immunomodulation,NIM)网络的平衡失调机制可全面反映AD发病涉及多系统、多途径、多环节结构功能异常的复杂性。本研究基于NIM分子网络,旨在发现防治AD药物的特异、高效靶点。方法:首先,收集整理NIM相关的信号分子,基于MetaCore数据库构建NIM分子网络,以此作为提取疾病NIM网络的背景网络,我们实现了该NIM网络提取工具的在线工具开发。在此基础上,从GEO数据库下载AD患者外周血单核细胞的表达谱数据集(GSE63061),利用GEO2R工具筛选差异表达基因(P<0.01)。进而,利用NIMNT工具提取AD疾病的NIM网络,用Cytoscape v3.5.1软件进行可视化。并以MetaCore数据库中的AD已知相关基因作为标准数据集,通过千次随机抽样检验该疾病网络的可靠性与特异性。最后,通过网络分析技术挖掘AD疾病子网络中的关键靶点。结果:所构建的NIM分子背景网络含有7018个节点和32509条边,从GSE63061数据集中筛选出了2908个差异基因,利用该差异基因列表提取的AD疾病的NIM网络含有778个节点和776条边。千次随机抽样检验结果显示,AD疾病NIM网络包含的已知疾病基因数量比随机抽样得到的要多3倍,表明构建得到的AD疾病NIM网络是可靠的。通过网络拓扑参数分析筛选出了四类分子,分别为:(1)处于核心位置、显著差异表达、文献报道的与AD相关的分子共74个,度数处于前三位为VDR、SP1、CREB1,该结果说明本研究采用方法的可靠性;(2)处于核心位置、显著差异表达、无文献报道的与AD相关的分子共614个,度数处于前三位为RXRA、STAT3、STAT1;(3)处于核心位置、无显著差异表达、文献报道的与AD相关的分子共20个,度数处于前三位为ESR1、PPARG、ESR2,提示所选择的表达谱可能具有偏性;(4)处于核心位置、无显著差异表达、无文献报道与AD相关的分子共71个,度数处于前三位为HNF4A、PGR、ESRRA。其中这四类分子中,第二与第四类分子为本研究初步发现的基于NIM分子网络的防治AD药物潜在新靶点,值得进一步进行实验验证。结论:使用NIMNT工具,基于NIM分子网络,初步发现RXRA、STAT3、STAT1、HNF4A、PGR、ESRRA有可能成为防治AD的药物潜在新靶点。

关键词：神经内分泌免疫调节分子网络阿尔茨海默病疾病网络网络分析

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基于快速老化模型小鼠SAMP8的CA-30抗阿尔茨海默病的作用研究

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神经药理学报 2018年第2期 44-45页

作者：雷曦王健辉程肖蕊张小锐刘港周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:采用阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的动物模型-快速老化模型小鼠SAMP8,研究六味地黄汤活性部位CA-30防治AD的作用及可能机制。方法:应用筑巢试验观察小鼠的日常活动执行能力,微弱光线旷场检测小鼠的自主活动度,Morris... 详细信息

目的:采用阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的动物模型-快速老化模型小鼠SAMP8,研究六味地黄汤活性部位CA-30防治AD的作用及可能机制。方法:应用筑巢试验观察小鼠的日常活动执行能力,微弱光线旷场检测小鼠的自主活动度,Morris水迷宫实验和穿梭箱实验分别观察CA-30对小鼠空间学习记忆能力和主动回避反应能力的影响;采用放射免疫法和酶联免疫吸附法检测下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）和下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG）中相关激素的水平;采用流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚型、采用液相蛋白芯片技术检测血浆中细胞因子的含量;采用宏基因组测序方法检测肠道菌群。结果:与正常对照组相比,SAMP8的老化度评分显著升高,自主活动性、筑巢能力、空间学习记忆能力和主动回避反应能力均显著降低。给予CA-30能够明显改善其老化征象,提高其自主活动度、空间学习记忆能力和主动回避反应能力。同时,与正常对照相比,SAMP8的神经内分泌免疫调节（neuroendocrine immunomodulation,NIM）网络平衡失调,给予CA-30对其NIM网络平衡失调具有调节作用,具体表现为:CA-30能够显著降低SAMP8小鼠HPG轴中促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone,GnRH）、黄体生成素（luteinizing hormone,LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,TSH）的分泌水平,增加外周血中B细胞（CD19;）的表达量,减少抑制性T细胞（CD3e;,CD8a;）、调节性T细胞（CD4;,CD25;）和活化T细胞（CD3e;,CD25;）的表达量,此外,CA-30还能纠正抗炎细胞因子IL-4、IL-5水平的降低,从而改善SAMP8免疫功能低下的状态。与正常对照相比,SAMP8的菌群物种丰度在门、纲、目、科、属、种水平上均存在显著差异,CA-30能够显著改善SAMP8在5个层级水平上的菌群物种紊乱,调节百分比分别为:门12.5%、纲28.6%、目25%、科27.8%、属13.8%,提示给予CA-30能够改善SAMP8肠道菌群的紊乱状态。结论:六味地黄活性部位CA-30能够改善快速老化型AD模型小鼠SAMP8学习记忆能力,同时可调节肠道菌群以及NIM网络平衡,提示CA-30有可能成为防治AD的潜在药物。

关键词： CA-30 阿尔茨海默病 SAMP8 学习记忆神经内分泌免疫调节网络肠道菌群

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痛敏素受体在疼痛调节中的作用

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国际药学研究杂志 2017年第5期44卷 383-389页

作者：吴宁杨志芳军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神与药理学北京市重点实验室北京100850

疼痛不仅是临床常见的症状,也是危害人类健康和生活质量的一类疾病。寻找高效低毒、低(无)成瘾性的镇痛药,一直是医药科学领域的难题和目标。痛敏素(NOP)受体是20世纪90年代中期发现的第4种阿片受体。研究显示其参与痛觉传导与调制,可... 详细信息

疼痛不仅是临床常见的症状,也是危害人类健康和生活质量的一类疾病。寻找高效低毒、低(无)成瘾性的镇痛药,一直是医药科学领域的难题和目标。痛敏素(NOP)受体是20世纪90年代中期发现的第4种阿片受体。研究显示其参与痛觉传导与调制,可能成为新型镇痛药研发的潜在靶标。本文从NOP受体的生物学特征、对疼痛的复杂调节作用,以及靶向NOP受体的新型镇痛药研究等方面,综述了NOP受体在疼痛调节中的作用,为进一步了解疼痛与镇痛机制、寻找理想的镇痛药提供参考。

关键词：痛敏素受体疼痛与镇痛成瘾潜能痛敏素受体/μ阿片受体双重激动剂

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等毒性剂量芥子气诱导大鼠肺损伤炎性因子和蛋白表达变化

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实用医学杂志 2018年第9期34卷 1450-1454页

作者：于丹钟玉绪李源谢剑炜祝筱姬潍坊医学院研究生部山东淮坊261053 军事医学研究院毒物药物研究所毒理学与抗毒药物国家重点实验室北京100850 解放军第89医院呼吸科山东潍坊261021

目的建立经腹腔和气管等毒性剂量(1LD_(50))芥子气(sulfur mustard,SM)诱导大鼠急性肺损伤模型,比较2种模型血清炎性因子水平和肺泡间隔相关蛋白表达的差异。方法选取Sprague Dawley大鼠,随机分为5组,采用ELISA和免疫组化法进行检测。结... 详细信息

目的建立经腹腔和气管等毒性剂量(1LD_(50))芥子气(sulfur mustard,SM)诱导大鼠急性肺损伤模型,比较2种模型血清炎性因子水平和肺泡间隔相关蛋白表达的差异。方法选取Sprague Dawley大鼠,随机分为5组,采用ELISA和免疫组化法进行检测。结果 (1)腹腔SM组各时间段血清INF-γ、IL-23水平分别与气管SM组比较显著升高;血清IL-4水平腹腔SM组与气管SM组比较,差异有统计学意义。(2)腹腔SM组大鼠肺泡间隔各时间的NF-Kβ1,NF-Kβp65,ERK,JNK,p38MAPK蛋白阳性表达率分别与气管SM组比较显著升高。结论 SM(1LD50)诱导大鼠急性肺损伤,经腹腔注射血清炎性因子水平和肺泡间隔相关蛋白表达均明显高于经气管灌注,提示SM诱导的肺炎性反应与染毒途径有关。

关键词：芥子气等毒性剂量肺损伤炎性因子

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LW-AFC及其活性组分通过调节肠道菌群改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆能力

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第9期33卷 737-737页

作者：谢宗杰程肖蕊周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 南京中医药大学江苏南京210023

目的探究LW-AFC及其活性组分是否通过肠道菌群发挥改善阿尔茨海默病(AD)模型小鼠的学习记忆能力。方法以APP/PS1转基因小鼠为AD模型,以野生型C57小鼠为对照,使用LW-AFC及其活性组分给药以及给药后的粪菌处理受试小鼠,持续5个月。使用Mor... 详细信息

目的探究LW-AFC及其活性组分是否通过肠道菌群发挥改善阿尔茨海默病(AD)模型小鼠的学习记忆能力。方法以APP/PS1转基因小鼠为AD模型,以野生型C57小鼠为对照,使用LW-AFC及其活性组分给药以及给药后的粪菌处理受试小鼠,持续5个月。使用Morris水迷宫、新物体识别实验和穿梭箱实验分别评价小鼠空间记忆能力、物体识别记忆能力和主动回避能力。结果与对照组小鼠相比,模型组小鼠的空间学习记忆能力、物体识别记忆能力及主动回避能力显著下降。向模型组小鼠移植来自于对照组小鼠的粪菌后,模型组小鼠的空间学习记忆能力和物体识别记忆能力得到显著改善;而向对照组移植来自于模型组小鼠的粪菌后,对照组小鼠仅空间学习记忆能力出现显著下降。LW-AFC及其活性组分CA-30,LWB-b和LWD-b直接灌胃或灌胃后的粪菌再灌胃对模型组小鼠的空间学习记忆能力、主动回避能力物体识别记忆能力具有不同程度的改善作用,其中LW-AFC的作用最为显著。结论肠道菌群与学习记忆能力具有密切联系,LW-AFC具有显著的改善学习记忆能力的作用,而肠道菌群可能是其发挥改善学习记忆能力作用的重要途径之一。

关键词：阿尔茨海默病 APP/PS1转基因小鼠学习记忆粪菌移植肠道菌群

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阿尔茨海默病患者来源的诱导多能干细胞向神经干细胞及神经元的诱导分化

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第6期33卷 464-464页

作者：张林徐玫刘港蒋宁周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京1008502.抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 沈阳药科大学辽宁沈阳110015

目的将阿尔茨海默病(AD)患者、年轻人和认知正常老年人的血细胞重编程为诱导多能干细胞(i PSC),进一步分化为神经干细胞(NSC)和神经元,观察不同来源i PSC向NSC和神经元分化时细胞表型和功能的变化。方法取年轻人、认知正常老年人和AD患... 详细信息

目的将阿尔茨海默病(AD)患者、年轻人和认知正常老年人的血细胞重编程为诱导多能干细胞(i PSC),进一步分化为神经干细胞(NSC)和神经元,观察不同来源i PSC向NSC和神经元分化时细胞表型和功能的变化。方法取年轻人、认知正常老年人和AD患者来源的外周单核巨噬细胞,引入转录因子Oct3/4,Sox2,c-Myc和Klf4重编程为i PSC,进一步诱导为NSC和神经元;应用Incu Cyte ZOOM动态细胞观察系统记录分化过程中细胞生长曲线及神经突生长情况;Ed U增殖试剂盒检测细胞增殖能力;采用NSC标记物Nestin,Sox1,Sox2和Ki67对诱导得到的NSC鉴定,双肾上腺皮质激素(DCX)对诱导得到的新生神经元鉴定;采用全细胞膜片钳记录分化神经元钠电流、钾电流以及诱发动作电位。结果经过7 d诱导,i PSC可分化为NSC,年轻人和认知正常老年人以及AD患者NSC均表达NSCs标记物Nestin,Sox1,Sox2和Ki67。NSC传代过程中,AD患者来源NSC生长曲线低于年轻人和认知正常老年人;Ed U结果显示AD患者来源NSCs中Ed U阳性细胞比例显著少于年轻人和认知正常老年人;AD患者来源NSC传代过程中DCX阳性细胞比例明显高于年轻人和认知正常老年人,且可记录到K+电流、Na+电流以及诱发动作电位;进一步将NSC向神经元定向分化结果显示,AD患者DCX阳性新生神经元比例以及神经突的生长速度明显大于年轻人和认知正常老年人;膜片钳结果显示AD患者来源神经元K+电流和Na+电流明显大于年轻人和认知正常老年人,动作电位频率和幅度也大于年轻人和认知正常老年人。结论年轻人、认知正常老年人和AD患者的i PSC能够诱导分化为NSC和神经元;AD患者来源NSC增殖能力显著低于年轻人和认知正常老年人;且AD患者来源NSC更容易向神经元分化,分化的神经元表现出更强的兴奋性。

关键词：阿尔茨海默病诱导多能干细胞神经干细胞神经元

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