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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：梁宗星熊克朝梁砚彬王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:安全、有效、可控是一个化合物能成为药物必须满足的三个基本条件,新药临床前的安全性评价是通过将受试物给予实验动物后所得的结果进行分析评估后外推到人。药物/化合物在动物和人体内表现的毒性存在性别差异、种属差异等。那么... 详细信息

目的:安全、有效、可控是一个化合物能成为药物必须满足的三个基本条件,新药临床前的安全性评价是通过将受试物给予实验动物后所得的结果进行分析评估后外推到人。药物/化合物在动物和人体内表现的毒性存在性别差异、种属差异等。那么从实验动物获得的结果可以外推到人是建立在一系列假设和原则条件下,其中实验动物必须暴露于高剂量是发现对人潜在危害的必需和可靠的方法。满足实验动物高剂量给药给注射剂带了一定的挑战,作为注射剂不仅要考虑药物溶解性,还需考虑溶解后溶液的pH值及渗透压等。本人通过一个案例探讨低溶解性药物注射剂的毒性评价方法。方法:采用限度剂量法,受赋形剂不良反应及制剂渗透压的影响,7只Beagle犬采用受试物的最大允许输注浓度27.5 mg/mL和较大输注体积20ml/kg/次（2只）及极大输注体积40ml/kg/次（5只）,另取1只以40ml/kg/次输注生理盐水进行对照,所有动物均每天2次进行给药,给药速度为0.5 mL/kg/min,给药过程及药后伴随毒代动力学研究。从开始给药至药后14天密切观察动物并记录各动物的中毒表现和特点、毒性反应出现及恢复时间以及死亡情况等,对死亡或濒死动物进行病理学检查。结果:40 ml/kg/次剂量下药后有1雌1雄两只动物出现死亡,动物死亡前有抽搐、流涎、异常发声、呼吸急促、喷嚏及四肢僵硬等症状,所有动物给药结束时均出现意识迷糊甚至昏迷,但存活动物在停止给药12-90min后恢复正常,该剂量其他存活动物也出现流涎、振颤、抽搐、异常发声、肌无力、闭眼和呕吐等症状,死亡动物大体剖检未见异常。整个试验期间,20ml/kg/次剂量和对照动物未见异常。以上结果表明该受试物的主要毒性靶器官为中枢神经系统。伴随毒代结果表明:受试物原型（M0）和其代谢产物（M1）在Beagle犬体内消除较快,相同剂量两次输注后M0和M1在Beagle犬体内暴露量均无明显差异。高、低剂量之间,Ml和M0在Beagle犬体内的暴露量随剂量成比例增长。死亡动物给药结束时M0的血浆药物浓度（Cmax）接近于该剂量下平均水平。以上结果表明:对于低溶解性药物注射剂的单次给药毒性评价可以通过在相同给药浓度条件下延长输注时间增加受试物对动物的暴露量。结论:综合以上结果,对于低溶解性药物注射剂的单次给药毒性评价可以通过在相同给药浓度条件下延长输注时间增加动物对受试物的暴露量,达到充分暴露受试物单次较大剂量给药后的毒性作用性质及特点,并初步了解毒性作用靶器官的目的。

关键词：低溶解性注射剂单次给药

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基于新《药物非临床研究质量管理规范》的毒性病理同行评议

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国际药学研究杂志 2017年第12期44卷 1085-1088页

作者：尹纪业王和枚瞿文生董延生王全军吴晓静张思明田永章北京毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

中国新的《药物非临床研究质量管理规范》已于2017年9月1日实施,该规范着重对病理同行评议做出明确的规定,鼓励和推荐开展病理同行评议,以提高病理诊断的准确性,提高病理报告的质量,对药物非临床研究有重要意义。本综述就该新规范关于... 详细信息

中国新的《药物非临床研究质量管理规范》已于2017年9月1日实施,该规范着重对病理同行评议做出明确的规定,鼓励和推荐开展病理同行评议,以提高病理诊断的准确性,提高病理报告的质量,对药物非临床研究有重要意义。本综述就该新规范关于毒性病理同行评议相关的内容进行了解读和详细说明,并提出了具体的实施方法,以期为行业人员提供参考。

关键词：药物非临床研究质量管理规范同行评议专题病理学家同行评议病理学家

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GLP体系下植入式清醒动物生理信号遥测系统的建立与PQ

GLP体系下植入式清醒动物生理信号遥测系统的建立与PQ

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：陈爽秦川郝雅环叶小娥闫长会王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:建立植入式DSI-PCTR生理信号遥测系统并完成性能验证。方法:选取8只检疫合格的Beagle犬,约10月龄,体重7.0-9.0kg,雌雄各半。经过心电图和血液生化检测且无异常,进行外科手术。动物术前禁食12-16h,提前1天进行备毛、洗澡并给予抗生... 详细信息

目的:建立植入式DSI-PCTR生理信号遥测系统并完成性能验证。方法:选取8只检疫合格的Beagle犬,约10月龄,体重7.0-9.0kg,雌雄各半。经过心电图和血液生化检测且无异常,进行外科手术。动物术前禁食12-16h,提前1天进行备毛、洗澡并给予抗生素。手术过程中进行ECG电极（正极于膈肌的心间搏动处,负极于右侧颈静脉插管）、呼吸电极（正负两极于动物左右两侧第七肋骨与腋中线交汇处）的埋置,血压测量导管的股动脉插管。植入体主体放置于腹腔内壁。手术结束后根据动物恢复情况给予适量抗生素与止痛药。PQ试验设卡托普利（Captopril,15mg/kg,po）、巴氯酚（Baclofen,7.5mg/kg,po）和特非那定（Terfenadine,30mg/kg,po） 3个阳性药组,每种药物每只动物给药1次,至少经过5个该药物的t1/2后进行下一个药物测试。共需要8只动物,雌、雄各半。利用DSI遥测系统采集动物的血压和呼吸参数,数据采用时间点为药前基础值、给药后0.5h、lh、2h、4h、6h、8h、10h和24h。结果:模型Beagle犬按照1 5、7.5和30mg/kg分别口服Captopril、Baclofen和Terfenadine后,根据绘制折线图显示,药后1h时血压各指标与自身给药前相比明显降低,随后略有回升和波动,直至24h恢复至给药前水平。呼吸频率在药后开始升高,潮气量降低,药后0.5h和4h,潮气量和呼吸频率与自身给药前相比分别降至最低点和升至最高点,随后呼吸频率下降,在药后10h基本恢复至给药前水平,但此时,潮气量与自身给药前相比升高至最高点,下降至药后24h基本恢复至给药前水平。与给药前相比在2h时QTcv有明显升高趋势,在6h时数值恢复至给药前水平。结论:综上所述,模型Beagle犬口服阳性药Captopril、Baclofen和Terfenadine后,出现相应的阳性反应,与前期验证结果相同,模型建立成功。

关键词：植入式遥测系统安全药理 PQ

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毒性效应关键功能分子的质谱/光谱定量分析

毒性效应关键功能分子的质谱/光谱定量分析

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2018年中国质谱学术大会（CMSC 2018）

作者：张雅姣徐华吴剑峰朱颖洁闫珑瞿敏敏王江谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学重点实验室

1.研究背景当前国际安全局势日趋复杂,化学威胁公共安全事件频发,与生产、消费、环境等各环节相关的化学危害因素均对公众安全造成潜在威胁。随着组合化学、生物合成、基因组与靶标确认等现代科技的飞速发展,新型化合物以及生物毒素等... 详细信息

1.研究背景当前国际安全局势日趋复杂,化学威胁公共安全事件频发,与生产、消费、环境等各环节相关的化学危害因素均对公众安全造成潜在威胁。随着组合化学、生物合成、基因组与靶标确认等现代科技的飞速发展,新型化合物以及生物毒素等威胁日益增加,引发更为广泛的安全问题。传统光谱与质谱等谱学分析技术可以对各类毒物进行结构鉴定、筛查检测与定量分析,然而仍无法满足化学毒物的法证溯源与危害评估等迫切需求。亟需发展化学毒物分子水平的功能、活性的测试新方法,以实现其赋存状态、活性代谢产物、暴露/效应生物标志物的发现与鉴定,以及活性与功能的评价等。2.研究内容本课题组一直专注于开发生物标志物的谱学鉴定与定量分析,从分子水平上发展化学毒物关键功能/效应生物分子的功能/活性及其变化规律的"可视化"新技术。以DNA、H2AX、胆碱酯酶、谷胱甘肽、蛋白质等生物体内关键毒性作用功能/效应分子或事件报告分子为研究对象,基于高灵敏质谱/光谱技术,通过对上述功能/效应分子的结构、功能变化的定量检测,同时实现化学毒物的中毒溯源与功能/活性评价,已成功应用于神经性毒剂、生物毒素、基因毒性物质等的毒性测试与毒理机制研究。DNA是基因毒性物质毒性作用的关键效应分子,DNA损伤后可导致癌变等严重影响。本课题组基于其DNA加合、交联等毒性损伤作用事件,利用高分辨质谱技术,建立了结合DNA特征加合物与"共性"毒性效应分子(如磷酸化H2AX[1](γ-H2AX))等暴露/效应生物标志物的基因毒性物质筛查确证联合技术体系。以经典烷基化试剂芥子气(SM)为例:对"共性"效应分子的检测实现其DNA分子损伤形式的筛查确证与定量评价;与此同时,建立了其暴露后生物体内各组织以及体液中SM-DNA加合物的同位素稀释定量检测方法,检测限可达1加合物/109-11碱基,并对其体内时-量效关系以及分布趋势进行全面评价,揭示了芥子气DNA损伤新特点并明确损伤靶器官[3]。谷胱甘肽是生物解毒过程的重要效应分子,还原型谷胱甘肽(GSH)与氧化型谷胱甘肽(GSSG)的含量比值是生物体内毒性作用的重要评价指标。本课题组开发了GSH/GSSG的表面增强拉曼光谱(SERS)检测新技术,检测限可达10 nM,实现了对多种化学毒剂毒物的毒性筛查与损伤评价。生物毒素的活性状态与不同亚型会对其底物效应分子产生不同的毒性作用,基于此本课题组以生物毒素底物分子的酶解效率及产物为检测对象,建立了系列内切酶-谱学分析体系。基于毒素对底物效应分子的特异性酶解产物的定量检测,从而实现生物毒素的溯源筛查、亚型鉴定与功能/活性评价:首次建立了蓖麻毒素的脱嘌呤酶切-poly(21dA)-AuNPs-SERS检测方法,检测限可达8.9 ng/mL,实现了复杂食品基质与生物样本中蓖麻毒素的筛查与活性评价[5];建立了肉毒毒素肽链内切酶-质谱检测方法,检测限为pg/mL水平,可实现肉毒毒素不同亚型(A、B、E、F型)的分型鉴定与毒性活性定量评价。3.研究创新性本课题组将毒理学关键毒效作用与谱学技术交互应用,基于毒性关键效应分子或事件报告分子,开发构建质谱/光谱分析新技术新体系,实现对化学战剂、生物毒素等重要化学毒物的溯源确证与高灵敏检测,并进一步实现了功能/活性的鉴定与毒性定量评价;为化学毒物的毒性鉴定与毒理学研究提供新的替代方法。

关键词：化学毒物生物标志物质谱技术拉曼技术功能与活性

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基于替代分析物策略的大鼠内源性胍丁胺的HPLC-MS/MS定量检测方法初探

基于替代分析物策略的大鼠内源性胍丁胺的HPLC-MS/MS定量检测方法...

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：廖沙张秀娟宋心怡李敬来尹纪业张天宏张文鹏王全军张振清军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:胍丁胺（AGM）是左旋精氨酸脱羧酶催化精氨酸脱羧基的产物,是机体内多胺合成代谢的中间体,被认为是咪唑啉受体的内源性配体。作为内源性生物活性小分子,大量研究证明其在机体中枢神经和心血管等系统均具有广泛的生理功能。最新的... 详细信息

目的:胍丁胺（AGM）是左旋精氨酸脱羧酶催化精氨酸脱羧基的产物,是机体内多胺合成代谢的中间体,被认为是咪唑啉受体的内源性配体。作为内源性生物活性小分子,大量研究证明其在机体中枢神经和心血管等系统均具有广泛的生理功能。最新的研究发现机体AGM水平与抑郁症和代谢综合征密切相关,提示其作为慢性炎症性疾病的潜在生物标志物可能性。由于其分子结构特点,目前无法对其体内浓度进行准确检测,如被广泛采用的衍生化法,仅针对某种特异基团不具分子特异性,因而定量特异性差;而普通质谱方法尽管具有特异性和灵敏度等优势,由于无法获得真正的"空白基质",从而难以避免内源性物质的本底干扰,造成定量检测误差甚至错误。本研究利用AGM与其相应稳定同位素标记d8-AGM理化性质极为相似的特点,将d8-AGM作为替代目标分析物,通过d8-AGM的标准曲线避开内源性AGM的本底干扰,建立大鼠内源性AGM的液质联用（HPLC-MS/MS）准确定量检测新方法。方法:采用d8-AGM为替代分析物,制备大鼠各组织中的标准曲线。大鼠各组织用生理盐水（1g:2ml）制备匀浆后,外加内标（1,6-己二胺盐酸盐）,经乙腈沉淀蛋白,振荡离心后取上清液直接进样LC-MS/MS定量检测。色谱柱采用C18柱,流动相为含有0.1甲酸的乙腈和水。三重四级杆串联质谱配备电喷雾电离源（ESI）,正离子模式下以选择离子反应检测（SRM）进行检测。结果:随行标曲中d8-AGM在各组织中10～1000ng/g范围内峰面积和内标的比值与浓度呈良好的线性关系,r2>0.99使用本方法初步定量大鼠胃、小肠、大肠、胰腺、肺、睾丸、精囊、前列腺、输精管、淋巴脾、膀胱和肾上腺组织中内源性AGM含量分别为745.53±1008.16、2853.32±3228.45、618.2±680.8、135.04±132.67、14.54±35.32、160.99±137.07、1.95±1.36、604.99±331.45、15.90±16.60、663.42±640.26、43.12±48.91、85.04±43.37、50.67±52.52 ng/g。结论:本方法简单、快速、可靠、准确,可进一步用于大鼠内源性AGM的病理生理功能研究。

关键词：内源性胍丁胺氨基酸大鼠组织液质联用替代分析物定量检测

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钩藤源活性化合物297和315对慢性不可预知温和应激模型小鼠的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第9期33卷 718-718页

作者：王陈朱明好黄晏周文霞张永祥赵勤实军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室云南昆明650201

目的考察钩藤源活性化合物297和315对慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠的影响。方法应用雄性C57BL/6J小鼠,采用CUMS造模,20 mg·kg^-1的297和315分别伴随灌胃给药28 d;采用糖水消耗实验评价小鼠的抑郁样行为,采用高架十字迷宫实验评... 详细信息

目的考察钩藤源活性化合物297和315对慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠的影响。方法应用雄性C57BL/6J小鼠,采用CUMS造模,20 mg·kg^-1的297和315分别伴随灌胃给药28 d;采用糖水消耗实验评价小鼠的抑郁样行为,采用高架十字迷宫实验评价小鼠的焦虑样行为,采用水迷宫实验评价小鼠的认知功能。结果CUMS小鼠与正常小鼠相比,在高架十字迷宫实验中进入开臂时间及次数显著降低(P<0.01),在糖水消耗实验中糖水偏好指数显著降低(P<0.01),在水迷宫实验中进入目标象限的潜伏期显著延长(P<0.05);而化合物297可显著增加CUMS小鼠进入开臂时间及次数(P<0.05)和CUMS小鼠的糖水偏好指数(P<0.05),同时显著缩短CUMS小鼠进入目标象限潜伏期(P<0.05);化合物315对CUMS小鼠焦虑、抑郁样行为和空间学习记忆功能均无显著改善作用。结论CUMS可造成小鼠的焦虑和抑郁样行为,同时损伤小鼠的空间学习记忆功能;化合物297可显著改善CUMS小鼠的焦虑和抑郁样行为,同时可改善CUMS小鼠的空间学习记忆功能,提示化合物297可能具有抗应激作用。

关键词：钩藤焦虑抑郁空间记忆

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药物非临床安全性评价(GLP)数据完整性管理

药物非临床安全性评价(GLP)数据完整性管理

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：许赫雷李红王建京马华智王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

续FDA、欧盟、WHO、PIC/S发布数据完整性指南以来,以及FDA对GMP检查发出多个警告信中,数据完整性成为全球关注的焦点。数据完整性作为医药监管的重要依据,特别是随着药品数据管理法规的逐步实施,计算机化系统的日益成熟与应用,以及国际... 详细信息

续FDA、欧盟、WHO、PIC/S发布数据完整性指南以来,以及FDA对GMP检查发出多个警告信中,数据完整性成为全球关注的焦点。数据完整性作为医药监管的重要依据,特别是随着药品数据管理法规的逐步实施,计算机化系统的日益成熟与应用,以及国际间GLP相互认可,对国内GLP行业数据完整性和一致性管理提出更大的挑战,普遍要求数据具有完全性、一致性和准确性。药物临床前安全性评价(GLP)作为药物研发的重要的环节,数据结果的完整与否不仅关系到药物研发成本,而且严重威胁着公众的生命安全。因此需要分析借鉴国外相关对GXP数据完整的相关法规,结合国内己有法规或草案,使得数据有归属至人、清晰可溯、同步记录、原始一致、准确真实的基本要求,保证数据管理有规可循,有法可依。在活动中,完善标准操作规范,如数据完整性含义准确的界定、基准记录规定,LIMS以及其它产生数据实验设备的系列验证、试验记录管理规范、电子签名、空白表格的控制、纸质数据与电子数据的管理与审计追踪、数据的存储与备份、数据风险报告评估规程、档案管理和关键工作岗位的培训以及数据完整性质量审核的执行与监督流程等。在人员职责方面,机构负责人和专题负责人必须熟悉数据完整性的含义,了解风险、责任和后果,并参与建立有效的控制或预防风险机制以防止、检测以及纠正数据完整性缺失,对己造成数据完整性损害的立即开展质量评估,同时加强机构人员质量文化培训,提高GLP的数据完整性意识。数据完整性来源于设计,因此在计算机化系统方面,寻求资质供应商设计需求系统,实现系统和操作流程的权责权限清晰,保证对数据的任何修改变动不能覆盖原始记录,任何的改动均留理由以及改动人和日期,保留清晰的稽查轨迹。同时,完善数据完整性风险管理,对任何漏洞造成有损数据完整性事件进行鉴定、分析和评估,形成有效的风险反馈体系,实现数据在整个生命周期的真实、规范,一致和完整。

关键词： GLP 数据完整性,数据管理

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IHFB蛋白全人源单克隆抗体制备及对铜绿假单胞菌生物被膜形成影响的研究

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军事医学 2018年第7期42卷 533-538页

作者：牛佳丽王子玥刘方杰高亚萍刘玉付文艳刘成华刘广超马远方杨光河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室河南开封475004 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

目的探讨靶向铜绿假单胞菌IHFB蛋白的单克隆抗体对细菌生物被膜形成的影响。方法以铜绿假单胞菌PAO1基因组为模板,利用PCR技术扩增Ihfb基因,进一步构建重组表达载体p ET28a-Ihfb,并转化至大肠杆菌BL21(DE3)中,通过IPTG诱导表达IHFB蛋白,... 详细信息

目的探讨靶向铜绿假单胞菌IHFB蛋白的单克隆抗体对细菌生物被膜形成的影响。方法以铜绿假单胞菌PAO1基因组为模板,利用PCR技术扩增Ihfb基因,进一步构建重组表达载体p ET28a-Ihfb,并转化至大肠杆菌BL21(DE3)中,通过IPTG诱导表达IHFB蛋白,经Ni2+亲和树脂纯化获得IHFB蛋白;利用噬菌体抗体库技术筛选获得与IHFB蛋白特异性结合的全人源单克隆抗体,PCR扩增所获得抗体的重链VH和轻链VL基因并构建重组表达载体,继而转染至293E细胞中,收集胞外分泌蛋白,并利用Protein A树脂纯化单克隆抗体。利用ELISA实验检测抗体亲和力,利用铜绿假单胞菌生物被膜形成实验检测抗体活性。结果与结论通过噬菌体展示技术筛选并获得了全人源抗IHFB单克隆抗体,命名为YG15; ELISA结果表明,YG15抗体与IHFB蛋白有较高亲和力(EC50为24. 8 ng/ml),实验结果验证全人源单克隆抗体YG15可抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成。

关键词：铜绿假单胞菌 IHFB蛋白单克隆抗体生物被膜

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小型猪在临床前药物安全性评价中的优势

小型猪在临床前药物安全性评价中的优势

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：尹纪业瞿文生董延生王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

小型猪在皮肤、心血管系统、免疫系统、肝药酶和消化系统的解剖、生理、功能等方面与人具有良好的相似性,与常用实验动物大鼠、犬和猴相比,越来越显示出明显的比较优势。1)小型猪在皮肤毒性研究中最有价值。小型猪皮肤角质层/表皮层的... 详细信息

小型猪在皮肤、心血管系统、免疫系统、肝药酶和消化系统的解剖、生理、功能等方面与人具有良好的相似性,与常用实验动物大鼠、犬和猴相比,越来越显示出明显的比较优势。1)小型猪在皮肤毒性研究中最有价值。小型猪皮肤角质层/表皮层的厚度稳定,真皮层厚度与人类皮肤相似,还具有相似的脂质生物物理学和表皮更新动力学特性。小型猪皮肤的渗透性和代谢特征也与人类相似,适合化学药物的经皮给药。小型猪一直以来被认为是皮肤耐受性或医用材料临床前安全性评价的最适合的非啮齿类动物种属。2)小型猪在心血管毒性(心梗等)研究中应用价值极高。小型猪心脏冠脉分布与人类相似,特别是在心梗和修复的病理机制方面。小型猪在心血管生理解剖、体型大小和血流动力学等方面与人类的相似性,使其在心血管系统的毒理学应用优于其它种属,使越来越多的研究优先选择小型猪代替犬。3)小型猪免疫系统的研究不断深入。免疫系统基本组成和结构与人类相似,且已开展了小型猪的免疫调节通路的研究,并建立了发育研究模型,其临床前毒性预测能力毫不逊于猴(如开发免疫抑制剂的研究)。4)小型猪在消化系统临床前研究中潜力巨大。解剖学上优势有:小肠长,肠道内PH值与人类相似,盲肠和结肠巨大,且不易呕吐,可以大大提高暴露量,比如,2013年FDA批准上市的抗肿瘤药afatinib,在其临床前研究中,因犬出现了严重的胃肠道反应,研究者就选择小型猪进行了安全性评价。5)小型猪肝脏代谢酶可以用于临床前研究,预测药物在人体的生物转化过程。小型猪主要的P450细胞色素酶的种类与人类相似。小型猪在临床前安全性评价研究中的优势越来越明显。当前越来越多的国内外研究机构在毒性试验中采用小型猪作为研究模型,已经积累了大量的研究数据和丰富的背景资料。我国在药物开发特别是临床前研究中正在加快发展,小型猪作为一个具有潜在价值和明显比较优势的实验动物种属值得应用和推广。

关键词：毒理学临床前安全性评价小型猪

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BCMA CART细胞产品的非临床评价研究

BCMA CART细胞产品的非临床评价研究

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中国毒理学会第七次全国会员代表大会暨中国毒理学会第六次中青年学者科技论坛

作者：荣斌吴纯启原野王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CAR-T细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CAR-T细胞产品的非临床评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发性骨髓瘤患者提供相关... 详细信息

目的多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CAR-T细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CAR-T细胞产品的非临床评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发性骨髓瘤患者提供相关信息,支持制定合适的临床试验方案。方法药效研究采用严重免疫缺陷NSG小鼠建立MM.1S-luc多发性骨髓瘤小鼠动物模型,活体成像检测CAR-T治疗的肿瘤消退效果。给予CAR-T后进行一般临床观察、体温、体重监测、动物生存率、细胞因子改变。安全性研究,重点研究BCMA CAR-T的脱靶效应,由于BCMA CAR-T特异性高,因此,在监测到肿瘤消失后,采用RNA-scope技术检测CART在各个脏器组织的特异性分布,同时观察血象、骨髓象、血生化、及各个组织器官的病理学改变。结果活体成像监测CAR-T组肿瘤消退,BLI显著减小(P<0.05),体重CAR-T组明显升高(P<0.05),体温变化不明显,CART组肿瘤免疫相关细胞因子增高(P<0.05),中剂量组和高剂量组IL-6和TNF在给药后第7天明显升高但在安全范围内,RNAscope检测无脱靶效应发生。结论 BCMA CART细胞治疗产品药效明显,临床前动物试验毒性小,安全性可被监测,无严重安全性事件。

关键词：多发性骨髓瘤 BCMA CART 非临床评价研究 RNAscope

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