检索结果-内蒙古大学图书馆

国际药学研究杂志 2015年第2期42卷 170-175,188页

作者：聂志勇杨志奎唐吉军陈佳隋昕钟武王永安抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

化学威胁是我们面临的严峻现实问题,如何有效应对是当务之急。本文结合中国防化需求,提出了"分级监控"技术平台建设的构想,分别就监测预警、现场侦检、实验室鉴定等3个层面,从国际发展需求和趋势、国内外装备建设对比、中国... 详细信息

化学威胁是我们面临的严峻现实问题,如何有效应对是当务之急。本文结合中国防化需求,提出了"分级监控"技术平台建设的构想,分别就监测预警、现场侦检、实验室鉴定等3个层面,从国际发展需求和趋势、国内外装备建设对比、中国发展规划等几个方面进行了评述,旨在为形成有效的防化监控机制、防患于未然,或将已经发生的危害降至最低提供建设性参考。

关键词：监测预警侦检实验室鉴定分级监控

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儿科用药非临床安全性评价中方案设计的策略

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中国新药杂志 2016年第21期25卷 2473-2482页

作者：孙祖越周莉上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

2006年以来,FDA,EMA和ICH陆续颁布了针对幼龄动物研究的指导原则。与其他指导原则不同,这些指导原则并未对动物研究设计提出具体要求,但是明确儿科用药非临床安全性评价试验方案是基于逐案原则,需要根据患病人群特点、药理学作用、已有... 详细信息

2006年以来,FDA,EMA和ICH陆续颁布了针对幼龄动物研究的指导原则。与其他指导原则不同,这些指导原则并未对动物研究设计提出具体要求,但是明确儿科用药非临床安全性评价试验方案是基于逐案原则,需要根据患病人群特点、药理学作用、已有的毒性资料、临床数据、给药方案以及影响到的发育系统等进行设计。通常采用以下3种的设计方案之一:1一般毒性筛选研究设计。2围产期发育毒性结合幼龄毒性的研究设计。3靶器官发育毒性研究设计。结合本实验室的经验,本文着重讨论幼龄动物非临床发育毒性的研究设计的策略,以期为我国儿童用药物非临床安全性研究提供支持和参考,为制定我国相关的指导原则积累经验。

关键词：幼龄动物儿科用药非临床安全性评价实验设计

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几种胃肠道功能评价方法的比较

几种胃肠道功能评价方法的比较

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第二届(2016年)中国安全药理学学术年会暨第五届安全药理学国际学术研讨会

作者：闫长会陈瑛郝雅环陈爽秦川郭珣叶小娥军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

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中药ANSM注射剂不同给药途径的毒性评价

中药ANSM注射剂不同给药途径的毒性评价

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：梁宗星秦昭恒李红梅晏翠兰张依量孙海云郭珣王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:ANSM注射剂是某公司开发研制的一种适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、肿瘤化疗辅助的药物,本试验通过一般生理指标观察,血液学、血液生化、体重和摄食量变化,组织病理学检查,评价大鼠腹腔及静脉注射ANSM注射剂2个月的毒... 详细信息

目的:ANSM注射剂是某公司开发研制的一种适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、肿瘤化疗辅助的药物,本试验通过一般生理指标观察,血液学、血液生化、体重和摄食量变化,组织病理学检查,评价大鼠腹腔及静脉注射ANSM注射剂2个月的毒性反应,了解毒性作用的靶器官,预测受试物可能对人体产生的不良反应,降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。方法:试验设空白对照组、溶剂腹腔注射组、供试品腹腔注射组、溶剂静脉注射组及供试品静脉注射组共五组。每个剂量组雌、雄各10只SD大鼠,共用100只动物。采用临床制剂,10ml/kg的大鼠常规给药体积,每天给药1次,连续给药2个月(8周),给药结束24h后动物麻醉取血,剖杀进行组织病理学检查。结果:整个试验期间,一般临床观察未见与供试品直接相关的异常改变。与空白对照组相比,各给药组和溶剂对照组动物体重和摄食量未见异常改变。眼科检查供试品腹腔注射组一只雌性动物右眼眼底出血,但不能确定供试品相关性。试验期间也无动物死亡。与空白对照相比,血液学检查的主要改变为WBC、LY%、HGB、HCT、MCH、MCHC、MPV显著降低,NE%、EO%、PLT显著升高,血清生化检查的主要改变为TP显著升高,TG、CK、GLU显著降低,尿PH显著升高,结合动物一般生理指标观察结果及病理检查结果以上改变均无明显临床意义。通过病理光镜检查发现供试品腹腔注射组雌、雄性动物轻微-中度肾小管空泡变性(12/20例),轻微-轻度肾小管坏死(9/20例),溶剂静脉注射组雌、雄性动物轻微-轻度度肾小管空泡变性(5/20例),轻度肾小管坏死(1/20例,雌性),供试品静脉注射组雌、雄性动物轻微-中度肾小管空泡变性(20/20例),轻微-中度肾小管坏死(15/20例)。以上结果表明无论是供试品腹腔注射组还是供试品静脉注射组无论是发病率还是发病程度均明显高于溶剂组,且供试品静脉注射全身暴露组发病率及发病程度均高于腹腔注射组。综合分析:初步判断以上肾脏的病理改变与供试品ANSM注射剂相关。结论:在本实验所确定的条件下,SD大鼠腹腔及静脉注射ANSM注射剂制剂重复给药2个月可以引起大鼠肾脏损伤,这种毒性作用与供试品长期使用密切相关。

关键词：中药注射剂给药途径毒性评价

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磷钼钒酸@金属-有机金属骨架化合物的制备及其对芥子气的降解作用

磷钼钒酸@金属-有机金属骨架化合物的制备及其对芥子气的降解作用

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：张明才张立娟周云山应莺刘红岩杨航刘艳芹黄春倩钟玉绪北京化工大学军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的将具有水解芥子气的HKUST-1负载具有氧化降解芥子气的HPVMoO,制备新型磷钼钒酸@金属-有机金属骨架化合物,并考察该类材料对芥子气的催化降解作用。方法利用水热合成方法制备HPVMoO@HKUST-1新型芥子气降解材料;通过红外、元素分析、... 详细信息

目的将具有水解芥子气的HKUST-1负载具有氧化降解芥子气的HPVMoO,制备新型磷钼钒酸@金属-有机金属骨架化合物,并考察该类材料对芥子气的催化降解作用。方法利用水热合成方法制备HPVMoO@HKUST-1新型芥子气降解材料;通过红外、元素分析、热重、粉末XRD、扫描电镜、BET等方法表征其结构,利用蓝色试剂T-135法测定芥子气含量来考察新材料对于芥子气的降解性能。结果新型金属骨架化合物降解材料的化学式为[（CH）N]PMoVO[Cu（CHO）（HO）]·36HO,SEM观察该材料具有正八面体晶体形态,每个Cu离子与5个氧原子配位,其中4个氧原子来自4个均苯三甲酸根羧基上的氧原子,另外1个氧原子来自于配位水分子。Cu-O键长1.941～2.18 A,O-Cu-O键角88.8°68.9°。M（Mo,V）与PMoVO中的O原子配位,M-O键长1.893～2.449A,O-Mo-O键角63.8°57.0°,Mo-O-V键角0～92.8°。比表面积343 m/g。催化剂200℃热处理后,红外谱图和XRD谱带没有明显变化;300%以后,有机基团的振动谱带逐渐变弱,最后消失,表明催化剂的结构在300℃以上会受到破坏并逐渐分解,在200℃以内保持稳定。催化剂用量为80 mg、芥子气（SM）4μl的条件下,催化剂在120 min内对SM的降解率随着降解时间的延长而不断升高,2 h时催化剂对SM的降解率达到98.9%,其催化降解SM的反应速率常数0.01528 min降解半衰期为45.35min。催化剂对SM进行1次降解实验后,继续重复使用3次,对SM的降解率由第1次使用时的98.9%降到91.2%,仍保持较高的降解活性。结论制备出了兼具氧化和水解功能的新型芥子气催化降解材料,PMoVO均匀分散在HKUST-1的一维孔道中,提高了其对SM的催化降解效果,循环使用4次后,仍保持较高的催化能力,是具有潜在应用价值的新型芥子气降解材料。

关键词：有机金属骨架化合物芥子气降解

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幼龄大鼠反复静注注射用WG5周的毒性研究

幼龄大鼠反复静注注射用WG5周的毒性研究

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

作者：王全军葛旭影熊克朝吴纯启军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:WG是一种从健康男性尿中分离纯化的广谱蛋白酶抑制剂,可抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶,临床广泛用于急性胰腺炎,慢性复发性胰腺炎,急危重症和围术期的治疗。本实验观察幼龄大鼠在静脉注射WG5周后,潜在的生长发育和行为毒性和一般... 详细信息

目的:WG是一种从健康男性尿中分离纯化的广谱蛋白酶抑制剂,可抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶,临床广泛用于急性胰腺炎,慢性复发性胰腺炎,急危重症和围术期的治疗。本实验观察幼龄大鼠在静脉注射WG5周后,潜在的生长发育和行为毒性和一般毒性表现,确定其无可见有害作用水平（NOAEL）,为制定该产品的儿科用药剂量提供安全剂量范围的临床前研究数据,并为补充临床用药方案提供一般毒性评价。材料与方法:试验共设270万U/kg、90万U/kg、30万U/kg三个染毒剂量组和一个溶剂对照组,每组48只幼龄大鼠,从出生后第10天首次给药,每天一次,连续尾静脉注射给药5周。每天记录母鼠的授乳、做窝、养仔等行为和仔鼠的外观、行为方面的异常体征,断乳前每天称1次仔鼠体重,断乳后每周称2次仔鼠体重。GD至断乳日称重母鼠体重4次。定期检测摄食量,在不同时间检查幼龄大鼠的生长发育和反射发育情况,包括:下门齿萌出、睁眼、张耳、睾丸下降、包皮分离、阴道张开、空中翻正反射、听觉惊愕反射、负趋地性反射。于PND进行大鼠的自发活动检查。在PND进行仔鼠的生殖功能检查。于给药结束和恢复期结束对动物进行血液学、血液生化学和组织病理学检查。结果:幼龄大鼠静脉注射WG,在整个试验期间,出现1只高剂量组雄性动物死亡。各个剂量组动物均出现稀便现象,但均持续时间短,该症状或与供试品无关。此外,各剂量组给药部位（尾部）均出现不同程度尾部弯曲、断裂的情况,推测为给药操作所致。高剂量组雄性动物体重从出生第33天开始体重增长缓慢,第50天得到恢复。其余各组动物体重未见异常。WG染毒对幼龄大鼠的摄食量、自发活动、生长及反射指标、动物的交配能力以及骨密度、临床病理学分析、大体尸检观察等则均未见明显的影响,组织病理学检查正在进行中。结论:基于现有的数据,幼龄大鼠静注WG5周的最低可观察到损害作用水平（LOAEL）为90万U/kg。

关键词： WG 幼龄大鼠反复给药毒性生长发育

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非临床安全性评价中离乳前给药的幼龄动物分组设计

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中国新药杂志 2016年第21期25卷 2483-2488页

作者：周莉孙祖越上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室中国生育调节药物毒理检测中心国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室复旦大学生殖与发育研究院

依据儿童年龄的划分,幼龄动物非临床研究的初次给药可能会在离乳前。因此,给药设计是以窝为背景进行的。对于啮齿类动物生理和行为的变化,窝的影响最大,随着动物年龄的变化更是如此。幼龄动物非临床研究设计中也必须考虑到窝的影响。幼... 详细信息

依据儿童年龄的划分,幼龄动物非临床研究的初次给药可能会在离乳前。因此,给药设计是以窝为背景进行的。对于啮齿类动物生理和行为的变化,窝的影响最大,随着动物年龄的变化更是如此。幼龄动物非临床研究设计中也必须考虑到窝的影响。幼龄动物非临床研究中窝的构成主要有:1窝内设计。2窝间设计。3单只幼仔/性别/窝。4抚育设计。本文结合本实验室的经验针对各种分组设计的优缺点、关键点包括操作程序和孕鼠数量等展开论述。

关键词：幼龄动物非临床安全性评价窝内设计窝间设计交叉抚育设计

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壳聚糖纤维@金属有机骨架HKUST-1的制备及其对芥子气的降解作用

壳聚糖纤维@金属有机骨架HKUST-1的制备及其对芥子气的降解作用

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：孙俊梅张立娟周云山应莺刘红岩杨航刘艳芹黄春倩钟玉绪北京化工大学军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的制备生物相容性好的医用（HKUST-1）_n@壳聚糖纤维复合材料,并考察其对芥子气的催化降解性能和止血性能。方法通过层层自组装法,利用金属-有机配位作用,使COO与Cu配位结合,在壳聚糖纤维表面自组装HKUST-1。利用IR、XRD和SEM对壳聚... 详细信息

目的制备生物相容性好的医用（HKUST-1）_n@壳聚糖纤维复合材料,并考察其对芥子气的催化降解性能和止血性能。方法通过层层自组装法,利用金属-有机配位作用,使COO与Cu配位结合,在壳聚糖纤维表面自组装HKUST-1。利用IR、XRD和SEM对壳聚糖纤维@HKUST-1进行表征。采用T-135方法考察其对SM降解性能。利用大鼠股动脉止血法评价其止血效果。利用改良寇氏法计算小鼠口服该材料的LD值。结果 ***结果显示,组装后的壳聚糖纤维/HKUST-1同时具有了壳聚糖和HKUST-1的特征峰,尤其在1644、1448、1375和734 cm等处尖锐的特征峰,通过扫描电镜及EDX表征,均显示含有HKUST-1晶体结构的表面结构和相应的C、O、N、Cu等组成元素,以上结果均证明壳聚糖成功负载HKUST-1。2.考察了HKUST-1负载量对材料降解芥子气性能的影响,15 mg消毒材料与4μl SM混合,随着HKUST-1负载层数的增加,在相同洗消时间60min内,洗消率呈现上升趋势,负载2、4、6、8层HKUST-1的壳聚糖纤维对芥子气的降解率分别为68.3%、82.9%、86.0%和89.5%。3.不同时间对材料降解芥子气性能的影响:负载层数一定时（4层负载）,消解时间30、60、90和120 min的降解率分别为82.5%、84.9%、88.2%和93.6%。洗消反应速率常数和半衰期分别为0.017 min和40.76 min。4.循环使用对降解性能的影响:1次降解完毕经简单处理后,3次循环催化消解SM的降解率下降<10%,消解材料仍保持很高的催化消解活性。5.（HKUST-1）@壳聚糖纤维动脉止血成功比例为75%,与空白壳聚糖纤维相当。6.小鼠1次灌胃急性毒性实验表明该复合材料的LD为1463 mg/kg。结论利用层层自组装法成功制备出负载金属有机骨架HKUST-1的新型壳聚糖纤维材料,其具有对芥子气较好的催化降解作用,并且兼具壳聚糖纤维的止血性能,是防化医学领域极具潜在应用价值的防、消、治一体化新型材料。

关键词：层层自组装壳聚糖纤维金属有机骨架化合物芥子气

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Y11颗粒复方的非临床幼龄动物毒理学研究

Y11颗粒复方的非临床幼龄动物毒理学研究

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

作者：吴纯启荆淑芳廖明阳王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:儿童在机体成分,生理功能,药物的吸收、分布、蛋白结合、代谢及排泄等药物处置动力学以及对药物的毒性敏感性等方面,均存在儿童与成年之间的差异。开展幼龄动物的非临床安全性评价,有利于为儿科药物提供非临床安全性方面的数据资料... 详细信息

目的:儿童在机体成分,生理功能,药物的吸收、分布、蛋白结合、代谢及排泄等药物处置动力学以及对药物的毒性敏感性等方面,均存在儿童与成年之间的差异。开展幼龄动物的非临床安全性评价,有利于为儿科药物提供非临床安全性方面的数据资料,以支持其临床试验并为制订临床用药方案提供临床前实验资料。Y11颗粒复方为中药复方,用于治疗小儿腹泻,已经在北京儿童医院应用于小儿腹泻病的临床治疗。为了评价其在儿科用药的安全性,为临床试验提供安全性的资料,本研究开展了Y11颗粒复方的幼龄大鼠重复给药毒性研究及成年大鼠与幼龄大鼠的急性毒性比较研究。材料与方法:急性毒性试验中,开展了成年大鼠和PND14的仔鼠的毒性比较研究,动物均单次给药,剂量为12g/kg。给药后观察皮肤、粘膜、毛色、眼睛、呼吸、循环、自主活动及中枢神经系统行为表现等2周。长期毒性试验中,共设12g/kg、4g/kg、1.33g/kg三个染毒剂量组和一个溶剂对照组,在幼龄大鼠出生后第10天首次给药,每天一次,连续灌胃给药13周。每天记录母鼠的授乳、做窝、养仔等行为和仔鼠的外观、行为方面的异常体征,断乳前每天称1次仔鼠体重,断乳后每周称2次仔鼠体重。GD至断乳日称重母鼠体重4次。定期检测摄食量,在不同时间检查幼龄大鼠的生长发育和反射发育情况,包括:下门齿萌出、睁眼、张耳、睾丸下降、包皮分离、阴道张开、空中翻正反射、听觉惊愕反射、负趋地性反射。于PND进行大鼠的自发活动检查。在PND进行仔鼠的生殖功能检查。于给药中期（48只）,给药期结束（48只）和恢复期结束（96只）对动物进行血液学、血液生化学和组织病理学检查。结果:幼龄及成年大鼠单次灌胃给药12g/kg Y11颗粒复方,对动物的临床体征及大体尸检观察均未见影响;但是,Y11颗粒复方对幼龄动物体重的影响要明显强于成年动物,可明显减低幼龄动物在给药后的体重增长。且雄性幼龄动物更为敏感。幼龄大鼠灌胃Y11颗粒复方13周,其毒性表现为高剂量下动物在哺乳期及断乳后前2周出现体重增长变缓,拉黄色稀便、局限性脱毛等临床体征,母鼠及仔鼠哺乳期摄食量下降以及仔鼠睁眼发育延缓等。Y11颗粒复方染毒对幼龄大鼠的自发活动、生长及反射指标、动物的交配能力以及骨密度及临床病理学分析等则均未见明显的影响。给药13周后,12、4 g/kg/天剂量可致雄性大鼠发生α2μ-球蛋白肾病综合症,1.33 g/kg/天剂量则仅发生α2μ-球蛋白肾病综合症前期的肾小管萎缩等轻度改变。停药4周后,12、4g/kg/天剂量组动物α2μ-球蛋白肾病综合症未见明显恢复,1.33 g/kg/天剂量组动物肾小管萎缩完全恢复。Y11颗粒复方各剂量下对雌性大鼠肾脏未见明显毒性损害作用,对雌、雄大鼠肾脏以外脏器组织未见明显病理损害作用。综合以上实验结果,在本实验所确定的条件下,SD大鼠灌胃染毒Y11颗粒复方共13周,其一般毒性的最低可观察到损害作用水平（LOAEL）为1.33g/kg。结论:Y11颗粒复方对幼龄大鼠的毒性强于成年大鼠,反复给药13周后,其一般毒性的最大未观察到损害作用水平（NOAEL）为4g/kg。幼龄动物毒理学实验应按照相关指导原则的要求,针对供试品的药理学、药代动力学特征,以个案处理为原则,进行合理的设计与严格的实施;实施过程中应处理好动物给药、分组设计、统计学处理等方面的难点。

关键词： Y11颗粒复方幼龄动物急性毒性长期毒性生长发育

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浅谈中药在非临床安全性评价的难点

浅谈中药在非临床安全性评价的难点

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：张瑞安王晓菲关勇彪王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

非临床安全性评价作为中药研究开发中的重要步骤,是保障药物临床研究和上市的必不可少的措施,了解中药在非临床安全性评价中的难点,为中药的开发和临床前安全性评价设计提供思路和线索。中药一般来源于自然界的植物、动物或矿物质,其成... 详细信息

非临床安全性评价作为中药研究开发中的重要步骤,是保障药物临床研究和上市的必不可少的措施,了解中药在非临床安全性评价中的难点,为中药的开发和临床前安全性评价设计提供思路和线索。中药一般来源于自然界的植物、动物或矿物质,其成分复杂、纯度低,多作为复合整体进行非临床安全性评价,在非临床安全性评价研究中具有以下难点:一、在药学方面,中药具有成分复杂,溶解度较差,味道特殊,在中药重复毒性动物试验中,给药量和给药体积较大,使得给药操作有一定的难度。二、在药效方面,中药药理作用具有多途径、多靶点和多效应的特点,其作用机制一般不十分明确,毒副作用的产生具有多样性和复杂性。三、在药代方面,生物样品分离检测难度大,很难获得明确和完整的药代动力曲线和参数,开展伴随毒代动力学也有较大难度。针对以上情况,在中药重复毒性动物试验中,通过一天内多次给药,以增加动物给药剂量,减少灌胃体积,缓解对动物的伤害,提高给药的可操作性。在药效试验中,明确中药的主要活性成分,研究此活性成分的药效-剂量-时间关系,以探索中药的作用机制。在药代研究中,确证中药中可以稳定存在的质控物或者主要活性成分,研究质控物或者主要活性成分毒代/药代动力学参数,不失为解决中药的毒代/药代动力学研究一种方法。

关键词：中药非临床安全性评价难点

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