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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：梁宗星刘悦王和枚韩刚吴纯启董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

致癌性试验研究是药物非临床安全性评价和化学品安全性风险评估的重要研究内容之一。随着我国致癌性实验指导原则的颁布,使创新药物研发与评价和化学品安全风险评估体系得到进一步完善,全面进行科学、规范和可靠的致癌性试验研究已提到... 详细信息

致癌性试验研究是药物非临床安全性评价和化学品安全性风险评估的重要研究内容之一。随着我国致癌性实验指导原则的颁布,使创新药物研发与评价和化学品安全风险评估体系得到进一步完善,全面进行科学、规范和可靠的致癌性试验研究已提到议事日程。而2年致癌性试验因为周期长、费用高而使寻找短期替代的致癌性研究成为药物研发和毒理研究者的科研目标之一。rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验可以成为长期致癌性研究的有力补充和提供科学数据参考。目的:建立rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验体系,探索AS01连续灌胃rasH2转基因小鼠6个月观察受试物AS01的潜在致癌性研究。方法:AS01是一种新型PPARβ/δ激动剂,本试验设30、60、120、240 mg/kg四个剂量组及溶剂对照、空白对照两个阴性对照组,另设乌拉坦阳性对照组考察转基因小鼠模型的建立,受试物组伴随毒代动力学研究。结果:无论是在空白对照组动物死亡率、阳性对照组动物死亡率还是阳性对照组动物肿瘤发生率、发生谱都与众文献报道一致,转基因动物模型建立成功;试验期间溶剂对照组及AS01给药组共死亡动物2 1只,通过存活函数Logrank分析程序比较4个给药组与溶剂对照组雌雄动物存活率均无显著性差异,给药期间受试物组个别动物在尾部、胸部、背部、前肢及外耳缘等多处出现粉色疣状物,生殖器、尾端及后肢等多处出现球形或扁平的瘤状物,但出现例数均较少,且仅部分经病理检查结果为瘤或癌,属于偶发现在;高剂量组动物体重出现了下降趋势,但总体降低幅度在10%之内;各组动物摄食量未见明显异常,血液学及血液生化也均未见与供试品相关的改变;大体剖检发现雄性中、高与最高剂量组部分动物肝脏局部包块多发,发生率显著高于溶剂对照组,组织病理学检查溶剂对照组、AS0 1低、中、高及最高剂量组雄性动物肝腺瘤发生率分别为2/25、6/25、1 1/25、7/25和11/25,中、最高剂量组肿瘤发生率与溶剂对照组相比差异具有统计学意义(p<0.01),且肝腺瘤发生率呈现一定的剂量相关性(p<0.05),除肝脏外,脾脏、肺脏、胸腺、心脏、肾脏、膀胱、胃、胸髓、前列腺、子宫、乳腺、皮肤和甲状腺等脏器零星发生原发性肿瘤或转移瘤,但肿瘤发生率均无剂量-反应关系,与溶剂对照组比较差异无统计学意义;另外,在30-240 mg/kg剂量范围内,rasH2转基因小鼠体内的药物暴露量随剂量成比例增加,基本呈线性动力学趋势,连续给药6个月无蓄积。结论:rasH2转基因小鼠模型建立符合试验要求;在本研究中所确定的试验条件下,一定剂量下,AS01可使雄性转基因小鼠肝腺瘤发生率明显上升,除此之外无明显的致瘤作用。

关键词：转基因小鼠短期致癌研究

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层层自组装方法制备金属-有机骨架化合物（HKUST-1）@TiO2及其对芥子气的降解作用

层层自组装方法制备金属-有机骨架化合物（HKUST-1）@TiO2及其对...

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：张明才张立娟周云山应莺刘红岩杨航刘艳芹黄春倩钟玉绪北京化工大学军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的将HKUST-1负载到纳米TiO上,制备金属-有机骨架化合物（HKUST-1）@TiO新型材料,并考察其对芥子气（SM）的催化降解性能。方法通过层层自组装的方法,在表面修饰了羧基的纳米TiO的乙醇溶液和均苯三甲酸溶液中交替浸渍,制备了不同负载量... 详细信息

目的将HKUST-1负载到纳米TiO上,制备金属-有机骨架化合物（HKUST-1）@TiO新型材料,并考察其对芥子气（SM）的催化降解性能。方法通过层层自组装的方法,在表面修饰了羧基的纳米TiO的乙醇溶液和均苯三甲酸溶液中交替浸渍,制备了不同负载量的HKUST-1的TiO复合材料,通过红外光谱、热重、元素分析、扫描电镜和BET等方法对制备的（HKUST-1）_n@TiO复合材料进行了表征。利用T-135方法研究（HKUST-1）_n@TiO复合材料对SM的降解性能。结果 1.将HKUST-1负载到纳米TiO上,得到了具有不同负载量的HKUST-1的复合材料,记作（HKUST-1）_n@TiO（n为层数,n=0、2、4、6、8、10和12）。红外谱图显示,不仅具有800～420 cm的Ti-O伸缩振动谱带,而且还存在来自HKUST-1的特征振动谱带1638 cm1450 cm和1374 cm,表明HKUST-1成功负载到纳米TiO上。***表征显示,催化剂（HKUST-1）_n@TiO的晶体形貌为棒状结构,其中纳米TiO和羧基修饰的TiO棒状晶体表面很光滑,（HKUST-1）_n@TiO表面明显粗糙,系表面微小的晶体颗粒所致,随着循环负载次数的增加,表面的微小晶体逐渐增多。3.热重分析结果显示,（HKUST-1）@TiO在25～300℃范围内稳定,在300～330℃经历1次失重,对应于HKUST-1的分解,失去有机部分,失重4.61%,DTA曲线在326℃有1个放热峰。***表征结果显示,原料纳米TiO的比表面积和孔容分别为8.593m/g和0.05483 cm/g,经过8次循环组装后,催化剂（HKUST-1）@TiO的比表面积、孔容分别增加到44.327 m/g、0.1482 cm/g。5.催化剂用量40 mg,SM用量4μl,随着循环负载HKUST-1次数的增加,催化剂的降解率逐渐升高,循环负载8次层HKUST-1的（HKUST-1）@TiO复合材料催化降解SM时降解率最大,达到96.01%,然后降解率不再改变。在120 min内催化剂（HKUST-1）@TiO对SM的降解为一级反应,其催化降解SM的反应速率常数和半衰期分别为0.018min和38.50min。结论利用层层自组装的方法制备出了对芥子气具有较好降解作用的新型金属-有机骨架化合物材料,该材料对SM催化降解的反应速率常数和半衰期分别为0.018 min和38.50 min,在化学毒剂皮肤医学防护领域具有潜在应用价值。

关键词：层层自组装金属有机骨架化合物芥子气降解

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药物致癌性评价研究

药物致癌性评价研究

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

癌症是导致死亡的重要或首要原因。目前我国癌症发病率为285.91/10万,估计每年新发癌症病例312万,平均每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。癌症严重威胁着人类健康和生命,80%以上癌症与环境因素有关,而主要因素(90%以上)是化学因素(化学致癌)... 详细信息

癌症是导致死亡的重要或首要原因。目前我国癌症发病率为285.91/10万,估计每年新发癌症病例312万,平均每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。癌症严重威胁着人类健康和生命,80%以上癌症与环境因素有关,而主要因素(90%以上)是化学因素(化学致癌),具有致癌作用的化学药物也大于460种。药物的致癌作用主要是非基因型致癌机制和基因致癌作用。为了保证人用药安全,新药上市之前都需要进行安全性评价。为降低人用致癌风险,1CH和CFDA等都制定了药物致癌性评价必要性指导原则,通过评价药物在动物身上的致癌性预测人使用的安全性。对致癌试验提出了明确要求,预期临床用药至少为6个月的药物都应进行致癌试验;可能不会连续用药达6个月,但可能以间歇的方式重复使用需进行致癌试验;如果有致癌倾向,一些短期使用的药物也要做致癌试验,比如同类药发现有致癌作用。以及开展致癌性试验的时间窗要求,通常应在申请上市前完成;若对患者人群存在特殊担忧,在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验;对于开发用于治疗某些严重疾病(如艾滋病)的药物,申请上市前可不必进行动物致癌试验。因为致癌性试验的特殊性,做好致癌性试验也的确存在很大的难度。比如剂量设计的把握,动物数量多、给药技术要求高,临床观察难度大:观察细致仔细,尽量减少对动物的应激,定期开展触诊;饲养环境要求苛刻,饲料,垫料,饮水,换气次数,笼具,笼具位置,哨兵鼠等。2年致癌性试验因为周期长、费用高而使寻找短期替代的致癌性研究成为药物研发和毒理研究者的科研目标之一。rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验可以成为长期致癌性研究的有力补充和提供科学数据参考。目前所开展的常规动物致癌性试验在评估人使用药物的致癌性风险方面也有一些问题,存在预测性不高,种属差异明显,啮齿类动物致癌性试验中发现的大部分肿瘤被认为与人类无关。基于此,开展基于机制研究的致癌性评价成为评估药物在人上能否出现致癌性的重要手段之一。深入理解标靶生物学功能和毒性通路分析,开展基于毒理机制的长期毒性研究能更好地了解药物的潜在癌症风险;开展人类疾病和人体风险因素与人体组织病理学和毒性通路之间的相关性分析,也是降低人类癌症风险的重要措施之一。

关键词：药物致癌性评价

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微生物组学在中药药理毒理研究中的应用

微生物组学在中药药理毒理研究中的应用

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：邓红吴纯启王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

微生物组学(Microbiome)是指研究特定微生态环境样本中细菌、病毒和真菌的总和的学科,其研究涉及人类健康、农业、生物能源和环境等领域。其中,与人类健康密切相关的是于2001年提出的人体微生物组。人体微生物组是指寄居在人体的全部微... 详细信息

微生物组学(Microbiome)是指研究特定微生态环境样本中细菌、病毒和真菌的总和的学科,其研究涉及人类健康、农业、生物能源和环境等领域。其中,与人类健康密切相关的是于2001年提出的人体微生物组。人体微生物组是指寄居在人体的全部微生物的总和,可分布于人体皮肤、胃肠道、口腔等部位,不同微生物栖息于不同部位。肠道菌群作为其中研究较多的菌落,已有研究表明其与消化道疾病(炎症性肠病)、代谢性疾病(2型糖尿病)、心脑血管疾病(帕金森综合症)等疾病有关。中药,常作为补益药而长期大量服用,其口服进入胃肠道后,其药理毒理作用受肠道菌群的影响。药理作用方面:肠道菌群被看作人体的"代谢器官",它可产生药物代谢酶参与药物代谢过程,如黄芩苷被菌群转化为黄芩素而发挥作用。毒理作用方面:以何首乌为例,近年研究报道何首乌可导致肝损伤,且伴有恶心、腹泻等症状。大量长时服用何首乌致肝损伤时,使得联系肠肝轴、进入肝门静脉的肠道微生物、环境毒素等增加,这些失调微生物和内毒素进入门静脉后,可激发、释放各种细胞因子和炎症介质,从而加重肝损伤,也加剧了肠道疾病。且有研究采用RT PCR定量分析和体外培养两种方法对实验性急、慢性肝损伤的肠道菌群研究发现,与空白组相比,模型组双歧杆菌数明显减少,肠杆菌、肠球菌和类杆菌数显著增加,且两种方法结果具有一致性。因此,何首乌导致动物肝损伤可能是通过"肠肝轴"作用于肠道菌群,菌群失调和肠功能异常又会加重肝损害,这使得肝功能障碍与肠道菌群之间相互影响、互为因果关系。二、三代测序技术以及宏基因组测序等是目前研究菌群常用的方法 ,将这些生物技术应用于中药学研究,将为中药学科研工作者提供全新的方式。目前,肠道菌群在中药药理毒理研究中的应用存在的主要问题为:1、寻找合适的培养基;由于绝大多数肠道微生物不能进行实验室培养,未来的研究对于寻找一种模拟肠道环境、满足其营养需求的培养基具有重要意义;2、因果关系不明确;中药毒理作用的发生是中药进入体内引发毒性反应导致菌群紊乱还是中药进入体内与菌群发生相互作用而引发毒性反应,尚无定论。这些问题的解决,有助于更加全面、科学地了解中药,加快中药现代化、国际化进程,为中药的临床应用提供更加合理、科学的依据。

关键词：微生物组学毒理研究

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囊泡谷氨酸转运体抑制剂芝加哥天蓝6B的镇痛作用

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国际药学研究杂志 2015年第3期42卷 370-374页

作者：王志桐俞纲苏瑞斌宫泽辉抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的研究抑制囊泡谷氨酸转运体(vesicular glutamate transporters,VGLUT)功能对动物疼痛行为的影响。方法分别观察选择性VGLUT抑制剂芝加哥天蓝6B(Chicago sky blue 6B,CSB6B)对小鼠热板潜伏期、醋酸扭体次数和福尔马林所致舔足时间的... 详细信息

目的研究抑制囊泡谷氨酸转运体(vesicular glutamate transporters,VGLUT)功能对动物疼痛行为的影响。方法分别观察选择性VGLUT抑制剂芝加哥天蓝6B(Chicago sky blue 6B,CSB6B)对小鼠热板潜伏期、醋酸扭体次数和福尔马林所致舔足时间的影响。结果腹腔注射CSB6B不影响小鼠热板潜伏期。小鼠醋酸扭体实验中,与溶剂对照组相比,CSB6B 2.5mg/kg腹腔注射30 min后可使小鼠扭体次数从26.50±2.97显著下降到8.22±1.90(P<0.01),腹腔注射60 min后可使小鼠扭体次数显著下降到9.60±1.84(P<0.01)。在福尔马林实验中,与溶剂对照组相比,CSB6B不影响小鼠的Ⅰ相舔足时间,CSB6B 0.5 mg/kg腹腔注射30 min后可使小鼠的Ⅱ相舔足时间从(139.40±21.02)s显著下降到(75.10±19.45)s(P<0.05),而注射2 h后对小鼠舔足时间没有显著影响。结论抑制VGLUT功能可显著抑制炎性疼痛,提示VGLUT参与了炎性疼痛的调控,可能成为疼痛治疗的新靶点。

关键词：芝加哥天蓝6B 囊泡谷氨酸转运体,抑制剂镇痛炎性疼痛疼痛测定

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基于APP/PS1双转基因小鼠的LW-AFC及其组分抗阿尔茨海默病作用的初步研究

基于APP/PS1双转基因小鼠的LW-AFC及其组分抗阿尔茨海默病作用的...

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第十七届全国神经精神药理学学术会议

作者：雷曦程肖蕊周文霞广西医科大学广西南宁530021 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的基于阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)动物模型APP/PS1 双转基因小鼠,研究六味地黄糖苷(LW-AFC)及其活性组分多糖(LWB-B)、糖苷(LWD-b)和寡糖(CA-30)防治AD 的作用。方法应用老化度评分小鼠的老化程度,筑巢试验考察小鼠的日常... 详细信息

目的基于阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)动物模型APP/PS1 双转基因小鼠,研究六味地黄糖苷(LW-AFC)及其活性组分多糖(LWB-B)、糖苷(LWD-b)和寡糖(CA-30)防治AD 的作用。方法应用老化度评分小鼠的老化程度,筑巢试验考察小鼠的日常活动的执行能力,微弱光线旷场检测小鼠的自主活动度,并用3H-TdR 掺入法检测小鼠的脾细胞增殖能力以及用流式细胞术检测脾淋巴细胞亚型。

关键词： LW-AFC APP PS1 转基因小鼠学习记忆筑巢免疫

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中枢神经药物安全药理评价模式现状与进展

中枢神经药物安全药理评价模式现状与进展

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第二届(2016年)中国安全药理学学术年会暨第五届安全药理学国际学术研讨会

作者：王全军闫长会陈瑛军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

中枢神经系统疾病的药物研发一直是创新药物研发的热点和难点，在过去几十年里，尽管神经科学研究取得了长足的发展，获批的中枢神经系统疾病新药数量仍然很低。此外，具有真正新作用机制的药物更是罕见。主要原因有以下几点，首先，中... 详细信息

中枢神经系统疾病的药物研发一直是创新药物研发的热点和难点，在过去几十年里，尽管神经科学研究取得了长足的发展，获批的中枢神经系统疾病新药数量仍然很低。此外，具有真正新作用机制的药物更是罕见。主要原因有以下几点，首先，中枢神经系统疾病的病理生理学仍没有得到很好地阐释;其次，目前中枢神经系统疾病的临床前模型可能无法有效模拟新的发病机制;第三，缺乏疾病改善和预防有效的验证方法，包括缺乏合适的生物标志物。

关键词：中枢神经药物安全药理评价现状与进展

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含巯基抗氧化剂对PFIB吸入性急性肺损伤的防治作用

含巯基抗氧化剂对PFIB吸入性急性肺损伤的防治作用

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：杨丽梅赵建王海涛许兴兴焦玉梅丁日高黄春倩刘艳芹军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室武警后勤学院防护医学教研室

目的探讨含巯基抗氧化剂DZ01对全氟异丁烯(PFIB)吸入性肺损伤的防治作用及其机制。方法将48只雄性ICR小鼠随机分为4组(n=12),即PFIB对照组、DZ01预防组、DZ01治疗组和DZ01预防+治疗组,用于观察致死剂量PFIB染毒后小鼠的7 d存活率。PFIB... 详细信息

目的探讨含巯基抗氧化剂DZ01对全氟异丁烯(PFIB)吸入性肺损伤的防治作用及其机制。方法将48只雄性ICR小鼠随机分为4组(n=12),即PFIB对照组、DZ01预防组、DZ01治疗组和DZ01预防+治疗组,用于观察致死剂量PFIB染毒后小鼠的7 d存活率。PFIB对照组除染毒外不做任何处理,DZ01预防组于染毒前30 min给药,DZ01治疗组于染毒后1 h给药,DZ01预防+治疗组于染毒前30 min和染毒后1 h各给药1次;给药剂量为517 mg/kg,给药途径为腹腔注射。将40只雄性Wistar大鼠随机分为5组(n=8),即正常对照组、PFIB对照组、NAC预防组、DZ01预防组和DZ01治疗组,以Ⅳ-乙酰半胱氨酸作为阳性对照药,评价DZ01对亚致死剂量PFIB暴露所致急性肺损伤的防治效果。正常组不做任何处理,NAC预防组于PFIB染毒前30 min腹腔注射NAC(420 mg/kg),DZ01预防组于PFIB染毒前30 min腹腔注射DZ01(724 mg/kg),DZ01治疗组于PFIB染毒后1 h腹腔注射DZ01(724 mg/kg),PFIB对照组于PFIB染毒前30 min腹腔注射相应体积的生理盐水。在染毒前后分别测定各组动物的呼吸功能并进行比较。PFIB染毒后24 h将实验动物麻醉后处死,制备支气管肺灌洗液(BALF)并采集血浆和肺组织样品,测定各组动物的肺系数(湿肺体比),BALF中的蛋白和磷脂含量,以及血浆和10%肺组织匀浆中T-SOD、GSH、GSH-Px的含量变化,Western印迹法测定大鼠肺组织中Peroxiredoxin 2、Thioredoxin的表达情况。结果 DZ01预防可显著提高致死剂量PFIB染毒小鼠的存活率,治疗给药效果不明显。在大鼠亚致死剂量PFIB染毒实验中,DZ01治疗反而加重了动物肺损伤,DZ01治疗组有半数动物在染毒后24 h内死亡。大鼠PFIB染毒24 h后肺组织发生严重水肿,湿肺体比、BAIF中蛋白和磷脂含量、呼吸频率较正常对照组显著增加(P<0.01)。肺组织中GSH-Px的活力显著降低,Peroxiredoxin 2和Ihioredoxin的表达显著增加(P<0.01)。DZ01预防给药可显著降低染毒大鼠的湿肺体比、BALF中蛋白和磷脂含量;DZ01预防组动物肺组织中GSH含量、GSH-Px活力和Peroxiredoxin 2、Thioredoxin的表达与正常对照组相当,较PFIB对照组显著增高(P<0.01)。这几项指标显示的效果与阳性对照药NAC相当。结论 PFIB暴露吸入导致的急性肺损伤与肺部遭受刺激后发生的氧化应激相关,含巯基抗氧化剂DZ01预防能在损伤发生前使体内还原性物质含量增加,减轻氧化应激造成的损伤,但治疗给药不能发挥作用。

关键词：巯基抗氧化剂全氟异丁烯急性肺损伤氧化应激

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紫杉醇纳米晶混悬液的制备及表征

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中国现代应用药学 2016年第9期33卷 1097-1102页

作者：陈敏赵亮郑爱萍李迎孙建绪张慧郭飞锦州医科大学药学院辽宁锦州121000 军事医学科学院毒物药物研究所药物制剂研究室北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的对紫杉醇纳米晶混悬液的处方和制备工艺进行优化,对所优化的混悬液进行物理表征,并考察其体外释放特征。方法采用单因素试验法筛选高压均质机制备紫杉醇纳米晶混悬液的处方工艺;使用透射电镜等考察纳米晶外观形态、粒径分布;采用高... 详细信息

目的对紫杉醇纳米晶混悬液的处方和制备工艺进行优化,对所优化的混悬液进行物理表征,并考察其体外释放特征。方法采用单因素试验法筛选高压均质机制备紫杉醇纳米晶混悬液的处方工艺;使用透射电镜等考察纳米晶外观形态、粒径分布;采用高效液相色谱法考察其平衡溶解度、体外释放特征。结果制备的纳米晶的平均粒径为(239.5±1.98)nm,PDI为0.111±0.011,Zeta电位为-(24.6±1.13)m V;电镜下紫杉醇纳米晶呈短棒状,均匀分布;纳米晶体在水和pH 7.4的PBS溶液中的平衡溶解度分别是原料药的1 800倍和250倍;在0.5%SDS-PBS(pH 7.4)溶液中紫杉醇纳米晶体5 min释放91.6%,物理混合物2 h释放67.7%。结论制备的紫杉醇纳米晶混悬液粒径分布均匀,处方简单,制备工艺简便可行,且显著提高了紫杉醇的溶解度和释放速率。

关键词：紫杉醇纳米晶高压均质释放

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何首乌致特异质肝损伤炎症动物模型的建立及肝脏毒性研究探讨

何首乌致特异质肝损伤炎症动物模型的建立及肝脏毒性研究探讨

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

作者：王全军樊星王伽伯丁日高肖小河军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心解放军302医院

药物性肝损伤已成为药品因安全性问题撤市的最常见原因之一。在我国,中草药所致的肝损伤已经超过抗结核药,成为药物性肝损伤最主要诱因。其特征表现为病死率高、危害大,难以早期发现。近年来国内外关于何首乌引起肝损伤的临床报道屡见不... 详细信息

药物性肝损伤已成为药品因安全性问题撤市的最常见原因之一。在我国,中草药所致的肝损伤已经超过抗结核药,成为药物性肝损伤最主要诱因。其特征表现为病死率高、危害大,难以早期发现。近年来国内外关于何首乌引起肝损伤的临床报道屡见不鲜,即便从保护传统医学的角度,CFDA也已从2013年10月首次发布关于修订含何首乌口服制剂的说明书的通知,发展至2014年7月明确的提示关注口服何首乌药肝风险。何首乌致药物性肝损伤机制并未明确,且化学成分复杂,无疑加大了研究难度。在我国与临床何首乌致人肝损伤相比,传统何首乌致动物肝损伤模型造模给药剂量为临床拟用剂量200倍且时间长,多为1-3个月,并不能真实模拟临床情况,因此,本研究旨在建立与临床特征更为接近的何首乌致大鼠肝损伤动物模型,研究何首乌醇提液对大鼠的急性毒性,以期为临床合理用药及监测提供试验依据,探讨TLR4与何首乌致肝损伤相关性并应用iTRAQ技术进行模型动物肝脏差异表达蛋白筛选,探究何首乌致肝损伤可能机制。观察潜在药物性肝损伤血清生物标志物microRNA-122在该模型中表达变化,为筛选潜在诊断生物标志物提供可能。材料与方法:1)预筛选何首乌致特异质肝损伤炎症动物模型激活剂。分别连续4天3.5%DSS动物自由饮用及单次给予脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）以期激活SD大鼠枯否细胞,然后给予大鼠何首乌醇提液连续7天,麻醉后采血并活检,用以筛选更有效模型激活剂。2)LPS激活后给予动物何首乌醇提液进行急性毒性实验,按照改良寇氏法测定何首乌醇提液对SD大鼠口服半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）和最大给药量（MLD）。正式试验设计5个剂量组,分别为30g/kg、39g/kg、51 g/kg、69g/kg、90g/kg（r=1.32）及空白对照组,60只大鼠随机分6组,每组10只,雌雄各半。尾静脉注射给予各组大鼠4mg/kg LPS 2小时后,单次灌胃给予何首乌体积剂量依次分别为10ml/kg、13ml/kg、17ml/kg、23ml/kg、30ml/kg,连续观察14天,观察其急性毒性症状谱,记录累积死亡数及大鼠体重变化。3)经LPS激活后建立何首乌致肝损伤动物模型。将雄性SD大鼠按如下分为8组:空白对照组（Ctrl）,LPS组（DSS）,对乙酰氨基酚组（APAP）,LPS+对乙酰氨基酚组（LPS+APAP）,何首乌低剂量组（PMT-L）,何首乌高剂量组（PMT-H）,LPS+何首乌低剂量组（LPS+PMT-L）,LPS+何首乌高剂量组（LPS+PMT-H）。按动物体重,尾静脉注射给予LPS组、LPS+APAP组、LPS+PMT-L组和LPS+PMT-H组4mg/kg LPS。2小时后,按组别分别灌胃给予对APAP组、LPS+APAP组大鼠312mg/kg对乙酰氨基酚,PMT-L组及LPS+PMT-L组3g/kg（相当于临床给药剂量的15倍）何首乌,PMT-H组、及LPS+PMT-H大鼠6g/kg（相当于临床给药剂量的30倍）何首乌,每日一次,连续给药7天建立特异质肝损伤炎症模型。在建模过程中,取第2小时、14小时、5天、8天四个不同时间点,分别对各组别动物麻醉后采血及取肝脏待测。以组织病理学检查和血液生化检查等指标判定模型是否建立成功。4)对模型动物肝脏组织中mTLR4表达水平进行测定,判定模型建立成功可能机制与TLR4相关性。5)同时,检测血清microRNA-122表达水平,按组别计算出各组各时间点相对值。并与四个时间点,各组血清ALT、ALP变化相对值及肝脏mTLR4表达相对值进行比较。判定其作为潜在何首乌致肝损伤的可能性,对其稳定性及灵敏性进行比较。6)应用iTRAQ技术对肝脏样本中高丰度差异表达蛋白进行筛选,以期探究该模型相关机制及通路。结果:何首乌致肝损伤炎症动物模型的建立,其可能机制探究及潜在生物标志物microRNA-122的验证。1)前期模型筛选,我们分别用3.5%DSS与4mg/kg LPS作为激活剂,与DSS组相比,给予SD大鼠20倍临床剂量何首乌后7天,可见LPS组动物全部出现溏便,眼睑分泌异常,脏器系数增加显著,ALT显著升高,组织病理学观察可见枯否细胞激活,伴有少量肝细胞变性,且肝损伤率高于DSS组。此外雄性较雌性对何首乌诱导大鼠肝损伤敏感。2)因此以LPS为激活剂,给予何首乌可见大鼠出现主要毒性症状为腹泻、眼渍,怠动,毛色不滑,随着药物剂量的增大,症状有所加重。依次根据给药剂量大鼠死亡情况为雄性1,0,2,3,5只,雌性1,0,4,4,5只,在给药后2-3天大鼠较空白对照组体重有所下降,14天后给药组大鼠肝脏系数没有明显变化,血液生化检测发现,给药组相对空白对照组转氨酶（ALT、ALP）没有显著性增加。其MTD为30g/kg、MLD为90

关键词：何首乌肝毒性模型机制

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