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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：江维宁董延生江涛廖明阳王晓菲王全军广东药学院中药学院军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心广东药学院实验动物中心

目的观察并比较延胡索的代表性活性成分延胡索甲素(corydaline)和左旋延胡索乙素(1-tetrahydropalmatine,1-THP)对吗啡诱导的大鼠条件性位置偏爱(conditionedplace preference test,CPP)效应的影响。方法通过条件性位置偏爱实验建立大... 详细信息

目的观察并比较延胡索的代表性活性成分延胡索甲素(corydaline)和左旋延胡索乙素(1-tetrahydropalmatine,1-THP)对吗啡诱导的大鼠条件性位置偏爱(conditionedplace preference test,CPP)效应的影响。方法通过条件性位置偏爱实验建立大鼠吗啡精神依赖模型,训练期间对照组给予吗啡(10mg/kg,s.c.)8d,延胡索甲素低、中、高剂量组(1.25、2.5、5mg/kg,i.p.)和左旋延胡索乙素低、中、高剂量组(1.25、2.5、5mg/kg,i.p.)分别给予各剂量药物,30min后再给予吗啡进行训练。表达期使用偏爱分值评价大鼠的CPP效应。分析比较两药物对吗啡诱导的CPP模型形成过程的干预作用。结果(1)吗啡(10mg/kg)可使大鼠产生明显的CPP效应(P<0.01)。(2)延胡索甲素高剂量(5mg/kg)能显著抑制吗啡诱导的大鼠CPP的形成(P<0.05),而延胡索甲素低、中剂量(1.25、2.5mg/kg)对CPP效应具一定下降趋势,但与吗啡对照组相比无显著性差异。(3)左旋延胡索乙素低、中、高剂量(1.25、2.5、5mg/kg)能不同程度地抑制吗啡诱导的大鼠CPP的形成(P<0.05,0.01),并呈现一定的剂量依赖性。结论延胡索甲素(5mg/kg)和左旋延胡索乙素(1.25、2.5、5mg/kg)能显著抑制吗啡诱导的大鼠CPP的形成,在相同剂量下左旋延胡索乙素比延胡索甲素对吗啡诱导的大鼠CPP效应干预作用更为明显。

关键词：吗啡延胡索甲素左旋延胡索乙素条件性位置偏爱

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普鲁士兰联合血液灌流治疗急性铊中毒的研究

普鲁士兰联合血液灌流治疗急性铊中毒的研究

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第七次全国中毒与危重症救治学术年会暨第二届宝安急危重症高峰论坛

作者：田甜邱泽武王永安全军中毒救治中心军事医学科学院附属医院中毒救治科北京100071 抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的建立血液和组织中铊含量检测方法，结合动物染毒后的状态观察，探讨不同治疗方法对急性铊中毒的疗效，为临床救治提供实验依据和理论支持。方法 24只比格犬随机分为4组(n=6)，雌雄各半，给予硝酸亚铊(T1NO3)半数致死剂量(LD50=45mg... 详细信息

目的建立血液和组织中铊含量检测方法，结合动物染毒后的状态观察，探讨不同治疗方法对急性铊中毒的疗效，为临床救治提供实验依据和理论支持。方法 24只比格犬随机分为4组(n=6)，雌雄各半，给予硝酸亚铊(T1NO3)半数致死剂量(LD50=45mg/Kg)灌胃染毒，每组给予不同治疗措施，采集染毒前和染毒后不同时间的血液，留取动物死亡后的脑、肝、肾组织，用原子吸收光谱法对样品进行检测，绘制药时曲线;对血中生化指标的变化进行动态监测。结果血液中的铊在0～200μg/L范围内，组织消解液中的铊在0～100μg/L范围内线性良好，符合检验方法学要求。各治疗组血铊含量、组织中的铊含量均较对照组降低，其中联合治疗组降低最显著，差异具有统计学意义;各治疗组的肝肾功能损害均较对照组减轻。结论原子吸收光谱仪可稳定高效的检测出血液和组织中的铊;普鲁士兰联合血液灌流可能是救治急性铊中毒最为理想的手段。

关键词：铊中毒血液灌流普鲁士兰原子吸收光谱法

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铊中毒诊断治疗及代谢研究的进展

铊中毒诊断治疗及代谢研究的进展

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第七次全国中毒与危重症救治学术年会暨第二届宝安急危重症高峰论坛

作者：田甜邱泽武王永安军事医学科学院附属医院中毒救治科全军中毒救治中心北京100071 抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

铊中毒后起病隐匿,无特异性症状,常被误诊.当出现"胃肠道炎、多发性神经病和脱发"三联征时要考虑铊中毒的诊断,同时尽快进行血液、尿液等生物样品的毒物检测来最终确诊.文章对国内外相关文献进行分析整理,就铊中毒后的诊断治... 详细信息

铊中毒后起病隐匿,无特异性症状,常被误诊.当出现"胃肠道炎、多发性神经病和脱发"三联征时要考虑铊中毒的诊断,同时尽快进行血液、尿液等生物样品的毒物检测来最终确诊.文章对国内外相关文献进行分析整理,就铊中毒后的诊断治疗及毒物在体内的分布代谢情况做了系统的说明,为今后的临床诊治及相关的基础研究提供参考.

关键词：铊中毒临床诊断临床治疗代谢规律

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基于原子吸收法探究血液灌流对血铊的清除作用

基于原子吸收法探究血液灌流对血铊的清除作用

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第七次全国中毒与危重症救治学术年会暨第二届宝安急危重症高峰论坛

作者：田甜邱泽武王永安 100071 北京全军中毒救治中心军事医学科学院附属医院中毒救治科 100850 北京抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所

目的基于原子吸收法检测犬全血铊含量,探究血液灌流(HP)对血中铊的清除效能.方法经股动脉取未染毒比格犬的血液,根据实验动物体重与血容量之间的换算公式,配制成三组浓度梯度的含硝酸亚铊(T1NO3)的犬血,充分模拟血液在体环境,各浓度... 详细信息

目的基于原子吸收法检测犬全血铊含量,探究血液灌流(HP)对血中铊的清除效能.方法经股动脉取未染毒比格犬的血液,根据实验动物体重与血容量之间的换算公式,配制成三组浓度梯度的含硝酸亚铊(T1NO3)的犬血,充分模拟血液在体环境,各浓度梯度进行四次HP.利用石墨炉原子吸收仪检测每次灌流前后犬全血中的铊含量,并对其进行统计分析.结果犬全血铊含量在0～200 μg/L范围内线性良好,相关系数为0.9984,日内精密度＜4.913％,日内回收率96.23％～111.9％,日间精密度＜7.502％,日间回收率89.58％～105.2％.单次灌流对血中铊的吸附率为(46.65±13.96)％,而4次灌流后的吸附率为(91.73±4.41)％.对各剂量组组内和组间的吸附率进行单因素方差分析(ANOVA),均得到P＞0.05,无统计学差异,说明血液灌流的吸附率与浓度高低无关,在低浓度时血液灌流也是有效的.结论 HP可以稳定、高效的清除血中的铊.本研究成功建立了简单快速、精密度和稳定性良好的犬全血铊含量检测方法.

关键词：铊血液灌流炭肾

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同位素稀释-气相色谱-质谱法检测大鼠血浆中的内源性胍丁胺

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色谱 2014年第7期32卷 779-783页

作者：丘忠丽林缨熊志立谢剑炜抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016

建立了大鼠血浆中内源性胍丁胺的同位素稀释-气相色谱-负化学电离质谱定量分析方法。大鼠血浆样品经蛋白沉淀并蒸干后,用六氟乙酰丙酮衍生化,采用Florisil固相萃取柱净化,以稳定同位素标记的d8-胍丁胺为内标,在气相色谱-质谱仪上采用负... 详细信息

建立了大鼠血浆中内源性胍丁胺的同位素稀释-气相色谱-负化学电离质谱定量分析方法。大鼠血浆样品经蛋白沉淀并蒸干后,用六氟乙酰丙酮衍生化,采用Florisil固相萃取柱净化,以稳定同位素标记的d8-胍丁胺为内标,在气相色谱-质谱仪上采用负化学电离方式电离,选择离子模式检测。胍丁胺标准溶液的检出限为0.005 7ng/mL。血浆中添加的胍丁胺在1.14-57.0 ng/mL范围内呈良好的线性关系（r=0.997）,方法回收率介于92.3%-109.8%之间,日内和日间精密度均小于15%。大鼠血浆中胍丁胺平均含量水平为（22±9）ng/mL,雌、雄大鼠血浆中的胍丁胺水平未见显著性差异（p〉0.05）。该方法特异性好、灵敏度高,为生物体内胍丁胺的生理功能研究提供了高灵敏的分析方法。

关键词：气相色谱-负离子化学电离质谱同位素稀释内源性胍丁胺血浆大鼠

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参麦注射液活性皂苷类组分毒代动力学研究

参麦注射液活性皂苷类组分毒代动力学研究

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：熊克朝李川李志刚张志伟吴纯启李振江王全军军事医学科医学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心中药药代动力学实验室河北神威药业有限公司抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:开展恒河猴静脉滴注参麦注射液连续给药3个月长期毒性试验伴随毒代动力学研究,探讨其活性皂苷类组分在动物体内的蓄积和暴露情况,为临床安全性用药提供参考。方法:在低（6 mL/kg/天）、中（18 mL/kg/天）、高（30 mL/kg/天）三个... 详细信息

目的:开展恒河猴静脉滴注参麦注射液连续给药3个月长期毒性试验伴随毒代动力学研究,探讨其活性皂苷类组分在动物体内的蓄积和暴露情况,为临床安全性用药提供参考。方法:在低（6 mL/kg/天）、中（18 mL/kg/天）、高（30 mL/kg/天）三个剂量水平下分别于第1、46和90天给药前后采集血样,用液-质联用分析检测血浆中的人参皂苷化合物（人参皂苷Rb、Rb、Rc、Rd、Rg、Rg、Re、Rf、Rg、20-g-Rf）和麦冬皂苷化合物（麦冬皂苷D）浓度以及相关的毒代动力学参数。结果:与给药第1天相比,

关键词：皂苷类毒代动力学麦冬皂苷人参皂苷参麦注射液

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全身暴露动态吸入染毒系统的建立与评价

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军事医学 2014年第10期38卷 780-783页

作者：聂志勇隋昕孙晓红王小平王永安军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 北京八方世纪科技有限公司北京100086

目的建立用于高毒化学品毒理学研究的全身暴露动态吸入染毒系统,并对其安全性和实用性进行评价。方法首先通过正负压保护设计及密闭性设计完成实验室的安全性、规范性建设;然后通过改进和优化暴露染毒装置的关键技术单元,考察暴露舱内... 详细信息

目的建立用于高毒化学品毒理学研究的全身暴露动态吸入染毒系统,并对其安全性和实用性进行评价。方法首先通过正负压保护设计及密闭性设计完成实验室的安全性、规范性建设;然后通过改进和优化暴露染毒装置的关键技术单元,考察暴露舱内气溶胶浓度与推进速率、染毒时间、不同监测点等的关系。结果与结论在正常工作状态下,实验室可以形成暴露舱、负压实验、正压保护等多重防护,实验环境安全规范;暴露舱内气溶胶浓度可实现稳定、可控、均一,空气呈动态流动性。全身暴露动态吸入染毒系统可满足高毒化学品的吸入染毒需求。

关键词：吸入染毒暴露舱气溶胶

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何首乌醇提液经LPS诱导对SD大鼠肝细胞色素P450酶的影响

何首乌醇提液经LPS诱导对SD大鼠肝细胞色素P450酶的影响

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：谢丽华樊星王伽伯董延生韩刚呼丹刘悦王和枚吴纯启肖小河丁日高王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心广东药学院中国人民解放军302医院全军中医药研究所

目的:在建立与临床更为接近的何首乌致大鼠肝损伤动物模型上,探究何首马醇提液对大鼠细胞色素P450酶主要亚型活性及表达的影响,以期为临床合理用药及监测提供试验依据。方法:选取雄性120只SD大鼠如下分组:选取雄性SD大鼠100只,按如下分... 详细信息

目的:在建立与临床更为接近的何首乌致大鼠肝损伤动物模型上,探究何首马醇提液对大鼠细胞色素P450酶主要亚型活性及表达的影响,以期为临床合理用药及监测提供试验依据。方法:选取雄性120只SD大鼠如下分组:选取雄性SD大鼠100只,按如下分组:空白对照组(G1,20只)、LPS组(G2,20只),何首乌低剂量组(G3,15只),何首乌高剂量组(G4,15只),LPS+何首乌低剂量组(G5,15只),LPS+何首乌高剂量组(G6,15只)。尾静脉注射给予LPS浓度为4mg/kg。2小时后,按组别分别灌胃给予325mg/kg对乙酰氨基酚和6g/kg何首乌(相当于临床给药剂量的30倍),每日一次,连续给药7天。选取第2小时、14小时、5天、8天4个不同时间点对各组6只大鼠腹主动脉采血并活检取肝脏。将血清样品进行血液生化检测ALT及AST值,采用荧光法测定肝细胞中细胞色素P1A2、P2E1、P3A1活性的变化,并应用Western-bloting方法检测细胞色素P1A2、P2E1等蛋白的表达情况。结果:第2h和14h,G2组、G4组和G6组的ALT和AST与正常对照组相比显著升高,第5天和8天,仅有G3组和G4组的ALT和AST与正常对照组相比显著升高,而G2组、G5组和G6组未见显著差异;与空白对照组相比,经LPS诱导后,何首乌醇提液能显著抑制大鼠肝脏CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1的活性;在蛋白水平,与空白对照组相比,经LPS诱导后何首乌醇提液能显著抑制大鼠肝脏CYP1A2蛋白的表达,而对大鼠肝脏中CYP2E1蛋白表达没有明显影响。结论:PMT经LPS诱导对SD大鼠肝脏CYP1A2、CYP2E1、CYP3A活性和CYP1 A2蛋白水平都有显著抑制作用,大鼠肝细胞色素P450酶活性和蛋白与何首乌醇提液所致SD大鼠肝损伤有关。

关键词：何首乌醇提液肝损伤 CYP450 LPS 作用机制

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血清microRNA-122在LPS诱导何首乌致大鼠肝损伤模型中的表达

血清microRNA-122在LPS诱导何首乌致大鼠肝损伤模型中的表达

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：樊星王伽伯谢丽华董延生韩刚呼丹刘悦王和枚吴纯启肖小河王全军丁日高军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心中国人民解放军302医院全军中医药研究所广东药学院

目的:LPS诱导何首乌致大鼠肝损伤模型,缺少有效用于诊断及预防血清生物标志物。因此本文旨在比较潜在肝损伤血清生物标志物microRNA-122与传统肝损伤血清生物标志物,以期为临床提供及时诊断及治疗的理想生物标志物。方法:选取雄性SD大鼠... 详细信息

目的:LPS诱导何首乌致大鼠肝损伤模型,缺少有效用于诊断及预防血清生物标志物。因此本文旨在比较潜在肝损伤血清生物标志物microRNA-122与传统肝损伤血清生物标志物,以期为临床提供及时诊断及治疗的理想生物标志物。方法:选取雄性SD大鼠100只,按如下分组:空白对照组(G1,20只)、LPS组(G2,20只),何首乌低剂量组(G3,15只),何首乌高剂量组(G4,15只),LPS+何首乌低剂量组(G5,15只),LPS+何首乌高剂量组(G6,15只)。尾静脉注射给予LPS浓度为4mg/kg。2小时后,连续7天,按组别分别灌胃给予2g/kg,6g/kg,18g/kg何首乌(相当于临床给药剂量的30倍),每日一次。选取第2小时、14小时、5天、8天4个不同时间点对各组5只大鼠腹主动脉采血并取肝组织进行组织病理检查。血液进行血液生化检测ALT,AST,ALP,TP,BUN,TCHO,TG值,并应用TaqMan探针技术检测血清microRNA-122表达,并于传统血清生物标志物变化倍数进行比较。结果:第2h、24h,与G1组相比,G2组ALT、AST、ALP显著升高,但第14h变化量未超过正常值范围。第5天、第8天,与G1组、G2组相比,G5、G6组ALT,AST,ALP,TP,BUN,TCHO,TG值升高未超出正常值范围。而第14h,第5天,第8天,与G1、G2、G3、G4组相比,G5、G6组血清microRNA-122可见显著升高(p<0.05),增加倍数大于ALT,AST,ALP,TP,BUN,TCHO,TG改变量。第8天,G6组大鼠肝损伤较G5组损伤程度更为严重。且G6组血清microRNA-122表达量高于G5组,血清microRNA-122表达水平与该模型肝损伤程度呈正相关。结论:血清microRNA-122在LPS诱导何首乌肝损伤模型中变化的灵敏性及稳定性优于传统血清生物标志物。

关键词：何首乌药物性肝损伤 microRNA-122 LPS

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白藜芦醇对曲格列酮诱发HepaRG细胞氧化损伤的影响

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军事医学 2014年第12期38卷 952-956页

作者：李泽君呼丹熊克朝刘悦樊星吴纯启丁日高王茜莎王全军广东药学院广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的探讨白藜芦醇对曲格列酮诱发HepaRG细胞氧化损伤的影响及可能作用机制。方法实验分组包括:正常对照组(含有0.1%DMSO的RPMI 1640培养基)、50μmol/L曲格列酮组、白藜芦醇3种浓度(3.75,7.5,15μmol/L)与50μmol/L曲格列酮的共处理组。... 详细信息

目的探讨白藜芦醇对曲格列酮诱发HepaRG细胞氧化损伤的影响及可能作用机制。方法实验分组包括:正常对照组(含有0.1%DMSO的RPMI 1640培养基)、50μmol/L曲格列酮组、白藜芦醇3种浓度(3.75,7.5,15μmol/L)与50μmol/L曲格列酮的共处理组。MTT法检测曲格列酮、白藜芦醇以及白藜芦醇与50μmol/L曲格列酮共同作用对HepaRG细胞的增殖抑制作用。以上各组作用48 h后检测各组细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)的含量,脂质过氧化(lipid peroxidation)和细胞凋亡程度,细胞的总抗氧化能力,以及细胞内过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性。结果曲格列酮能明显导致HepaRG细胞产生氧化应激现象。与正常对照组相比,曲格列酮处理组ROS和脂质过氧化产物丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平以及细胞凋亡和坏死率均显著升高(P<0.05),总抗氧化能力大幅降低(P<0.05),CAT、GSH-px、SOD的活性均降低(P<0.05)。加入不同浓度白藜芦醇共同作用后,ROS和MDA生成量有所下降(P<0.05),细胞凋亡和坏死率也相应下降(P<0.05),细胞总抗氧化能力以及以上3种抗氧化物酶的活性均有所提高(P<0.05),且有一定的剂量依赖关系。结论曲格列酮能引起HepaRG细胞产生明显的氧化应激作用,白藜芦醇能够显著改善由曲格列酮对HepaRG细胞所造成的氧化损伤。

关键词：白藜芦醇曲格列酮活性氧抗氧化抗氧化物酶

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