目的评估精神分裂症与抑郁症之间的遗传关联性,明确两者共有的遗传风险位点及其因果关系。方法2023年6—7月从精神疾病基因组学联盟(Psychiatric Genomics Consortium,PGC)获取精神分裂症和抑郁症的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)汇总数据进行分析,其中精神分裂症包括53386例病例和77258名健康对照,抑郁症包括170756例病例和329443名健康对照。使用连锁不平衡分数回归(linkage disequilibrium score regression,LDSC)计算精神分裂症和抑郁症的遗传相关性,使用MiXeR和conjFDR(conjunctional false discovery rate)分析精神分裂症与抑郁症之间的遗传重叠,采用FUMA(functional mapping and annotation of genome-wide association studies)对两者共有的遗传风险位点进行基因注释和富集分析,并借助孟德尔随机化(mendelian randomization,MR)探究精神分裂症与抑郁症之间的因果关系。结果精神分裂症与抑郁症之间存在遗传相关性(r_(g)=0.34±0.02,P=2.04×10^(-62))。单变量的MiXeR模型估计,9600±200个遗传变异影响精神分裂症,12400±600个遗传变异影响抑郁症。双变量的MiXeR模型估计,影响精神分裂症的遗传变异与影响抑郁症的遗传变异存在大量重叠,9400±300个遗传变异同时影响精神分裂症和抑郁症。ConjFDR分析显示,存在283个与精神分裂症和抑郁症共同相关的基因座。富集分析显示,与精神分裂症和抑郁症共同相关的风险基因涉及细胞黏附等生物学过程,神经突触、线粒体、预催化剪接体等细胞组分,钙离子结合等分子功能。MR结果显示,精神分裂症可提高抑郁症的发病风险(逆方差加权法随机效应模型OR=1.1,95%CI=1.07~1.13,P=3.02×10^(-15)),Steiger方向性检验不支持抑郁症是精神分裂症的风险因素。结论精神分裂症和抑郁症存在遗传相关性和遗传重叠,其潜在的共同发病机制涉及细胞黏附、神经突触、线粒体和钙离子结合等。MR分析显示精神分裂症是抑郁症发病的风险因素,反之不成立。
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