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河南大学学报（自然科学版） 2012年第6期42卷 747-751页

作者：宋书辉于冰徐旭赵专友汤立达天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室天津300193 天津中医药大学研究生院天津300193

采用线栓法制造大鼠大脑中动脉阻断(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)脑卒中模型,研究当归注射液在抗脑缺血方面的药效学作用.结果显示,大鼠静脉输注(iv)当归注射液(2、4、8g/kg)可剂量依赖性改善受损的神经功能,与模型对照组相... 详细信息

采用线栓法制造大鼠大脑中动脉阻断(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)脑卒中模型,研究当归注射液在抗脑缺血方面的药效学作用.结果显示,大鼠静脉输注(iv)当归注射液(2、4、8g/kg)可剂量依赖性改善受损的神经功能,与模型对照组相比,神经功能受损程度分别降低了10.8%、20.0%、30.8%;脑梗死面积分别缩小了26.0%、45.9%、71.3%;脑水肿抑制率分别为41.2%、82.4%、88.2%;脑膜微循环血流量均有不同程度的改善,同时证明具有抗脂质过氧化作用.以上结果表明,当归注射液具有明显的抗脑缺血保护作用,其机制可能与减轻脑缺血后海马神经元的损坏,改善脑部血液循环,促进脑生理机能的恢复,提高超氧化物歧化酶(Superoxide Dis-mutase,SOD)的活性,同时使脑缺血大鼠脑组织丙二醛(Malondialdehyde,MDA)的含量下降有关.

关键词：当归注射液 MCAO 脑膜微循环 SOD MDA

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应用人缘化细胞模型对乳香提取物AKBA的肝肾跨膜转运和药物相互作用机制研究

应用人缘化细胞模型对乳香提取物AKBA的肝肾跨膜转运和药物相互作...

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：慈小燕崔涛曾勇高晶李薇张智禹伊秀林司端运天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

目的应用人缘化细胞模型来研究乳香提取物AKBA的肝肾跨膜转运和抑制机制。方法应用MDCK-MDR1细胞模型研究AKBA与MDR1外排转运体的亲和性,采用LC-MS/MS分析方法测定MDCK-MDR1转运实验中AKBA药物浓度,计算表观渗透系数(P)和外排率;应用HEK... 详细信息

目的应用人缘化细胞模型来研究乳香提取物AKBA的肝肾跨膜转运和抑制机制。方法应用MDCK-MDR1细胞模型研究AKBA与MDR1外排转运体的亲和性,采用LC-MS/MS分析方法测定MDCK-MDR1转运实验中AKBA药物浓度,计算表观渗透系数(P)和外排率;应用HEK293-OATP1B1/2B1细胞模型研究AKBA对肝主要摄入型转运体的抑制作用,用同位素标记的标准底物硫酸雌酮作为探针底物,采用同位素示踪技术法测定;应用S2-OAT1/3细胞模型研究AKBA对肾主要摄入型转运体的抑制作用,用同位素标记的的标准底物对氨基马尿酸和硫酸雌酮作为探针底物,采用同位素示踪技术法测定。结果在MDCK-MDR1细胞模型中测得AKBA在50μmol/L浓度下P（AP-BL）为（0.26±0.06）10 cm/s,外排率为0.31;加入维拉帕米后,结果没有显著性差异;在HEK293和S2细胞模型中,测得AKBA对OATP1B1的IC为24.6μM;对OATP2B1的IC为1.5μM;对OAT1的IC为561.5μM;对OAT3的IC为495.4μM。结论 AKBA不是P-糖蛋白的底物;AKBA对肝主要摄入型转运体OATP1BJ、OATP2B1的摄入功能抑制作用强烈,对肾主要摄入型转运体OAT1、OAT3的摄入功能抑制作用则较弱。

关键词：细胞模型乳香提取物 MDR 抑制作用同位素示踪技术相互作用机制

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基于干血点采样技术的麦考酚酯药代动力学研究

基于干血点采样技术的麦考酚酯药代动力学研究

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：刘勇谷元张妙恽肖淑华魏广力司端运刘昌孝天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

目的通过对麦考酚酯的药代动力学研究,比较干血点采样技术DBS（全血点卡）、DPS（血浆点卡）和一般采样技术对药代研究结果的影响。方法健康受试者单次口服1 g麦考酚醋后,采集不同时间的血样,将DBS、DPS收集的血样用一定比例的有机溶剂... 详细信息

目的通过对麦考酚酯的药代动力学研究,比较干血点采样技术DBS（全血点卡）、DPS（血浆点卡）和一般采样技术对药代研究结果的影响。方法健康受试者单次口服1 g麦考酚醋后,采集不同时间的血样,将DBS、DPS收集的血样用一定比例的有机溶剂超声提取,一般方法收集的血浆样品用有机溶剂沉淀蛋白,经已分别确证的LC-MS/MS法测定麦考酚酯活性代谢物麦考酚酸的浓度。应用DAS 2.1软件非房室模型法计算药动学参数,对三种方法所得的药动学参数进行比较。结果用DBS、DPS和普通血浆样品三种方法得到的药动学参数AUC分别为（34.3±1.35）、（55.4±3.90）、（63.7±2.88）μg·h·mL,C分别为（18.9±5.10）、（30.7±7.27）、（34.5±8.66）μg·mL,t均为（0.44±0.10）h,t分别为（14.0±4.48）、（14.6±5.23）、（14.0±6.79）h。由DPS法得到的药动学参数与一般血浆样品采集方法所得无差异（P>0.05）;由DBS法得到的药动学参数受红细胞比容和分析物与血细胞结合比率的影响,若经过校正计算,DBS法得到的药动学参数与一般血浆样品采集方法所得也无差异（P>0.05）。结论与一般采样技术相比,干血点采样技术对麦考酚酯药代动力学研究结果无影响。干血点采样技术虽还有待完善,但其较一般样品采集及处理方法简便的优点将使其在药代动力学研究中发挥重要作用。

关键词：干血点采样技术药代动力学麦考酚酯

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基于药物转运体的创新药物研究思路与策略

基于药物转运体的创新药物研究思路与策略

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：伊秀林天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

基于药物转运体的新药筛选和评价研究已经在创新药物研发领域得到了广泛的认可和应用,美国,欧洲和日本等发达国家的医药管理部门已将相关的研究内容列为新药审批项目之一,并归类为临床研究资料。做为药物跨细胞膜转运的载体,药物转运体... 详细信息

基于药物转运体的新药筛选和评价研究已经在创新药物研发领域得到了广泛的认可和应用,美国,欧洲和日本等发达国家的医药管理部门已将相关的研究内容列为新药审批项目之一,并归类为临床研究资料。做为药物跨细胞膜转运的载体,药物转运体不仅决定了药物的吸收,分布和排泄等药代动力学行为,并可通过对靶点作用转运体功能的调控,实现对疾病的治疗目的。同时,分布于肝脏细胞膜表面的药物转运体直接影响内源性代谢产物的跨膜转运过程,对体内代谢产物的消除起到

关键词：创新药物研究细胞膜思路与策略

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以药代动力学为主线的新药成药性的临床前评价研究系统的建立和应用

以药代动力学为主线的新药成药性的临床前评价研究系统的建立和应...

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作者：刘昌孝司端运魏广力蔡永明徐为人李全胜汤立达张靖曾勇高晶等天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

该项目属于生物医药高技术领域，主要是建立以药代动力学为主线的小分子药物和大分子生物技术药物等的新药临床前成药性研究评价体系。涵盖成药性研究的早期药代特性和安全性有关的代谢组学和临床前药代动力学、毒代动力学、毒理学评价... 详细信息

标准号: 1400200853

该项目属于生物医药高技术领域，主要是建立以药代动力学为主线的小分子药物和大分子生物技术药物等的新药临床前成药性研究评价体系。涵盖成药性研究的早期药代特性和安全性有关的代谢组学和临床前药代动力学、毒代动力学、毒理学评价研究的关键技术和共性技术，整合不同动物模型上的检测指标，形成了具有创新特点的临床前评价体系，推进中国创新药物成药性临床前评价体系建设，为中国自主创新药物的研发提供技术支撑。项目特点和创新点(1)创建了以药代动力学为主线的完善成药性综合的多学科评价技术体系。(2)建立基于完整成药性的虚拟筛选和虚拟评价技术、清醒动物实时监测技术、多种现代分析技术、同位素标记/离心/超滤技术、建立创新的药物药代动力学、毒代动力学和基于代谢组学安全性试验，用于创新化学小分子药物、生物大分子药物和内源性药物、多组分制剂和中药复制剂和新型载体给药系统成药性综合评价。(3)项目与新药研发的实际密切结合，带动新药的产品开发，对提高发现阶段候选药物的质量和进入临床研究药物的质量，对提高中国新药开发的效率和新药创新的总体能力。利用建立的成药性评价研究体系和技术平台，为全国各科研院所、大学和生物制药企业等近100家单位完成了100多个新药的临床前评价，有10个产品已经上市，近10亿元的经济效益，10个新药已完成Ⅲ期临床试验，其余在各期临床研究或申请临床研究中。在国内外学术期刊上公开发表近200篇研究论文，其中SCI论文近100篇，还有发明专利10多项。

关键词：药代动力学给药系统药物

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大鼠尿中爱地那非的代谢产物的鉴定

大鼠尿中爱地那非的代谢产物的鉴定

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：李妍魏广力刘昌孝司端运天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

目的鉴定大鼠尿中枸橼酸爱地那非的代谢产物,并对代谢产物进行结构表征。方法大鼠灌胃给予枸橼酸爱地那非,采集0～24 h尿样,经固相萃取处理,使用LTQ-Orbitrap hydrid MS法鉴定大鼠尿中枸橼酸爱地那非的代谢产物。结果在大鼠尿中共检测... 详细信息

目的鉴定大鼠尿中枸橼酸爱地那非的代谢产物,并对代谢产物进行结构表征。方法大鼠灌胃给予枸橼酸爱地那非,采集0～24 h尿样,经固相萃取处理,使用LTQ-Orbitrap hydrid MS法鉴定大鼠尿中枸橼酸爱地那非的代谢产物。结果在大鼠尿中共检测到26种Ⅰ相代谢产物,没有检测到Ⅱ相代谢产物。代谢途径包括N,N′-去异丙基化、羟基化、N-去甲基化、氧化脱氢、O-去乙基化等。结论枸橼酸爱地那非在大鼠体内广泛代谢,哌嗪环N,N′-去异内基与哌嗪环氧化脱氢为其主要代谢途径。

关键词：爱地那非 LTQ-Orbitrap hybrid MS 代谢大鼠尿

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AKBA的吸收和代谢特性研究

AKBA的吸收和代谢特性研究

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：夏媛媛慈小燕蔡悠悠司端运刘昌孝天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

目的 AKBA属于五环三萜类化合物,提取自齿叶乳香,用于炎症性疾病的治疗,本文着重研究AKBA的吸收机制和代谢特点。方法大鼠和犬灌胃或口服和静脉注射AKBA后,应用LC-MS/MS定量分析方法测定血浆中的药物浓度,分析生物利用特征;考察AKBA在Ca... 详细信息

目的 AKBA属于五环三萜类化合物,提取自齿叶乳香,用于炎症性疾病的治疗,本文着重研究AKBA的吸收机制和代谢特点。方法大鼠和犬灌胃或口服和静脉注射AKBA后,应用LC-MS/MS定量分析方法测定血浆中的药物浓度,分析生物利用特征;考察AKBA在Caco-2和MDCK-MDR1细胞模型中的跨膜转运机制;利用HEK293-OATP1B1/2B1两种细胞模型考察AKBA的肝脏摄入机制。结果大鼠灌胃给药后,7.5、15、30 mg/kg三个剂量组的AUC与剂量成正比,符合线性动力学过程;大鼠的绝对生物利用度为21.4%。犬口服给药后,7.5,1 5,30 mg/kg三个剂量组的AUC与剂量成正比,符合线性动力学过程;犬的绝对生物利用度为44.6%,与大鼠相比有所提高。AKBA不是P-gp的底物,以被动扩散的机制透过细胞膜,另外小肠内可能存在介导AKBA主动吸收的转运体。AKBA可能是OATP1B1/2B1的底物,其肝脏摄入过程可能是由这两种转运体介导的。灌胃给药后,AKBA在大鼠体内的主要代谢途径为去乙酰化形成KBA,AKBA和KBA的单羟基化,KBA的脱氢氧化和加氧去氢,这些代谢产物在胆汁中均以葡萄糖醛酸结合物的形式存在,粪的代谢产物中未找到KBA的脱氢氧化和加氧去氢的代谢产物,尿中未找到代谢产物。

关键词： AKBA 药代动力学吸收特性代谢特性

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抗乙肝新药Y101体外吸收转运机制研究

抗乙肝新药Y101体外吸收转运机制研究

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：樊慧蓉慈小燕曾勇伊秀林司端运刘昌孝天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

目的 Y101属于苯丙氨酸二肽衍生物,是抗乙肝病毒治疗的创新性药物,目前正在进行开发研究。通过Caco-2细胞模型预测Y101口服吸收利用度,采用人类的MDR1基因稳定转染MDCK细胞建立的专一过度表达P-糖蛋白(P-gp)的细胞系筛选P-gp底物,研究Y... 详细信息

目的 Y101属于苯丙氨酸二肽衍生物,是抗乙肝病毒治疗的创新性药物,目前正在进行开发研究。通过Caco-2细胞模型预测Y101口服吸收利用度,采用人类的MDR1基因稳定转染MDCK细胞建立的专一过度表达P-糖蛋白(P-gp)的细胞系筛选P-gp底物,研究Y101在Caco-2,MDCK-MDR1细胞模型中的吸收转运机制。方法采用测定单层细胞的跨膜电阻值和跨膜转运试验验证细胞功能,LC-MS/MS分析方法测定药物浓度,计算反映药物透过单层细胞的能力的表观渗透系数(Papp)以及代表药物外排能力大小的纯外排率(EfR),据此预测Y101在肠吸收是否存在外排机制。结果在Caco-2细胞模型中测得Y101在50μmol/L浓度下Papp(AP-BL)为1.091 0～6 cm/s,外排率为4.3;加入P-gp抑制剂维拉帕米后,在相同条件下外排率降为2.2。在MDCK-MDR1细胞模型中测得Y101外排率为22.1;加入P-gp抑制剂维拉帕米后,在相同条件下外排率降为3.1。结论本实验成功预测Y101在肠道内为中等吸收(20%～70%),与体内大鼠口服给药后生物利用度为46.0%的结果相吻合;在两种细胞模型中Y101外排率均大于2,加入P-gp抑制剂后,外排率降低,说明Y101存在外排机制;经MDCK-MDR1细胞模型验证外排结果主要为P-gp导致,说明Y101为P-gp的底物。

关键词： Y101 Caco-2细胞 MDCK-MDR1细胞 P-gp 表观渗透系数

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内源性药物碘制剂的生物等效性研究

内源性药物碘制剂的生物等效性研究

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：黄玉荣王新刚李全胜司端运刘昌孝天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

目的以卵磷脂络合碘的人体生物等效性考察为例,探讨内源性药物的生物等效性的研究方法。方法 24名健康受试者进行双周期、双交叉、单剂量口服9片卵磷脂络合碘片试验品和参比品,对内源性及其他来源（饮食性）的碘进行控制,采用砷铈催化... 详细信息

目的以卵磷脂络合碘的人体生物等效性考察为例,探讨内源性药物的生物等效性的研究方法。方法 24名健康受试者进行双周期、双交叉、单剂量口服9片卵磷脂络合碘片试验品和参比品,对内源性及其他来源（饮食性）的碘进行控制,采用砷铈催化分光光度法测定血、尿中碘的浓度,计算出不同时间段尿中碘的净排泄量,比较受试制剂与参比制剂的生物等效性。结果在卵磷脂络合碘的人体生物等效性研究中,用尿碘累积净排泄量(Ae)、最大净排泄速率(R)进行生物等效性分析。主要数据为Ae（0.844±0.193）、（0.832±0.198）mg,R（75.3±25.6）、（73.1±21.0）μg/h,受试制剂的相对生物利用度（F）为（103±19.2）%。结论碘存在生物自稳定机制,血碘浓度总是稳定在一个相对窄小的范围内,因此无法用血碘浓度来完成生物等效性研究,使用尿药浓度时则可以很好的完成生物等效性研究。各种内外因素对结果影响较大,需要尿药浓度结合背景扣除。本实验研究表明受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

关键词：内源性药物生物等效性卵磷脂络合碘药代动力学

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TY 6052在大鼠体内代谢产物初步研究

TY 6052在大鼠体内代谢产物初步研究

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：陆榕武丽南李瑞兴司端运刘昌孝天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

目的初步研究静注给药治疗慢性心衰的五环三萜类候选药物TY6052后大鼠体内的主要代谢产物。方法本研究采用健康成年Wistar大鼠6只（雌雄各半）,静脉注射TY 6052 1.0 mg/kg后分段收集尿粪样品,分别经过固相萃取方法处理后利用LC-MS~n技... 详细信息

目的初步研究静注给药治疗慢性心衰的五环三萜类候选药物TY6052后大鼠体内的主要代谢产物。方法本研究采用健康成年Wistar大鼠6只（雌雄各半）,静脉注射TY 6052 1.0 mg/kg后分段收集尿粪样品,分别经过固相萃取方法处理后利用LC-MS~n技术对尿和粪匀浆样品中的代谢产物进行分析。对样品进行MS全扫描后,通过与空白尿样对照筛选可能代谢物,并对准分子离子进行EPI分析。结果从给药后的尿样中发现了TY 6052原型（M0:m/z 675）、氢化还原代谢物（M1:m/z677）及原型与一份子葡萄糖结合形成的结合型产物（M2:m/z 837）。在粪便样品中发现了TY 6052原型（M0:m/z 675）、去一个甲基的代谢物（M3:m/z661）和脱葡萄糖代谢物（M4:m/z 513）。结论 TY6052在大鼠体内的主要代谢途径分别为氢化还原、与葡萄糖结合、去甲基和脱葡萄糖,其中脱葡萄糖的苷元是主要代谢产物。

关键词： TY 6052 代谢产物 LC-MSn 氢化还原脱葡萄糖去甲基化

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