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中国科学:化学 2025年第4期55卷 777-784页

作者：陶泓儒张元元陈文韬陈子墨徐颖李昊周璐韩记昌邓贤明李林陈国强罗成国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院中国科学院上海药物研究所化学生物学中心上海交通大学医学院病理生理学系复旦大学附属儿科医院神经外科复旦大学药学院药物化学系中国科学院分子细胞科学卓越创新中心厦门大学生命科学学院天然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室上海交通大学医学院附属仁济医院衰老与组织修复研究院

蛋白质作为生命活动的核心执行者,其功能多样性主要源于翻译后修饰(PTMs)的动态变化. PTMs如甲基化、磷酸化和SUMO化等,是分子间相互作用、信号传导和网络调控的关键靶点,几乎涉及细胞生长、存活和免疫应答等所有生命活动.这些修饰的异... 详细信息

蛋白质作为生命活动的核心执行者,其功能多样性主要源于翻译后修饰(PTMs)的动态变化. PTMs如甲基化、磷酸化和SUMO化等,是分子间相互作用、信号传导和网络调控的关键靶点,几乎涉及细胞生长、存活和免疫应答等所有生命活动.这些修饰的异常会导致蛋白质功能失调,进而引发多种疾病.随着多组学技术的发展,与重大疾病相关的蛋白质修饰及其调控酶不断被发现,这不仅拓展了PTMs在重大疾病中的功能解析,也推动了靶向PTMs的小分子药物开发.研究PTMs机制并鉴定相关靶标,可加速基础研究向药物开发转化,为重大疾病的诊疗提供理论基础.本综述旨在:(1)总结PTMs及其调控酶在肿瘤生长、转移和免疫逃逸中的功能和分子机制;(2)概括PTMs位点功能预测的前沿技术和新方法;(3)综述靶向PTMs机制的先导化合物发现策略和研究进展.本综述将为靶向PTMs开发抗肿瘤药物提供新的干预靶点、创新策略、研究技术和经验参考.

关键词：肿瘤蛋白翻译后修饰功能干预靶点药物研发

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肾上腺髓质素对大鼠延髓头端腹外侧区压力反射敏感神经元的作用(英文)

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生理学报 2006年第3期58卷 193-200页

作者：樊明欣李霞王锦曹银祥沈霖霖朱大年复旦大学上海医学院生理学与病理生理学系上海200032

采用多管微电泳结合细胞外记录的方法研究了肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)对大鼠延髓头端腹外侧区(rostral ven- trolateral medulla,rVLM)压力反射敏感性神经元电活动的作用及其可能机制。结果显示：在29个rVLM压力反射敏感神经元... 详细信息

采用多管微电泳结合细胞外记录的方法研究了肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)对大鼠延髓头端腹外侧区(rostral ven- trolateral medulla,rVLM)压力反射敏感性神经元电活动的作用及其可能机制。结果显示：在29个rVLM压力反射敏感神经元中,20个神经元在30、60和90nA的电流微电泳大鼠ADM(rADM)过程中,放电频率由(10．8±2．7)spikes/s分别增加到(14．6±3．6)、(19．8±4．7)和(31．9±6．4)spikes/s(P＜0．05,n=20)。微电泳rADM特异性受体阻断剂人ADM(human ADM,hADM) (22-52)可明显减小神经元放电频率的增加幅度,比正常放电频率仅增加15．4%[(11．4±2．5)sipkes/s,P＜0．05,n=10],而降钙素基因相关肽1(CGRP1)受体阻断剂hCGRP(8-37)对rADM兴奋性神经元电活动影响较小。在另外23个神经元中,10个神经元的放电频率在10、20和40nA电流微电泳神经型NOS(nNOS)抑制剂7-NiNa过程中放电减少,由正常的(10．1±3．5)spikes/s分别减少为(7．5±2．5)、(5．3±2．1)和(3．1±1．4)spikes/s(P＜0．05,n=10)。在微电泳7-NiNa过程中同时微电泳rADM,则rADM增加神经元放电频率的效应减弱,增加幅度为基础水平的17%[(6．2±1．9)spikes/s]。8个神经元在10、20和40nA电流微电泳诱导型NOS抑制剂(iNOS)aminoguanidine(AG)过程中放电频率由(11．5±5．1)spikes/s增加到(17．8±5．6)、(22．5±6．3)和(29．1±6．4) spikes/s(P＜0．05,n=8),rADM与AG同时微电泳时,AG埘rADM本身增加神经元放电的效应无明显影响。上述结果提示,rADM在rVLM可通过其特异性受体或来源于nNOS的NO作用于压力反射敏感神经元,使其活动增强而发挥调节心血管活动的作用。

关键词：肾上腺髓质素受体一氧化氮延髓头端腹外侧区微电泳细胞外记录

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低氧诱导因子1参与常氧条件下硫化氢促血管内皮细胞迁移的作用

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生理学报 2012年第2期64卷 129-134页

作者：陶蓓蓓张彩彩刘姝媛朱依纯复旦大学上海医学院生理学与病理生理学系上海200032

本文旨在探讨常氧条件下硫化氢(H2S)促进血管内皮细胞迁移的分子机制。采用划痕迁移模型研究常氧条件下NaHS(H2S供体)对恒河猴视网膜-脉络膜内皮细胞系RF/6A细胞迁移的作用;用Real-time PCR方法检测RF/6A细胞内低氧诱导因子1α(hypoxia-... 详细信息

本文旨在探讨常氧条件下硫化氢(H2S)促进血管内皮细胞迁移的分子机制。采用划痕迁移模型研究常氧条件下NaHS(H2S供体)对恒河猴视网膜-脉络膜内皮细胞系RF/6A细胞迁移的作用;用Real-time PCR方法检测RF/6A细胞内低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor1α,HIF-1α)mRNA水平;用Western blot检测RF/6A细胞内HIF-1α的蛋白水平;用2’,7’-二氯荧光素乙酰乙酸盐(2’,7’-dichlorofluorescein diacetate,DCFH-DA)荧光探针法检测RF/6A细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平。结果显示,不同浓度(10～100μmol/L)NaHS对RF/6A细胞有显著的促迁移作用,该作用可以被HIF-1抑制剂氯化镉(CdCl2,50μmol/L)所阻断。NaHS能够在常氧培养条件下呈剂量和时间依赖性地显著提高HIF-1α的蛋白水平,并且对HIF-1αmRNA水平有快速、持久的提高作用。另外,NaHS能够显著降低常氧条件下RF/6A细胞中的ROS水平。以上结果提示,HIF-1参与常氧条件下H2S促内皮细胞迁移的作用,而ROS作为HIF-1α的上游调节因子,可能也参与H2S促进内皮细胞迁移的过程。

关键词：硫化氢内皮细胞低氧诱导因子1 活性氧

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硫化氢对大鼠心脏成纤维细胞增殖的抑制作用

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生理学报 2011年第4期63卷 353-358页

作者：刘俊郝丹丹朱依纯复旦大学上海医学院生理学与病理生理学系上海200032

本文旨在研究硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)对大鼠心脏成纤维细胞增殖的抑制作用。以原代培养新生大鼠心脏成纤维细胞(neonatal ratcardiac fibroblasts,NRCFs)为研究对象,用不同浓度血管紧张素II(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)或胎牛血清(fet... 详细信息

本文旨在研究硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)对大鼠心脏成纤维细胞增殖的抑制作用。以原代培养新生大鼠心脏成纤维细胞(neonatal ratcardiac fibroblasts,NRCFs)为研究对象,用不同浓度血管紧张素II(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)或胎牛血清(fetalbovineserum,FBS)刺激NRCFs,建立NRCFs增殖模型。不同浓度硫氢化钠(NaHS,H2S的供体)处理该NRCFs增殖模型后,采用5’-溴-2’-脱氧尿嘧啶(5’-bromo-2’-deoxyuridine,BrdU)掺入法检测NRCFs增殖情况,用2’,7’-二氯荧光素乙酰乙酸盐(2’,7’-di-chlorofluorescein diacetate,DCFH-DA)荧光探针法检测细胞活性氧类(reactive oxygen species,ROS)水平。结果显示,较低浓度的NaHS(1×105mol/L)能促进FBS(2%、10%)对NRCFs的诱导增殖作用,但对Ang Ⅱ(1×107mol/L)所引起的NRCFs增殖的作用不明显,而较高浓度NaHS(5×105、1×104mol/L)则显著抑制10%FBS和Ang Ⅱ(1×107mol/L)对NRCFs的诱导增殖作用;1×104mol/LNaHS可显著降低Ang Ⅱ(1×107mol/L)诱导升高的细胞内ROS水平。以上结果表明,H2S在一定浓度范围内具有抑制NRCFs增殖的作用,其机制可能与H2S降低细胞内ROS有关。

关键词：硫化氢大鼠心脏成纤维细胞血管紧张素Ⅱ

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构建携带人PAPS合成酶1(hpapss1)全长cDNA的重组腺病毒

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复旦学报（医学版） 2009年第3期36卷 307-312页

作者：赵凤娣许雅丽李晓波殷莲华复旦大学上海医学院生理与病理生理学系上海200032

目的构建携带人PAPS合成酶1(hpapss1)全长cDNA的重组腺病毒,并感染巨噬细胞使PAPSS1过表达,为研究其在胆固醇代谢中的作用提供工具。方法PCR扩增hpapss1全长cDNA,继而构建了真核表达载体pCDNA3.0-hpapss1,再将hpapss1片段亚克隆入腺病... 详细信息

目的构建携带人PAPS合成酶1(hpapss1)全长cDNA的重组腺病毒,并感染巨噬细胞使PAPSS1过表达,为研究其在胆固醇代谢中的作用提供工具。方法PCR扩增hpapss1全长cDNA,继而构建了真核表达载体pCDNA3.0-hpapss1,再将hpapss1片段亚克隆入腺病毒穿梭质粒pshuttle-CMV,得到转移质粒pshuttle-CMV-hpapss1,并将其转化含腺病毒基因组质粒pAdEasy-1的BJ5183感受态菌(AdEasier-1cells)。筛选并鉴定重组正确的腺病毒质粒pAdEasy-1-hpapss1,在阳离子脂质体介导下,转染腺病毒包装细胞(293细胞)进行包装和扩增。携带hpapss1全长cDNA的重组腺病毒感染THP-1来源的巨噬细胞48h后,用Western blot方法测定蛋白水平来确定PAPSS1的过表达。结果成功制备携带hpapss1全长cDNA的重组腺病毒,滴度为5.3×108pfu/mL,实现了hpapss1基因在巨噬细胞中的过表达。结论携带hpapss1全长cDNA的重组腺病毒的成功制备为进一步探讨PAPSS1及氧化固醇硫酸化在巨噬细胞胆固醇代谢平衡中的作用及机制建立了很好的模型和工具。

关键词： PAPS合成酶1 腺病毒巨噬细胞氧化固醇硫酸化

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阻断NMDA受体可增强皮质酮对海马脑源性神经营养因子表达的抑制:cAMP反应元件结合蛋白的作用

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生理学报 2005年第5期57卷 537-544页

作者：冯昊陆利民黄莺朱依纯姚泰复旦大学上海医学院生理学与病理生理学系上海200032

高浓度的皮质酮可引起海马形态与功能的损伤,其中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF) 表达的改变在海马形态与功能损伤中扮演重要角色。本实验的目的是观察单次皮下注射皮质酮后海马内BDNF-mRNA、前体蛋白及... 详细信息

高浓度的皮质酮可引起海马形态与功能的损伤,其中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF) 表达的改变在海马形态与功能损伤中扮演重要角色。本实验的目的是观察单次皮下注射皮质酮后海马内BDNF-mRNA、前体蛋白及成熟型蛋白表达的改变,并观察N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate NMDA)受体阻滞剂MK801对皮质酮作用的影响。实验结果显示,单次皮下注射皮质酮2 mg／kg,3 h后海马内BDNF mRNA、前体蛋白及成熟型蛋白的表达均降低;MK801(0．1 mg／kg)对皮质酮的这一作用有增强效果。单独给予皮质酮或注射MK801 30 min后再给予皮质酮, 均能明显降低海马中cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)的磷酸化水平,MK801与皮质酮联用时CREB的磷酸化水平降低更为显著(与单独给予皮质酮相比,P<0．05)。实验结果提示,CREB磷酸化水平降低可能是皮质酮引起海马BDNF表达减少的重要中间环节,阻断NMDA受体可加强皮质酮降低BDNF表达的效应。

关键词：皮质酮海马脑源性神经营养因子 NMDA受体 MK801 cAMP反应元件结合蛋白

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粘着斑激酶在bFGF引起细胞迁移中的动态变化及意义

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生理学报 2004年第4期56卷 509-514页

作者：梁光波张国平金惠铭钱睿哲复旦大学上海医学院生理与病理生理学系上海200032

本文旨在观察不同浓度碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)引起体外培养的ECV-304细胞迁移时粘着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)的动态变化及FAK与细胞迁移的关系。建立体外培养的ECV-304细胞划痕损伤模型... 详细信息

本文旨在观察不同浓度碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)引起体外培养的ECV-304细胞迁移时粘着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)的动态变化及FAK与细胞迁移的关系。建立体外培养的ECV-304细胞划痕损伤模型,观察经不同剂量(0、5、10、15 ng/ml)bFGF作用12-24 h内细胞迁移距离(电脑图像测定)和FAK蛋白含量(Western blot)、活性(免疫沉淀加Western blot)和mRNA(RT-PCR)的动态变化。用免疫细胞化学(ABC法)染色研究整合素α3表达。结果发现,低浓度(5 ng/ml)bFGF促进细胞迁移,FAK蛋白含量增加42.07±2.02％、活性增加71.37±1.85％,与对照组比,差异显著(P<0.05),并与迁移距离呈正相关(P<0.05)。高浓度(15 ng/ml)bFGF抑制细胞迁移,FAK的变化相反。FAK mRNA的变化比蛋白变化早出现6 h。与对照细比,各实验组整合素α3表达无明显差异。由此可见,不同剂量bFGF对ECV-304细胞迁移的双相调节作用与FAK含量、活性与mRNA表达呈正相关,FAK在bFGF引起的细胞迁移的信号转导途径中起着重要作用。

关键词：迁移粘着斑激酶(FAK) 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 整合素α3

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血管内皮细胞和心脏组织块的立体培养

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生理学报 2005年第2期57卷 259-269页

作者：王铭洁蔡文杰姚泰朱依纯复旦大学上海医学院生理学与病理生理学系上海200032

本文旨在对比研究二维平面与三维立体培养模式下,内皮细胞和心脏组织形态学的差异。采用胶内、胶上、三明治模式、玻片培养小室模型等多种I型胶原立体培养模型,通过免疫荧光技术及显微形态学观察组织和细胞的生长情况。在二维平面培养中... 详细信息

本文旨在对比研究二维平面与三维立体培养模式下,内皮细胞和心脏组织形态学的差异。采用胶内、胶上、三明治模式、玻片培养小室模型等多种I型胶原立体培养模型,通过免疫荧光技术及显微形态学观察组织和细胞的生长情况。在二维平面培养中,原代心脏血管内皮细胞呈铺路石样排列;而在三维胶原培养模式中,内皮细胞呈长梭状形态,并迁入胶原培养介质中,和体内血管新生及血管生成过程中的内皮细胞活化表型相似。加入血管内皮生长因子(vascular endo- thelial growth factor VEGF)能增强内皮细胞管状结构的形成。在三维胶原中,心脏组织块生长良好,迁出的细胞将相邻组织块连接起来,组织块有自发的搏动。本工作表明,改进的薄层胶原培养、玻片培养小室模型和动脉条模型是较好的研究血管生成和血管新生的工具。在三维培养的情况下,内皮细胞通过空间增殖、迁移和锚定,可形成管状结构,比二维平面培养更适合用于血管新生的研究。不同的立体培养模型可用于不同目的的研究。

关键词：血管新生 Ⅰ型胶原内皮细胞组织培养

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中青年人打鼾和正常高值血压的流行病学调查及影响因素分析

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复旦学报（医学版） 2008年第6期35卷 836-840,865页

作者：薛红李莉复旦大学上海医学院生理与病理生理学系上海200032

目的探讨中青年人群中鼾症和正常高值血压的流行及相关危险因素。方法对619例样本,进行问卷调查和体格检查,并对相关因素进行统计学分析。结果在619人中,打鼾者占49.9%,正常高值血压者占40.1%。不论青年人还是中年人,鼾症组的收缩压,心... 详细信息

目的探讨中青年人群中鼾症和正常高值血压的流行及相关危险因素。方法对619例样本,进行问卷调查和体格检查,并对相关因素进行统计学分析。结果在619人中,打鼾者占49.9%,正常高值血压者占40.1%。不论青年人还是中年人,鼾症组的收缩压,心率和体重指数均显著高于无鼾症组（P〈0.01～0.05）。青年组的颈围鼾症组也大于无鼾症组。单因素分析显示,中青年人群中打鼾、年龄、性别、体重指数、腰臀比等与正常高值血压有关。进一步做多因素Logistic回归分析结果表明：打鼾、腰臀比、性别和年龄4种因素对正常高值血压的影响较大。结论鼾症和正常高值血压在城市中青年人群中有较高的流行。打鼾是除腰臀比、性别和年龄以外与正常高值血压相关的独立危险因素。习惯性打鼾可能通过长期心脏活动的增强导致正常高值血压的形成。

关键词：打鼾正常高值血压危险因素流行病学

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大鼠肾小球分离和离体培养方法的建立

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生理学报 2015年第6期67卷 629-635页

作者：周莉陆利民复旦大学上海医学院生理与病理生理学系上海200032

本文旨在建立大鼠肾小球分离和离体培养的实验方法。应用差异过筛法分离技术分离大鼠肾小球,用Ⅳ型胶原酶消化法去除Bowman囊,用相差显微镜观察肾小球纯度和形态结构,台盼蓝拒染法检测肾小球的活性,双标免疫荧光技术鉴定肾小球固有细胞... 详细信息

本文旨在建立大鼠肾小球分离和离体培养的实验方法。应用差异过筛法分离技术分离大鼠肾小球,用Ⅳ型胶原酶消化法去除Bowman囊,用相差显微镜观察肾小球纯度和形态结构,台盼蓝拒染法检测肾小球的活性,双标免疫荧光技术鉴定肾小球固有细胞的标志蛋白nephrin和α-SMA的表达分布,荧光显微镜和酶标仪检测Ang Ⅱ对离体培养肾小球ROS水平的影响,real-time PCR方法观察离体培养的肾小球中TGF-β1 mRNA和collagen Ⅳ mRNA的水平。结果显示,离体培养的肾小球结构完整,无包囊,毛细血管袢结构清晰;离体培养48 h后,肾小球内细胞仍具有活性;激光共聚焦显微镜下可见肾小球内足细胞和间质细胞的标志蛋白nephrin和α-SMA表达清晰;给予离体培养的肾小球Ang Ⅱ刺激后,肾小球ROS的产生明显增加,TGF-β1和collagen Ⅳ mRNA水平升高。以上结果提示,大鼠肾小球的分离及离体培养技术建立成功,该分离方法获得的肾小球可以进行离体培养及药物作用观察,为基础和临床研究提供实验技术和研究手段。

关键词：大鼠肾小球肾小球分离离体培养

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