检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2023年第8期58卷 2085-2097页

作者：张欢杨辰尚爽吕晓希花芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)代谢紊乱和肿瘤发生相关机制和靶点发现重点实验室北京100050

巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种具有酶活性的多效细胞因子,在多种免疫细胞和肿瘤细胞中均可见到其表达。MIF在炎性反应及肿瘤发生发展过程中发挥多重效应,不但作为细胞因子参与机体免疫反应... 详细信息

巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种具有酶活性的多效细胞因子,在多种免疫细胞和肿瘤细胞中均可见到其表达。MIF在炎性反应及肿瘤发生发展过程中发挥多重效应,不但作为细胞因子参与机体免疫反应和炎性病变,而且与肿瘤细胞增殖、转移等肿瘤生物学特性密切相关,从多方面影响肿瘤发生和演进。研究显示,MIF不仅分泌到细胞外以细胞因子的形式发挥作用,同样也可以定位于细胞浆和细胞核发挥多样化的生物学功能。随着MIF促进肿瘤进展的作用日益被人们所认识,目前基于MIF的治疗策略已成为肿瘤学研究的热点。本文对不同亚细胞定位的MIF所发挥的促肿瘤功能进行综述,对MIF肿瘤生物学功能的全面理解将为开发新的靶向MIF的治疗策略提供更为广阔的视野,为肿瘤治疗指出更具前景的方向。

关键词：巨噬细胞迁移抑制因子亚细胞定位肿瘤肿瘤微环境靶向治疗

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咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01抗小鼠G422神经胶质瘤药效学作用及其机制

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药学学报 2022年第4期57卷 1063-1072页

作者：郑凯露唐梅邓海东刘思齐刘晓宇李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PE... 详细信息

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PEC01的体内药效学。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院北京协和医学院药物研究所动物伦理委员会的规定。Western blot检测PEC01作用2、96 h的G422细胞及30.0 mg·kg^(-1)PEC01给药后的小鼠G422肿瘤组织中EGFR、Src及下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平。结果显示,PEC01以时间和剂量依赖性方式明显抑制体外G422细胞增殖, 96 h作用时的IC;为(9.02±0.36)μmol·L^(-1);PEC01(10.0和20.0μmol·L^(-1))作用96 h后,可明显诱导G422细胞发生早期和晚期凋亡;PEC01 [(0.625~5.0)μmol·L^(-1)]在12~48 h剂量依赖地显著抑制G422细胞划痕愈合能力;与DMSO组相比,不同浓度PEC01 (5.0、10.0和20.0μmol·L^(-1))作用8 h后Transwell穿膜的G422细胞数量明显减少。体内药效学实验中, PEC01 (30.0和60.0 mg·kg^(-1))作用14天后的瘤重抑制率分别为72.29%和59.44%。Western blot结果显示,与DMSO组相比, PEC01在2和96 h作用时, G422细胞中p-EGFR、p-Src蛋白表达明显降低;PEC01作用96 h后G422细胞中MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白以及c-myc和HIF-1α表达下调;侵袭转移相关蛋白Snail、N-cadherin和MMP-9表达明显降低;cyclin E1、cyclin B1/CDK1蛋白水平明显下调。研究结果表明,咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01具有较好的体内外抗小鼠G422胶质瘤活性,其抗肿瘤作用可能是通过抑制EGFR、Src激酶活性和表达水平,调控下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路,进而通过抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移等作用实现的。

关键词：神经胶质瘤咖啡酸苯乙酯表皮生长因子受体 Src MAPK/ERK信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路

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结肠癌中ID1上调OCT4信号通路的机制研究

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药学学报 2021年第7期56卷 1945-1952页

作者：尚爽宋佳玮花芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)北京100050

DNA结合抑制蛋白-1(inhibitor of DNA binding 1,ID1)在结肠癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤组织中异常高表达,并与肿瘤恶性进展及患者不良预后密切相关。已有研究发现,ID1在结肠癌中可以维持肿瘤细胞干细胞样特性,介导肿瘤干细胞耐药,但其... 详细信息

DNA结合抑制蛋白-1(inhibitor of DNA binding 1,ID1)在结肠癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤组织中异常高表达,并与肿瘤恶性进展及患者不良预后密切相关。已有研究发现,ID1在结肠癌中可以维持肿瘤细胞干细胞样特性,介导肿瘤干细胞耐药,但其分子生物学机制并未被完全阐明。通过免疫印迹、基因集富集分析、双荧光素酶报告基因检测及实时定量PCR,本研究发现ID1可从转录水平上调维持肿瘤细胞干性的关键转录因子八聚体结合蛋白(octamer binding transcription factor,OCT4)的蛋白表达及信号通路活性。利用体外成球实验,本研究证明过表达OCT4可逆转敲低ID1对干细胞成球能力的抑制作用。在进一步的机制研究中,利用JASPAR及GEPIA数据库,本研究预测并得到能够负向调控OCT4转录的转录抑制因子叉头蛋白D3(forkhead box D3,FOXD3)。通过免疫共沉淀、免疫荧光共聚焦及实时定量PCR等方法,本研究最终证明ID1通过与转录抑制因子FOXD3相互作用,抑制其活性从而上调OCT4的转录及信号通路活性。综上,本研究为结肠癌干细胞的分子调控机制提供了新的理论基础,研究中发现的ID1-FOXD3蛋白-蛋白相互作用为结肠癌治疗提供了新的潜在干预靶点。

关键词： DNA结合抑制蛋白-1 叉头蛋白D3 八聚体结合转录因子结肠癌干细胞转录活性

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肿瘤代谢调控与肿瘤免疫治疗以及代谢分析方法研究进展

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药学学报 2020年第9期55卷 2080-2091页

作者：王相宜张锦李燕贺玖明中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

为满足自身的快速增殖需求并适应复杂的微环境,肿瘤细胞具有独特的代谢模式和逃避免疫杀伤等优势特征。肿瘤通过重编程多种代谢途径从而促进免疫逃逸的发生,与肿瘤的诊断、治疗和预后密切相关。基于肿瘤代谢改变对肿瘤免疫逃逸的影响及... 详细信息

为满足自身的快速增殖需求并适应复杂的微环境,肿瘤细胞具有独特的代谢模式和逃避免疫杀伤等优势特征。肿瘤通过重编程多种代谢途径从而促进免疫逃逸的发生,与肿瘤的诊断、治疗和预后密切相关。基于肿瘤代谢改变对肿瘤免疫逃逸的影响及其分子机制,代谢调控为解决肿瘤免疫治疗领域存在的问题提供新思路。本文对近年来基于代谢调控的肿瘤免疫逃逸和肿瘤免疫治疗相关研究进展进行综述,并介绍了代谢组学、基于质谱成像的空间分辨代谢组学和代谢流分析等肿瘤代谢研究的前沿分析技术和方法。

关键词：肿瘤代谢肿瘤免疫逃逸免疫治疗代谢组学质谱成像代谢流

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比格犬急性血栓性颅内大血管闭塞药物溶栓再通评价方法

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药学学报 2021年第10期56卷 2797-2801页

作者：张鹏田毅马高亭董超然王明超周建明曹亮朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效学评价北京市重点实验室北京100050 首都医科大学附属北京安贞医院北京100029 首都医科大学附属北京天坛医院北京100070 江苏康缘药业股份有限公司江苏连云港222067

本文根据脑血管造影评价再灌注程度,提出了比格犬颅内血栓性大血管闭塞药物溶栓评价方法。采用自体血栓经颈内动脉推入方法,建立比格犬颅内大血管闭塞模型,以血管数字减影技术(DSA)进行血管显影,并将血流再灌注程度分为0级、Ⅰ级、Ⅱa... 详细信息

本文根据脑血管造影评价再灌注程度,提出了比格犬颅内血栓性大血管闭塞药物溶栓评价方法。采用自体血栓经颈内动脉推入方法,建立比格犬颅内大血管闭塞模型,以血管数字减影技术(DSA)进行血管显影,并将血流再灌注程度分为0级、Ⅰ级、Ⅱa级、Ⅱb级和Ⅲ级5个等级,并进行相应评分:0级代表无灌注(1分);Ⅰ级为极微量灌注(2分);Ⅱa级为小于二分之一灌注(3分);Ⅱb级为大于二分之一灌注(4分);Ⅲ级为完全灌注(5分)。以阿替普酶溶栓药物对方法量化指标进行验证。结果显示,模型组100%达到Ⅰ级及以下水平;阿替普酶组83%达到Ⅱa及以上水平。秩和检验分析结果表明,阿替普酶显著促进闭塞脑血管灌注再通。该动物实验已经通过中国医学科学院药物研究所实验动物管理与动物福利委员会批准。通过以上方式建立犬血栓性颅内大血管闭塞药物溶栓药效评价方法,为溶栓药物临床前药效评价提供技术支持。

关键词：比格犬急性血栓性颅大血管闭塞药物溶栓脑缺血-再灌注损伤临床前药效学评价方法

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新属种丝状病毒勐腊病毒进入模型的建立及阻断剂研究

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药学学报 2019年第9期54卷 1612-1619页

作者：陈勍陈盼盼莘一婧唐克张晓雨郭颖中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

勐腊病毒(Mengla virus, MLAV)是我国分离的一种源自蝙蝠的丝状病毒,该病毒于2019年被鉴定为丝状病毒新属种,即丝状病毒科滇丝病毒属勐腊病毒。丝状病毒科成员众多,其中埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus, MARV... 详细信息

勐腊病毒(Mengla virus, MLAV)是我国分离的一种源自蝙蝠的丝状病毒,该病毒于2019年被鉴定为丝状病毒新属种,即丝状病毒科滇丝病毒属勐腊病毒。丝状病毒科成员众多,其中埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)和马尔堡病毒(Marburg virus, MARV)恶性程度最高,死亡率24%~90%。系统遗传学研究显示,在丝状病毒家族中,MLAV与MARV亲缘关系较近。MLAV依靠囊膜表面糖蛋白(glycoprotein, GP)进入宿主,重组病毒研究显示其具有蝙蝠-人跨种传播潜力。本课题构建了以GP介导的MLAV进入模型,考察了MLAV对不同组织来源的人源细胞和非洲绿猴肾细胞的感染性,并通过对4个体外可阻断EBOV和MARV进入,且体内药效学证实可显著降低EBOV感染小鼠死亡率的化合物(氯喹、粉防己碱、克罗米芬和托瑞米芬)进行阻断MLAV进入宿主细胞的活性评价。结果显示,氯喹可有效阻断MLAV进入(半数有效浓度EC50:1.56μmol·L-1),与抗EBOV和MARV活性相当。目前尚无针对MLAV药物研究的相关报道,本研究发现了氯喹具有抑制MLAV进入宿主细胞的能力,将为抗新型丝状病毒药物研究提供参考。

关键词：勐腊病毒丝状病毒进入氯喹

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TRIM25增强EGFR稳定性及信号促进肺癌发展

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药学学报 2019年第6期54卷 1026-1035页

作者：周丹丹余娇娇胡卓伟花芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中最常见的驱动基因之一,尤其EGFR突变和扩增都参与了肺癌的恶性进程。本文旨在探究E3泛素连接酶TRIM25(tripartite motif 25)对肺癌发生发展的作用及分子机制。应用CCK-8和Transwell实验评价TRIM25对肺癌细胞增殖和侵袭能力的影响,结果发现敲低TRIM25,显著抑制了细胞的增殖(抑制率为34%)和侵袭(抑制率为42%);采用基因集富集分析、免疫印迹和免疫组化法分析TRIM25对EGFR及其下游信号活性的影响,结果显示,TRIM25不仅上调了EGFR的表达水平,而且促进了EGFR信号活化;利用免疫共沉淀、实时定量PCR以及放线菌酮(cycloheximide,CHX)抑制蛋白质合成实验,初步探究TRIM25上调EGFR信号的分子机制。研究结果表明,TRIM25主要通过促进EGFR第63位赖氨酸位点发生泛素化修饰,进而增加EGFR蛋白稳定性、上调EGFR下游信号活性;而恢复EGFR蛋白表达后可逆转敲低TRIM25对肺癌细胞A549、H1975增殖和侵袭的抑制作用,在A549细胞中,细胞增殖率增加了1.5倍,侵袭率提高了1.6倍;同样,在H1975细胞中,细胞增殖率增加了2倍,侵袭率提高了1.7倍。以上研究结果表明,TRIM25通过维持EGFR信号持续活化,促进肺癌细胞的增殖和侵袭。本研究中所用的人肺癌组织由中国医学科学院肿瘤医院的肺癌患者提供,根据《赫尔辛基宣言》,已取得所有肺癌患者的知情同意。该研究得到了中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的批准。

关键词： TRIM25 表皮生长因子受体 K63位泛素化蛋白稳定性

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赖氨酸乙酰化的研究进展及应用

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药学学报 2019年第5期54卷 778-787页

作者：杨雨薇尚爽胡卓伟花芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150) 北京100050

蛋白质乙酰化是指在乙酰基转移酶的作用下,蛋白质的赖氨酸残基添加乙酰基的过程。它是连接乙酰辅酶A代谢与细胞信号转导的重要蛋白质翻译后修饰类型。近年来,质谱鉴定的发展提高了研究者对赖氨酸乙酰化的认识,赖氨酸乙酰化参与基因转录... 详细信息

蛋白质乙酰化是指在乙酰基转移酶的作用下,蛋白质的赖氨酸残基添加乙酰基的过程。它是连接乙酰辅酶A代谢与细胞信号转导的重要蛋白质翻译后修饰类型。近年来,质谱鉴定的发展提高了研究者对赖氨酸乙酰化的认识,赖氨酸乙酰化参与基因转录、蛋白降解、细胞代谢、应激反应等多个细胞过程,通过调节蛋白质相互作用、活性、稳定性和定位影响其生物学功能,在代谢相关疾病、肿瘤、心血管疾病等多种疾病中发挥重要调控作用。目前,去乙酰化酶抑制剂已经在肿瘤、代谢相关疾病及其他多种疾病中显示出巨大的治疗潜力。本文围绕乙酰化的研究历程、生物学功能及应用进行了归纳和探讨,并对未来研究进行了展望和讨论。

关键词：乙酰化作用代谢蛋白质修饰转译

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10/11易位家族蛋白2和羟甲基化修饰在动脉粥样硬化中的作用及其机制

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中国动脉硬化杂志 2019年第6期27卷 528-535页

作者：陈杰梅朱海波天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效学评价北京重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

动脉粥样硬化(As)是心脑血管疾病的重要病理基础。近年来,许多研究表明表观遗传机制在As的调控中也起着重要作用。被称为DNA第6种碱基的5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)是染色体10/11易位家族蛋白(TET)介导DNA去甲基化产生的一种重要表观遗传修饰... 详细信息

动脉粥样硬化(As)是心脑血管疾病的重要病理基础。近年来,许多研究表明表观遗传机制在As的调控中也起着重要作用。被称为DNA第6种碱基的5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)是染色体10/11易位家族蛋白(TET)介导DNA去甲基化产生的一种重要表观遗传修饰,参与多种生物学过程。最近研究表明,TET2及其介导的羟甲基化修饰不仅参与血管平滑肌细胞表型转化调控,还与内皮功能、炎症免疫反应等As的关键因素密切相关。在As斑块中也检测到TET2和5hmC明显缺失,缺失水平与损伤程度呈正相关。TET2和羟甲基化修饰可能在As的病理过程中发挥重要保护作用。本文将介绍TET2的结构及其功能、5hmC的研究概况及检测技术突破,重点阐述TET2及其介导的羟甲基化修饰在As中的作用及其机制,为As的有效防治提供新思路和新靶点。

关键词： 10/11易位家族蛋白2 5-羟甲基胞嘧啶表观遗传修饰动脉粥样硬化

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小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的研究进展

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中国动脉硬化杂志 2019年第2期27卷 93-100页

作者：朱海波天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效学评价北京重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市100050

本文从小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的视角,介绍胆固醇逆向转运关键蛋白参与小分子药物调控胆固醇外流和脂质代谢机制的最新研究进展,探讨不同化学结构类型小分子药物对介导胆固醇逆向转运不同药靶蛋白表达的影响,从药理学的研究... 详细信息

本文从小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的视角,介绍胆固醇逆向转运关键蛋白参与小分子药物调控胆固醇外流和脂质代谢机制的最新研究进展,探讨不同化学结构类型小分子药物对介导胆固醇逆向转运不同药靶蛋白表达的影响,从药理学的研究角度提供开展胆固醇逆向转运相关研究新的思维模式。

关键词：小分子药物胆固醇逆向转运作用机制分子药理

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