检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2016年第1期51卷 45-51页

作者：吕晓希胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

自噬是调节真核细胞生长、死亡和能量代谢的重要生物学机制。细胞自噬行使其生物学功能的前提是自噬流的活化。大量证据表明自噬流受损与多种慢性炎性疾病,特别是肿瘤、神经退行性疾病及组织纤维化的发病密切相关,目前对于自噬流的检测... 详细信息

自噬是调节真核细胞生长、死亡和能量代谢的重要生物学机制。细胞自噬行使其生物学功能的前提是自噬流的活化。大量证据表明自噬流受损与多种慢性炎性疾病,特别是肿瘤、神经退行性疾病及组织纤维化的发病密切相关,目前对于自噬流的检测是自噬与其相关疾病研究领域的热点。由于自噬流是一个由多个步骤组成的动态过程,因此往往需要精细的实验才能准确判断自噬流状态。本文将介绍自噬流的基本概念并总结目前常规使用的自噬流检测方法。这些方法将有助于自噬生物学机制的研究,并为自噬相关药物筛选提供有效的解决方案。

关键词：自噬流流式细胞术串联荧光长寿命蛋白微管结合蛋白1A/1B-轻链3

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形态学检测在自噬研究中的应用

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药学学报 2016年第1期51卷 39-44页

作者：花芳胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

自噬是降解损伤及丧失功能的细胞器或蛋白,维持细胞更新和稳态的关键细胞过程。自噬可分为三个相对独立的步骤:自噬泡起始形成阶段、自噬小体形成阶段以及成熟降解阶段,每个阶段都有其相对独特的形态学特征或分子标志物变化。本文综述... 详细信息

自噬是降解损伤及丧失功能的细胞器或蛋白,维持细胞更新和稳态的关键细胞过程。自噬可分为三个相对独立的步骤:自噬泡起始形成阶段、自噬小体形成阶段以及成熟降解阶段,每个阶段都有其相对独特的形态学特征或分子标志物变化。本文综述了自噬研究中常用的形态学研究方法、结果阐释及这些过程中的关键注意事项。

关键词：自噬透射电子显微镜免疫荧光微管相关蛋白1A/1B轻链3 WD重复结构域磷酸肌醇相互作用蛋白1 Keima

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化合物WS090152治疗小鼠单纯性脂肪肝的实验研究

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药学学报 2016年第6期51卷 919-925页

作者：周莹李秀丽易琴张晓琳田金英王冬梅吴松叶菲中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 赤峰学院医学院内蒙古赤峰024000

本研究旨在探讨化合物WS090152(分子式C_(28)H_(35)NO_4Cl_4)改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制。以高脂饲料诱导C57BL/6J小鼠形成单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)模型,灌胃给予小分子化合物WS090152(50 mg·kg^(-1)&... 详细信息

本研究旨在探讨化合物WS090152(分子式C_(28)H_(35)NO_4Cl_4)改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制。以高脂饲料诱导C57BL/6J小鼠形成单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)模型,灌胃给予小分子化合物WS090152(50 mg·kg^(-1)·d^(-1))。以肝脏甘油三酯(triglyceride,TG)含量及病理分析评价肝脏脂质堆积程度;以体重、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)和血清TG含量评价全身脂代谢情况;以正糖钳实验葡萄糖输注速率(glucose infusion rate,GIR)评价小鼠的胰岛素敏感性;以Western blot法分析肝组织的蛋白表达;以对基因重组人蛋白酪氨酸磷酸酶1B(human protein tyrosine phosphatase 1B,hPTP1B)活性及对动物肝脏PTP1B蛋白表达的影响评价其对分子靶点PTP1B的作用。结果显示,化合物WS090152能够降低NAFL小鼠肝TG含量(P<0.05)、改善脂肪肝的病理变化(P<0.001),增加机体胰岛素敏感性(P<0.01),降低血TC(P<0.01)和血TG(P<0.05)水平;显著抑制基因重组hPTP1B酶活性(IC_(50)=0.34μmol·L^(-1)),下调模型小鼠肝脏PTP1B的表达(P<0.05),上调其下游胰岛素受体(insulin receptor,IR)和AKT的磷酸化的水平;降低肝脏内脂质合成相关的因子固醇调节元件结合蛋白1c(lipogenesis-related proteins-1c,SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-Co A carboxylase,ACC)的表达。提示化合物WS090152可能通过抑制分子靶点PTP1B,增加胰岛素敏感性、降低肝脏脂质合成,从而发挥治疗NAFL的作用。

关键词： C28H35NO4Cl4 单纯性脂肪肝蛋白酪氨酸磷酸酶1B 胰岛素抵抗

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中药新配方景丹胰敏剂治疗代谢综合征的方剂研究

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中国中药杂志 2016年第2期41卷 272-278页

作者：田金英周莹陈玲李秀丽张晓琳韩静刘倩杨桠楠冯子明张培成叶菲天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室中国医学科学院药物研究所北京100050 赤峰学院医学院内蒙古赤峰024000

以传统中医药学理论为基础,结合现代药物研究的体外分子作用靶点和体内动物实验,探索治疗代谢综合征的中药复方景丹胰敏剂(JD)的药材选择、复方的组成、配比及其有效剂量。应用高脂饲料诱导的胰岛素抵抗合并高胆固醇血症的IRF小鼠模型,... 详细信息

以传统中医药学理论为基础,结合现代药物研究的体外分子作用靶点和体内动物实验,探索治疗代谢综合征的中药复方景丹胰敏剂(JD)的药材选择、复方的组成、配比及其有效剂量。应用高脂饲料诱导的胰岛素抵抗合并高胆固醇血症的IRF小鼠模型,以葡萄糖耐量(GTT)、胰岛素耐量(ITT)等指标评价机体对胰岛素的敏感性;以生化方法检测血糖和总胆固醇(TC)水平、以及分子靶点α-葡萄糖苷酶、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和谷氨酰胺:6-磷酸果糖酰胺基转移酶(GFAT)的活性。分别根据样品抑制PTP1B酶和α-葡萄糖苷酶活性、调节IRF小鼠血TC水平和抑制GFAT活性作用,选择西藏大花红景天的H13部位(h)、蛹虫草的Y12部位(y)和大黄的D部位(d)作为复方的组分;确定JD各组分治疗IRF小鼠代谢综合征具有协同作用;根据L8(27)正交试验设计和分别抑制分子靶点PTP1B和α-葡萄糖苷酶作用,确定JD各成分的最佳配比;根据JD对IRF小鼠的糖耐量低减和高胆固醇血症的治疗作用,确定JD的口服有效剂量。总之,配方JD由红景天、蛹虫草、大黄按比例20∶1∶1组成;其治疗代谢综合征的口服有效剂量为200 mg·kg-1;其主要作用机制是抑制分子靶点PTP1B和α-葡萄糖苷酶。其中,红景天补气清肺,化淤养心,为君药;蛹虫草味甘性温,补肺气,益肾精,化痰浊,强腰膝,与红景天配伍,增强补益肺肾之功,为臣药;大黄泻热解毒,逐瘀通经,与君臣药物相配,发挥其祛逐邪毒淤滞之功,为佐使药。此三药配伍,共凑补气、益精、清热、活血、化痰之功效,用以治疗代谢综合征。

关键词：方剂研究胰岛素抵抗高胆固醇血症蛋白酪氨酸磷酸酶1B α-葡萄糖苷酶

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自噬活性物质筛选系统研究进展

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药学学报 2016年第1期51卷 52-58页

作者：解静张晓伟花芳胡卓伟中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中日友好医院药学部北京100029

细胞自噬是近年来生物医学领域的研究热点,参与机体的多种生理及病理过程。自噬参与多种疾病的发生发展,以自噬为靶点的药物开发亦成为新的研究热点。随着对自噬研究的深入,如何对该过程进行精确的定性、定量研究以及如何通过实验手段... 详细信息

细胞自噬是近年来生物医学领域的研究热点,参与机体的多种生理及病理过程。自噬参与多种疾病的发生发展,以自噬为靶点的药物开发亦成为新的研究热点。随着对自噬研究的深入,如何对该过程进行精确的定性、定量研究以及如何通过实验手段干预自噬进程仍为现阶段研究的重点。同时,利用自噬的定量研究方法建立自噬活性筛选系统可对自噬活性物质进行筛选鉴定,为针对多种疾病的临床药物开发提供候选化合物。本文总结了多种自噬活性筛选系统的建立原理和方法。

关键词：自噬自噬流自噬小体自噬溶酶体自噬活性筛选系统

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脉抒抑制ApoE^(-/-)小鼠动脉粥样硬化形成的作用

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药学学报 2016年第10期51卷 1564-1571页

作者：甘文强高林黄永刚张瑞萍杨柳王青春范佳文朱海波中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 青海睿元药物研究所有限责任公司青海西宁810003

本文研究由山楂、沙棘和枸杞三味中药为主,并添加多种植物甾醇(β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇等)、β-葡聚糖和番茄红素等制备而成的天然药物组方脉抒对高脂膳食诱导ApoE^(-/-)(载脂蛋白E基因敲除)小鼠动脉粥样硬化斑块形成的影响。利用... 详细信息

本文研究由山楂、沙棘和枸杞三味中药为主,并添加多种植物甾醇(β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇等)、β-葡聚糖和番茄红素等制备而成的天然药物组方脉抒对高脂膳食诱导ApoE^(-/-)(载脂蛋白E基因敲除)小鼠动脉粥样硬化斑块形成的影响。利用紫外液相色谱-质谱联用(LC-UV-MS)技术对脉抒的化学成分进行分析;采用特制高脂喂养建立ApoE^(-/-)动脉粥样硬化小鼠模型,观察口服不同剂量(1、2和4 g·kg^(-1)·d^(-1))脉抒10周后ApoE^(-/-)小鼠血脂水平(总胆固醇、甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇)的变化;分离主动脉全长,采用油红O染色,观察主动脉全长斑块形成;对主动脉根部冰冻切片分别采用油红O及天狼星红染色,观察主动脉根部斑块形成;采用动态可视化微血管观察系统,观察小鼠体内白细胞-内皮细胞黏附作用;用免疫组化方法检测主动脉根部斑块中巨噬细胞标记物CD68表达变化,观察巨噬细胞在斑块中的聚集情况。结果显示,脉抒中含有黄酮类(9.5%)、多糖类(8.9%)和植物甾醇类化合物(23.8%)等成分;模型对照组血清血脂水平较空白对照组明显升高,脉抒给药组在4 g·kg^(-1)剂量下血清总胆固醇水平较模型组显著降低,在1、2和4 g·kg^(-1)剂量下血清甘油三酯含量、斑块与内皮面积占比均较模型组显著降低;2和4 g·kg^(-1)剂量给药组主动脉根部斑块面积值、微循环中白细胞滚动速率较模型对照组显著改善;1和2 g·kg^(-1)给药组斑块胶原纤维含量明显较高,动脉根部斑块中巨噬细胞数量明显减少。上述结果提示,脉抒能降低高脂诱发动脉粥样硬化模型小鼠血脂水平,改善小鼠微循环中白细胞与内皮细胞黏附状况,说明脉抒有效抑制动脉粥样硬化模型小鼠主动脉中斑块形成的作用,可能与其减少斑块内巨噬细胞数量有关。

关键词：脉抒 ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化巨噬细胞白细胞黏附

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依折麦布对非酒精性脂肪肝模型金黄地鼠血清生化指标的影响

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医药导报 2016年第6期35卷 565-569页

作者：史会杰朱海波天然药物活性物质与功能国家重点实验室、新药作用机制研究与药效学评价北京重点实验室、中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所北京100050

目的采用氢质子磁共振波谱(1H-MRS)和磁共振成像(MRI)技术构建金黄地鼠非酒精性脂肪肝的药效学评价体系,并初步评价依折麦布对高脂膳食诱导的金黄地鼠非酒精性脂肪肝病模型的影响。方法将30只雄性金黄地鼠随机分为正常对照组、模型对照... 详细信息

目的采用氢质子磁共振波谱(1H-MRS)和磁共振成像(MRI)技术构建金黄地鼠非酒精性脂肪肝的药效学评价体系,并初步评价依折麦布对高脂膳食诱导的金黄地鼠非酒精性脂肪肝病模型的影响。方法将30只雄性金黄地鼠随机分为正常对照组、模型对照组和依折麦布组,每组10只。正常对照组给予正常饲料,模型对照组和依折麦布组给予高脂饲料,2周后依折麦布组开始灌胃依折麦布2.7 mg·kg^(-1)·d^(-1)。给药第12周时,采用德国布鲁克7.0T小动物MRI检查肝脏和内脏脂肪含量,并对肝组织进行病理学分析。处死前收集金黄地鼠血清,检测血清中血脂和转氨酶水平。结果与正常对照组比较,模型对照组金黄地鼠肾周及腹股沟脂肪显著增加;依折麦布组动物肝脏组织中未出现脂滴空泡,肾周及腹股沟脂肪减少。正常对照组肝脏脂质子峰强度与水质子峰强度比值(MWR)为17.64±8.97,模型对照组为270.28±110.44,依折麦布组为57.19±27.49,差异有统计学意义(P<0.01)。正常对照组多不饱和指数(PUI)为0.035±0.023,模型对照组为0.007 2±0.005 3,依折麦布组为0.024±0.019,差异有统计学意义(P<0.01);与正常对照组比较,模型对照组血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平显著升高(P<0.01);与模型对照组比较,依折麦布组血清TG、TC、FFA、LDLC、ALT和AST含量显著降低(P<0.01)。结论1H-MRS和MRI技术可应用于构建金黄地鼠非酒精性脂防肝的药效学评价体系,依折麦布对高脂膳食诱导的金黄地鼠非酒精性脂肪肝有显著的改善作用。

关键词：依折麦布脂肪肝,非酒精性金黄地鼠磁共振波谱磁共振成像

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靶向AMPK：增强高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能新策略

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中国药理学通报 2015年第B11期31卷 16-17页

作者：朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050

目的腺苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白.本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓... 详细信息

目的腺苷酸激活的蛋白激酶（AMPK）是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白.本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动脉粥样硬化斑块发生过称,为新型增强高密度脂蛋白功能血管保护药物的靶向治疗策略提供实验依据.方法采用体内巨噬细胞和低密度脂蛋白胆固醇同位素标记示踪技术发现：药理性激活AMPK,可以显著增强高脂血症C57小鼠、ApoE-/-小鼠、叙利亚金黄地鼠血中高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能,减轻巨噬细胞依赖性血管性炎症;对于发育成熟的巨噬细胞,药理性激活AMPK明显促进体内巨噬细胞依赖性胆固醇外流（即胆固醇逆转运）功能,减少巨噬细胞过度吞噬氧化型低密度脂蛋白胆固醇从而发生泡沫化作用,从而延缓动脉粥样硬化斑块产生过程.采用脉冲追踪技术发现,药理性激活AMPK能够显著增加细胞内胆固醇排泄的重要调节蛋白--腺苷三磷酸结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transportA1,ABCA1）蛋白在巨噬细胞膜表面的表达,但是对ABCA1转录水平则未见明显作用,与ABCA1上游调控分子--核转录因子LXR及蛋白泛素化和自噬途径亦无关.结果体外实验研究进一步研究发现：药理性激活细胞能量感受器能够明显增加ABCA1蛋白的细胞膜表面分布,抑制ABCA1蛋白胞内降解,该作用可能与钙蛋白酶介导的途径有关.体内实验研究进一步研究发现,AMPK激动剂不仅可以促进动物模型体内HDL数量的增加,还可以增强粪便胆固醇的排泄能力.放射核素和荧光标记实验结果表明,这部分HDL具有促进细胞内胆固醇外排,减少细胞内脂质堆积的作用,核磁共振影像学实验也证实了此作用.体内同位素实验结果表明,AMPK激动剂不仅能够增强ApoE基因缺失小鼠HDL依赖型的逆转运胆固醇功能,还可以显著减少主动脉斑块的数量和斑块内脂质的堆积,主动脉根部冰冻切片发现,斑块周围CD68分子标记的巨噬细胞数量显著降低,而胶原纤维的含量则有所增加,提示AMPK激动剂可能具有稳定动脉硬化斑块,预防斑块破裂作用.结论靶向激活新型血管药靶--细胞能量感受器可能为研发高密度脂蛋白功能增强剂提供新的研究策略.

关键词：靶向AMPK 高密度脂蛋白血管保护巨噬细胞新药研发

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调血脂创新药物IMM-H007临床前开发研究

调血脂创新药物IMM-H007临床前开发研究

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第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议

作者：朱海波中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

历史悠久的天然药物尤其是具有确切疗效的我国中草药资源是新结构新靶标药物研发的重要源泉。据统计,现代化学药物母体结构超过60%以上是直接或间接来自天然药物有效成分。本研究从北冬虫夏草中分离出调血脂活性分子——虫草素（3'... 详细信息

历史悠久的天然药物尤其是具有确切疗效的我国中草药资源是新结构新靶标药物研发的重要源泉。据统计,现代化学药物母体结构超过60%以上是直接或间接来自天然药物有效成分。本研究从北冬虫夏草中分离出调血脂活性分子——虫草素（3'-脱氧腺苷）,证实虫草素及其衍生物调脂药靶是代谢性疾病领域研究的热点分子——AMP激活的蛋白激酶（AMPK）。通过探索虫草素及其衍生物调血脂构效关系规律,辨识确定其母核结构、药效增强或促吸收基团,在解析构效关系基础上研制成功新结构类型AMPK激动剂IMM-1-1007,已获得中国、美国、日本、韩国、以色列和欧洲十个国家发明专利授权,专利公布后得到国内外制药企业的高度关注。已有16家国内外制药集团签署保密协议商谈技术成果转让或共同合作开发事宜。本研究获得了国家重大新药创制首批创新候选药物项目立项资助,在科技部"十一·五"候选药物项目结题验收中被评为全国最优秀20个化学类候选药物之一,获得"十二五"重大新药创制专项择优滚动资助,进入临床前开发阶段。在开展IMM-H007成药特征性研究中,采用高效液相-质谱和微量核磁共振两种技术联合应用发现,该小分子进入大鼠和Beagle犬两个种属动物体内不经CYP450酶代谢,而通过酯酶水解很快转化为代谢产物M1,从理论上避免了他汀类药物临床上与其他药物共用CYP450酶出现不良反应。其在ApoE-/-小鼠、ob/ob小鼠、叙利亚金黄地鼠、豚鼠、家兔和巴马小型猪等高脂血症动物体内实验均具有显著的调节血脂代谢功能,自主构建的脂蛋白谱学技术提示该分子具有提高体内高密度脂蛋白功能作用。啮齿类与犬安全性评价研究结果表明,该化合物几无毒性。采用国际通用P同位素标记、表面等离子共振、分子热动力学检测、园二色谱和核磁饱和差谱等技术构建IMM-H007与药靶蛋白相互作用的分子动力学模型结果表明,IMM-H007转化为磷酸化M1,在嘌呤环、苯环及乙酰基3个位点以疏水、静电和氢键等作用方式与AMP激活的蛋白激酶（AMPK）调节性γ亚基活性位点直接结合,通过别构激活和/或抑制磷酸酶对AMPKα亚基T1 72去磷酸化,使AMPK活性增强,进而抑制AMPK信号通路下游反应元件——胆固醇和甘油三酯合成调控蛋白——乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性,促进脂肪酸氧化并抑制脂肪酸合成,AMPK特异性抑制剂Compound C或siRNA干扰AMPKγ亚基可抑制上述作用。采用高效液相、特异性抑制剂等技术手段证实受试品在细胞水平激活AMPK与其上游调控元件LKB-1、CaMKK及细胞AMP:ATP比值无关。总之,IMM-H007是从我国天然药物资源中发现的新结构新靶标调血脂化合物,在国家"十一·五""十二·五"重大新药创制专项资助下,有望成为第一个具有我国自主知识产权的调血脂创新药物进入临床实验研究。

关键词：天然药物调血脂作用新结构新靶标化合物IMM-H007 AMP激活的蛋白激酶创新药物研究开发

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靶向AMPK:增强高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能新策略

靶向AMPK:增强高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能新策略

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中国药理学会第十三次全国学术大会

作者：朱海波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京 100050

目的腺苷酸激活的蛋白激酶(AMPK)是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白。本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动... 详细信息

目的腺苷酸激活的蛋白激酶(AMPK)是机体的细胞能量感受器,被认为是具有血管保护作用的药靶蛋白。本研究旨在观察小分子化合物药理性激活AMPK,通过增强高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)功能,从而减少单核-巨噬细胞依赖性血管炎症反应,延缓动脉粥样硬化斑块发生过称,为新型增强高密度脂蛋白功能血管保护药物的靶向治疗策略提供实验依据。方法采用体内巨噬细胞和低密度脂蛋白胆固醇同位素标记示踪技术发现：药理性激活AMPK,可以显著增强高脂血症C57小鼠、ApoE-/-小鼠、叙利亚金黄地鼠血中高密度脂蛋白胆固醇血管保护功能,减轻巨噬细胞依赖性血管性炎症;对于发育成熟的巨噬细胞,药理性激活AMPK明显促进体内巨噬细胞依赖性胆固醇外流(即胆固醇逆转运)功能,减少巨噬细胞过度吞噬氧化型低密度脂蛋白胆固醇从而发生泡沫化作用,从而延缓动脉粥样硬化斑块产生过程。采用脉冲追踪技术发现,药理性激活AMPK能够显著增加细胞内胆固醇排泄的重要调节蛋白——腺苷三磷酸结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transport A1,ABCA1)蛋白在巨噬细胞膜表面的表达,但是对ABCA1转录水平则未见明显作用,与ABCA1上游调控分子——核转录因子LXR及蛋白泛素化和自噬途径亦无关。结果体外实验研究进一步研究发现：药理性激活细胞能量感受器能够明显增加ABCA1蛋白的细胞膜表面分布,抑制ABCA1蛋白胞内降解,该作用可能与钙蛋白酶介导的途径有关。体内实验研究进一步研究发现,AMPK激动剂不仅可以促进动物模型体内HDL数量的增加,还可以增强粪便胆固醇的排泄能力。放射核素和荧光标记实验结果表明,这部分HDL具有促进细胞内胆固醇外排,减少细胞内脂质堆积的作用,核磁共振影像学实验也证实了此作用。体内同位素实验结果表明,AMPK激动剂不仅能够增强ApoE基因缺失小鼠HDL依赖型的逆转运胆固醇功能,还可以显著减少主动脉斑块的数量和斑块内脂质的堆积,主动脉根部冰冻切片发现,斑块周围CD68分子标记的巨噬细胞数量显著降低,而胶原纤维的含量则有所增加,提示AMPK激动剂可能具有稳定动脉硬化斑块,预防斑块破裂作用。结论靶向激活新型血管药靶——细胞能量感受器可能为研发高密度脂蛋白功能增强剂提供新的研究策略。

关键词：靶向AMPK 高密度脂蛋白血管保护巨噬细胞新药研发

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