检索结果-内蒙古大学图书馆

药学学报 2023年第8期58卷 2250-2259页

作者：陈晨陈义鑫张崇敬中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

小分子荧光探针以其选择性好、灵敏度高、便于操作等优点受到了广泛的关注,在许多物种的检测中发挥了重要的作用,并且在生物医药领域的研究中也表现出了巨大的潜力。铁作为人体中含量最丰富的过渡金属,利用其氧化还原能力在许多生理功... 详细信息

小分子荧光探针以其选择性好、灵敏度高、便于操作等优点受到了广泛的关注,在许多物种的检测中发挥了重要的作用,并且在生物医药领域的研究中也表现出了巨大的潜力。铁作为人体中含量最丰富的过渡金属,利用其氧化还原能力在许多生理功能中都扮演着关键的角色。由于细胞还原性微环境的影响,亚铁离子(Fe2+)是活细胞中游离铁的主要组成部分。亚铁血红素(heme)由Fe2+和原卟啉IX组成,是将人体内生物铁包裹在其中的主要信号分子之一,同样参与许多生理病理过程。因此,开发用于检测Fe2+及heme的小分子荧光探针作为有效监测工具将有助于进一步了解它们的病理及生理功能,并有望应用于其他领域。本文综述了近年来用于检测Fe2+和heme的小分子荧光探针研究进展,并对未来的发展方向进行了展望。

关键词：小分子荧光探针亚铁离子亚铁血红素还原能力环化反应螯合作用

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青蒿素10位碳取代优势构型的立体选择性合成及不同酸碱性基团对其抗疟活性的影响

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药学学报 2023年第12期58卷 3691-3700页

作者：张玉婷魏春燕张崇敬中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院病原学系北京100005

青蒿素是一种含过氧桥键结构的倍半萜内酯类天然产物,具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒和抗纤维化等药理活性。由于青蒿素原药的药代性质较差,目前在临床使用及在科研中报道的都是青蒿素的衍生物。尽管有很多青蒿素衍生物的报道,但是不同酸碱... 详细信息

青蒿素是一种含过氧桥键结构的倍半萜内酯类天然产物,具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒和抗纤维化等药理活性。由于青蒿素原药的药代性质较差,目前在临床使用及在科研中报道的都是青蒿素的衍生物。尽管有很多青蒿素衍生物的报道,但是不同酸碱性基团对青蒿素抗疟活性的影响并没有报道。此外,青蒿素10位以C-C键相连的衍生物经常报道,并且10位C-C键衍生物10β异构体的抗疟活性是其10α异构体的20倍。但是,目前并没有高效的不对称合成方法用于合成10位C-C键衍生物的优势构型(10β异构体)。针对这两个科学问题,首先优化反应条件确立了青蒿素10位碳取代衍生物的优势构型的不对称合成方法,显著提高了10β异构体的比例(98∶2 d.r.)。其次,利用优化的合成方法,在青蒿素10位通过C-C键引入了酸性、碱性和中性基团。抗疟活性测试表明,含有中性取代基的化合物DHA-O1、DHA-O2和含有碱性取代基的短链化合物DHA-N2具有与双氢青蒿素(DHA)相当的抗疟活性, IC_(50)值分别为11.39±4.66、14.04±3.14和9.17±4.57 nmol·L^(-1)。酸性取代基显著降低青蒿素的抗疟活性,其对应化合物DHA-A1和DHA-A2的活性相比双氢青蒿素降低了22倍多。本研究为获得抗疟活性更高的青蒿素衍生物和类似物提供了理论依据和技术基础。

关键词：青蒿素酸碱性立体选择性合成差向异构体抗疟药

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不同种桑黄子实体醇提物化学组成及抗氧化活性比较

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菌物学报 2024年第4期43卷 69-80页

作者：张莹璐夏伯阳陈天娇陈晶晶杨金玲巩婷朱平中国医学科学院北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、国家卫生健康委员会天然药物生物合成重点实验室、中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室北京100050 聊城伯阳药食真菌研究所山东聊城252000

本研究以产自安徽的鲍姆桑黄、产自浙江和吉林的瓦尼桑黄、产自山东的粗毛纤孔菌以及采自山西的野生桑树桑黄为研究对象,检测桑黄子实体乙醇提取物中的总多酚、三萜及麦角甾醇含量。结果表明:不同物种和不同来源的桑黄子实体中总多酚、... 详细信息

本研究以产自安徽的鲍姆桑黄、产自浙江和吉林的瓦尼桑黄、产自山东的粗毛纤孔菌以及采自山西的野生桑树桑黄为研究对象,检测桑黄子实体乙醇提取物中的总多酚、三萜及麦角甾醇含量。结果表明:不同物种和不同来源的桑黄子实体中总多酚、三萜、麦角甾醇含量存在差异,其中总多酚含量最高的是产自浙江的瓦尼桑黄(1.99%),三萜含量最高的是产自山东的粗毛纤孔菌(产孢前,1.32%),麦角甾醇含量最高的是产自吉林的瓦尼桑黄(0.19%)。以丙二醛(MDA)为指标比较不同来源桑黄子实体乙醇提取物的抗氧化活性。结果表明,4种桑黄子实体提取物对大鼠肝微粒体脂质过氧化酶MDA的产生均表现出良好的抑制能力,其中浙江桑黄抗氧化活性最佳,MDA抑制率达到96.53%。应用液相色谱-离子阱-飞行时间质谱联用(LC-IT-TOF-MS)技术从桑黄子实体的乙醇提取物中鉴定了19种化合物,其中浙江的瓦尼桑黄、吉林的瓦尼桑黄和安徽的鲍姆桑黄子实体的化合物组成较为相似,主要为hispidin的衍生物;野生的桑树桑黄子实体主要产物也为hispidin衍生物,但结构类型不同于上述3种桑黄;山东的粗毛纤孔菌子实体中则含有大量的hispidin单体,hispidin衍生物含量很少。综上所述,不同来源桑黄的化合物组成、活性产物含量和抗氧化活性存在较大差异,特别是不同种属桑黄样品所含活性产物的种类以及含量差异较大。本研究为桑黄抗氧化产品的开发提供了科学参考。

关键词：瓦尼桑黄鲍姆桑黄桑树桑黄粗毛纤孔菌抗氧化活性活性成分液相色谱-离子阱-飞行时间质谱技术

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雷公藤红素作用于HSP60抗肺纤维化的靶点研究

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药学学报 2023年第3期58卷 688-694页

作者：周禹隗雅姿杨天明张天泰中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300301

雷公藤红素是来源于传统中药雷公藤的五环三萜类天然活性化合物,具有抗肺纤维化作用,但是其对于肺成纤维细胞功能影响、作用靶点和机制尚不明确。本研究发现雷公藤红素具有抗成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(fibroblast-myofibroblast tran... 详细信息

雷公藤红素是来源于传统中药雷公藤的五环三萜类天然活性化合物,具有抗肺纤维化作用,但是其对于肺成纤维细胞功能影响、作用靶点和机制尚不明确。本研究发现雷公藤红素具有抗成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(fibroblast-myofibroblast transformation,FMT)功能,表现为显著抑制转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGFβ1)诱导的α-平滑肌肌动蛋白和一型胶原表达。前期研究提示热休克蛋白60(heat shock protein 60,HSP60)可能是雷公藤红素抗FMT的作用靶点,本研究通过细胞热迁移实验、表面等离子共振实验确证了雷公藤红素与HSP60相互作用,并且发现二者相互作用K_(D)值为8.59μmol·L^(-1)。进一步研究显示,使用siRNA在人肺成纤维细胞(human pulmonary fibroblast,HPF)敲低HSP60后,HPF对于TGFβ1的敏感性显著增加,表现为相同浓度TGFβ1刺激下,敲低组FMT程度显著高于对照组,此效应在中低剂量TGFβ1处理组尤为明显。并且雷公藤红素抗FMT效果在HSP60敲低后显著减弱。以上结果表明,HSP60参与维持成纤维细胞静息态,并且雷公藤红素抗FMT效果依赖于HSP60。机制研究方面,在HSP60敲低后雷公藤红素的自噬促进和抗氧化应激效果显著减弱。综上所述,雷公藤红素通过直接作用于HSP60,抑制肺成纤维细胞发生FMT,从而发挥抗肺纤维化功能。

关键词：雷公藤红素成纤维细胞肺纤维化热休克蛋白60 自噬

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基于人工智能驱动分子工厂技术的Menin抑制剂优化

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中国药科大学学报 2024年第3期55卷 326-334页

作者：曾浩吴国振邹武新王哲宋剑飞施慧汪小涧侯廷军邓亚峰杭州碳硅智慧科技发展有限公司杭州310018 浙江大学药学院杭州310058 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 清华大学自动化系北京100084

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及... 详细信息

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及高精度亲和力预测方法,已作为核心模块被整合进一站式药物设计软件平台DrugFlow,为先导化合物发现和优化提供了一整套成熟的解决方案。利用“分子工厂”模块,针对Menin蛋白开展了抗耐药第2代抑制剂的研发。通过计算和实验的结合,快速获得多个潜力化合物,其中化合物RG-10对Menin野生型、M327I突变体和T349M突变体的IC50分别为9.681 nmol/L、233.2 nmol/L和40.09 nmol/L;与已进入Ⅱ期临床的阳性参照分子SNDX-5613相比,其对M327I和T349M突变体的抑制活性显著提升。上述研究充分展现了“分子工厂”技术在新药研发项目中的独特优势,能快速高效地针对特定蛋白结构产生高质量的活性分子,对推动新药研发具有重大价值和深远意义。

关键词：分子工厂人工智能分子生成分子对接 Menin抑制剂

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非酒精性脂肪肝炎治疗药物临床研发进展

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药学学报 2023年第12期58卷 3528-3538页

作者：刘彩红侯少聪李平平中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院代谢紊乱和肿瘤发生相关机制和靶点发现研究重点实验室北京100050

非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)正在成为全球范围内的慢性肝病,与肥胖、高血压和糖尿病等代谢风险因素密切相关。其发病机制复杂,涉及肝脏糖脂代谢紊乱、胆汁酸毒性、氧化应激、炎症、纤维化、肠道菌群失调和易... 详细信息

非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)正在成为全球范围内的慢性肝病,与肥胖、高血压和糖尿病等代谢风险因素密切相关。其发病机制复杂,涉及肝脏糖脂代谢紊乱、胆汁酸毒性、氧化应激、炎症、纤维化、肠道菌群失调和易感基因变异之间的相互作用。NASH治疗药物研发进展十分缓慢,本文重点综述前景较好的几类NASH治疗药物临床研发进展及其作用机制,如靶向肠肝轴类药物、改善代谢类药物、抗炎及抗纤维化类药物等,旨在为NASH的新药研发提供最新参考。

关键词：非酒精性脂肪肝炎糖脂代谢肠-肝轴抗炎抗纤维化

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祖卡木颗粒对低氧性肺动脉高压的药效及机制研究

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医药导报 2024年第4期43卷 550-560页

作者：刘芮绮袁天翊王冉冉郑瑞芳龚迪菲王守宝邢建国杜冠华方莲花中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 新疆药物研究所新疆维吾尔药重点实验室乌鲁木齐830004

目的探究祖卡木颗粒对单纯低氧及低氧+Su5416诱导的低氧性肺动脉高压(HPH)小鼠的防治作用及其可能的作用机制。方法利用多种数据库及相关文献搜集祖卡木颗粒中10种单味药的活性成分,预测药物靶点并获得HPH相关靶点,进行网络构建及富集... 详细信息

目的探究祖卡木颗粒对单纯低氧及低氧+Su5416诱导的低氧性肺动脉高压(HPH)小鼠的防治作用及其可能的作用机制。方法利用多种数据库及相关文献搜集祖卡木颗粒中10种单味药的活性成分,预测药物靶点并获得HPH相关靶点,进行网络构建及富集分析。通过单纯二周低氧及四周低氧+Su5416诱导建立HPH小鼠模型,观察小鼠右心室压力等主要药效学指标,Masson染色观察肺组织病理变化,Western blotting检测肺组织中Bcl-2-相关X蛋白质(Bcl-Associated X,Bax)、B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、p-PI3K、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxidase synthase,eNOS)、低氧诱导因子-1α亚基(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白表达水平。结果筛选得到祖卡木颗粒共167种活性成分,与HPH有179个交集靶点,涉及PIK3CA、HIF1等靶点。验证结果显示,祖卡木颗粒可以显著降低HPH小鼠的右心室压力,减轻右心室肥厚,下调小鼠肺组织中Bcl-2、HIF-1α蛋白的表达,上调Bax、PI3K、p-PI3K、eNOS蛋白的表达。结论祖卡木颗粒可能通过调节Bax/Bcl及PI3K-eNOS/HIF-1α信号通路对HPH起到防治作用。

关键词：祖卡木颗粒低氧性肺动脉高压网络药理学药效机制 Bcl-2相关X蛋白质/B淋巴细胞瘤-2基因磷脂酰肌醇3-激酶-内皮型一氧化氮合酶/低氧诱导因子-1α亚基

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不同亚细胞定位的巨噬细胞迁移抑制因子促肿瘤功能研究进展

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药学学报 2023年第8期58卷 2085-2097页

作者：张欢杨辰尚爽吕晓希花芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(BZ0150)代谢紊乱和肿瘤发生相关机制和靶点发现重点实验室北京100050

巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种具有酶活性的多效细胞因子,在多种免疫细胞和肿瘤细胞中均可见到其表达。MIF在炎性反应及肿瘤发生发展过程中发挥多重效应,不但作为细胞因子参与机体免疫反应... 详细信息

巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种具有酶活性的多效细胞因子,在多种免疫细胞和肿瘤细胞中均可见到其表达。MIF在炎性反应及肿瘤发生发展过程中发挥多重效应,不但作为细胞因子参与机体免疫反应和炎性病变,而且与肿瘤细胞增殖、转移等肿瘤生物学特性密切相关,从多方面影响肿瘤发生和演进。研究显示,MIF不仅分泌到细胞外以细胞因子的形式发挥作用,同样也可以定位于细胞浆和细胞核发挥多样化的生物学功能。随着MIF促进肿瘤进展的作用日益被人们所认识,目前基于MIF的治疗策略已成为肿瘤学研究的热点。本文对不同亚细胞定位的MIF所发挥的促肿瘤功能进行综述,对MIF肿瘤生物学功能的全面理解将为开发新的靶向MIF的治疗策略提供更为广阔的视野,为肿瘤治疗指出更具前景的方向。

关键词：巨噬细胞迁移抑制因子亚细胞定位肿瘤肿瘤微环境靶向治疗

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咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01抗小鼠G422神经胶质瘤药效学作用及其机制

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药学学报 2022年第4期57卷 1063-1072页

作者：郑凯露唐梅邓海东刘思齐刘晓宇李燕中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PE... 详细信息

本研究旨在初步探索PEC01抑制小鼠G422神经胶质瘤的活性及其作用机制。采用MTT法、流式细胞术(FCM)、细胞划痕实验和Transwell细胞穿膜实验分别检测PEC01对G422细胞增殖、凋亡、迁移能力的影响。采用皮下移植的小鼠G422胶质瘤模型评价PEC01的体内药效学。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院北京协和医学院药物研究所动物伦理委员会的规定。Western blot检测PEC01作用2、96 h的G422细胞及30.0 mg·kg^(-1)PEC01给药后的小鼠G422肿瘤组织中EGFR、Src及下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平。结果显示,PEC01以时间和剂量依赖性方式明显抑制体外G422细胞增殖, 96 h作用时的IC;为(9.02±0.36)μmol·L^(-1);PEC01(10.0和20.0μmol·L^(-1))作用96 h后,可明显诱导G422细胞发生早期和晚期凋亡;PEC01 [(0.625~5.0)μmol·L^(-1)]在12~48 h剂量依赖地显著抑制G422细胞划痕愈合能力;与DMSO组相比,不同浓度PEC01 (5.0、10.0和20.0μmol·L^(-1))作用8 h后Transwell穿膜的G422细胞数量明显减少。体内药效学实验中, PEC01 (30.0和60.0 mg·kg^(-1))作用14天后的瘤重抑制率分别为72.29%和59.44%。Western blot结果显示,与DMSO组相比, PEC01在2和96 h作用时, G422细胞中p-EGFR、p-Src蛋白表达明显降低;PEC01作用96 h后G422细胞中MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白以及c-myc和HIF-1α表达下调;侵袭转移相关蛋白Snail、N-cadherin和MMP-9表达明显降低;cyclin E1、cyclin B1/CDK1蛋白水平明显下调。研究结果表明,咖啡酸苯乙酯衍生物PEC01具有较好的体内外抗小鼠G422胶质瘤活性,其抗肿瘤作用可能是通过抑制EGFR、Src激酶活性和表达水平,调控下游MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR信号通路,进而通过抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移等作用实现的。

关键词：神经胶质瘤咖啡酸苯乙酯表皮生长因子受体 Src MAPK/ERK信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路

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中药有效成分抗皮肤光老化作用及其机制研究进展

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中国中药杂志 2022年第14期47卷 3709-3717页

作者：丁苗苗魏玲陈春宇陈佳萍刘昌孝何新广东药科大学中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室

皮肤光老化是由于长期受到紫外线照射引起的外源性老化，不仅影响皮肤外观，还与皮肤癌的发生也有密切关系。目前研究表明，具有抗皮肤光老化作用的中药有效成分包括皂苷类、黄酮类、多酚类、多糖类和中药提取物等多种化学成分，主要通... 详细信息

皮肤光老化是由于长期受到紫外线照射引起的外源性老化，不仅影响皮肤外观，还与皮肤癌的发生也有密切关系。目前研究表明，具有抗皮肤光老化作用的中药有效成分包括皂苷类、黄酮类、多酚类、多糖类和中药提取物等多种化学成分，主要通过抗氧化应激损伤、抑制基质金属蛋白酶表达、促进胶原蛋白合成、抑制炎症反应、修复DNA损伤、增强细胞自噬和抑制黑色素合成等多种作用机制改善皮肤光老化症状并延缓皮肤光老化进程。该文以抗皮肤光老化的相关中药有效成分为切入点，系统地阐述了近年来中药有效成分抗皮肤光老化作用机制的研究进展，以期为抗皮肤光老化新药物和新方法的开发提供理论参考。

关键词：皮肤光老化中药有效成分紫外线氧化应激基质金属蛋白酶

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