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人支气管上皮样细胞中苯并[a]芘代谢物-DNA加合物图谱:基于染色质免疫共沉淀测序技术

环境与职业医学 2024年第3期41卷 323-329页

作者：冀婷玉曹彬吕懿佟晓敏孙宏宇郑金平山西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室山西太原030001 长治医学院公共卫生与预防医学系山西长治046000

[背景]苯并[a]芘(BaP)的活性代谢产物7,8-二羟-9,10-环氧苯并[a]芘(BPDE)可与DNA加合,但BPDE-DNA加合物图谱尚不明确。[目的]采用染色质免疫共沉淀测序技术(ChIP-Seq),在全基因组水平上鉴定BPDE加合位点分布及加合基因,为深入研究BaP的... 详细信息

[背景]苯并[a]芘(BaP)的活性代谢产物7,8-二羟-9,10-环氧苯并[a]芘(BPDE)可与DNA加合,但BPDE-DNA加合物图谱尚不明确。[目的]采用染色质免疫共沉淀测序技术(ChIP-Seq),在全基因组水平上鉴定BPDE加合位点分布及加合基因,为深入研究BaP的毒作用机制提供依据。[方法]人支气管上皮样细胞16HBE培养至第四代达对数生长期。收获细胞并加入染色质免疫共沉淀裂解缓冲液,将裂解产物等分为实验组和对照组,实验组添加终浓度20μmol·L^(–1)的BPDE溶液,对照组添加相同体积的二甲基亚砜溶液,在37℃环境下孵育24 h。超声获得100~500 bp的染色质小片段。使用BPDE特异性抗体(anti-BPDE 8E11)富集与BPDE加合的DNA片段,高通量测序检测BPDE加合位点,使用MEME和DREME软件对前1000个峰序列进行模体分析,注释BPDE在全基因组水平的加合靶基因,并通过生物信息学技术对BPDE加合靶基因进行基因本体论(GO)功能分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析。[结果]高通量测序共检测出842个BPDE结合位点,在各染色体上均有分布。BPDE可以与基因编码区和非编码区共价结合,73.9%的结合位点分布在基因间区,19.6%分布在内含子区,上游2千碱基区域、外显子区、下游2千碱基区域及5′非翻译区也有少量分布。对前1000个峰序列进行分析,寻找到4条可靠的模体,发现富含鸟嘌呤(G)和腺嘌呤(A)的位点易于结合。对结合位点进行富集,共鉴定出199个BPDE加合靶基因,大多分布在1号、5号、7号、12号、17号和X染色体上。GO分析显示,靶基因主要富集于核酸和蛋白质结合,参与调节催化活性、转运活性、翻译延伸因子活性,在细胞分裂、分化、运动、物质运输和信息传递方面发挥重要作用。KEGG分析显示靶基因主要富集于心血管疾病、癌症、免疫炎症反应等相关通路。[结论]利用ChIP-Seq在全基因组水平上共鉴定出199个BPDE加合靶基因,主要影响细胞分裂、分化、运动、物质运输和信息传递等生物学功能,与心血管疾病、肿瘤及免疫炎症反应密切相关。

关键词： 7 8-二羟-9 10-环氧苯并[a]芘人支气管上皮样细胞染色质免疫共沉淀测序 DNA加合物生物信息学

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TC2N基因促进黑色素瘤的生长及其机制

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陆军军医大学学报 2023年第10期45卷 1020-1029页

作者：娄义霞顾晶朱磊孙胜琪刘康乐姜晓韩飞陈建平曹佳刘晋祎陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系毒理学研究所重庆400038 宁夏医科大学公共卫生与管理学院劳动卫生与环境卫生教研室银川750004 重庆医科大学公共卫生学院毒理学教研室重庆400016

目的初步探讨TC2N基因对皮肤黑色素瘤(skin cutaneous melanoma,SKCM)发生的影响及其作用机制。方法使用人类蛋白质图谱(The Human Protein Atlas,HPA)和肿瘤基因图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库分析TC2N在SKCM中的表达及与临床病理特征的关系。利用人黑色素瘤A375构建TC2N基因的过表达细胞模型,采用CCK-8法检测TC2N在细胞增殖中的作用。利用TC2N基因敲除小鼠构建皮肤黑色素移植瘤模型,观察并测量移植瘤的生长,通过免疫组化测定Ki67在移植瘤组织中的表达,分析肿瘤细胞的增殖。此外,进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)探索TC2N表达与ERK/MAPK信号通路的相关性,并利用RT-qPCR和Western blot法检测相关基因CyclinD1、c-Myc、CDK2和CyclinE1在体内外的mRNA及蛋白表达水平。结果与正常皮肤组织比较,SKCM组织中TC2N的表达水平更高,且TC2N基因的高表达与SKCM患者的临床病理分期和淋巴结转移显著相关(P<0.05)。体外细胞实验发现,过表达TC2N基因后,A375细胞的增殖能力显著增加(P<0.05)。敲除小鼠皮下移植瘤模型结果显示,与TC2N^(+/+)小鼠比较,TC2N-/-小鼠肿瘤质量和体积明显降低(P<0.05),提示TC2N基因敲除后显著抑制SKCM的生长。GSEA富集分析提示TC2N与MAPK信号通路显著相关(P<0.01),且TC2N基因与ERK/MAPK下游基因表达呈正相关(P<0.01)。体内外实验均发现,TC2N表达显著促进ERK与p-ERK表达,且影响ERK相关分子CyclinD1、c-Myc、CDK2和CyclinE1的mRNA和蛋白的表达水平(P<0.01)。结论TC2N基因可能通过激活ERK/MAPK信号通路促进皮肤黑色素瘤的生长。

关键词： TC2N 皮肤黑色素瘤细胞增殖 ERK/MAPK

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亚慢性染毒苯并[ɑ]芘对大鼠记忆功能及不同脑区NMDA受体表达的影响

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环境与职业医学 2022年第7期39卷 804-808页

作者：李朝菲常珊珊郭璨璨吕懿郑金平山西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室山西太原030001 长治医学院公共卫生与预防医学系山西长治046000

[背景]苯并[ɑ]芘(BaP)具有神经毒性,可以引起人和动物短期空间学习记忆障碍,这与其引起的海马N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体表达改变有关。BaP是否引起其他脑区NMDA受体亚基表达水平的改变,并参与BaP诱导的神经毒性目前尚不清楚。[目的... 详细信息

[背景]苯并[ɑ]芘(BaP)具有神经毒性,可以引起人和动物短期空间学习记忆障碍,这与其引起的海马N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体表达改变有关。BaP是否引起其他脑区NMDA受体亚基表达水平的改变,并参与BaP诱导的神经毒性目前尚不清楚。[目的]通过亚慢性染毒BaP的SD大鼠模型,观察不同脑区NMDA受体亚基(NR1、NR2A、NR2B)mRNA表达水平,为深入研究BaP神经毒作用机制提供依据。[方法]选择40只SPF级雄性SD大鼠,随机分为对照组和1.00、2.50、6.25 mg·kg^(-1)BaP染毒组,每组10只,隔日腹腔注射染毒90 d。采用Morris水迷宫检测大鼠寻找平台平均逃避潜伏期、寻找平台平均总路程、平台象限滞留时间。采用实时荧光定量PCR检测海马区、皮质区、小脑区、纹状体NR1、NR2A、NR2B mRNA表达水平。[结果]与对照组相比,2.50、6.25 mg·kg^(-1)BaP组大鼠平均逃避潜伏期、寻找平台平均总路程延长(P<0.05),6.25 mg·kg^(-1) BaP组大鼠平台象限停滞时间缩短(P<0.05)。2.50、6.25 mg·kg^(-1)BaP组海马区NR1、NR2B mRNA表达水平,6.25 mg·kg^(-1)BaP组NR2A mRNA表达水平均较对照组降低(P<0.05);6.25 mg·kg^(-1)BaP组皮质区NR1、NR2B mRNA表达水平,1.00 mg·kg^(-1)BaP组NR2A mRNA表达水平均较对照组降低(P<0.05);6.25 mg·kg^(-1) BaP组小脑区NR2B mRNA表达水平降低(P<0.05);纹状体NMDA受体各亚基mRNA表达水平差异无统计学意义(P>0.05)。[结论]亚慢性染毒BaP引起的大鼠短期空间学习记忆功能损伤,可能与其引起的大鼠海马区NR1、NR2A、NR2B mRNA表达的下调,皮质区NR1、NR2A、NR2B mRNA表达的改变以及小脑区NR2B mRNA表达下调有关。

关键词：苯并[ɑ]芘大鼠空间学习记忆能力 N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基

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亚慢性染毒苯并[a]芘诱导肝细胞铁死亡引起小鼠肝损伤的研究

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现代预防医学 2025年第9期52卷 1687-1693页

作者：丁诗涵周潮丽何慧马智瑞陈洁郭星笛吕懿郑金平山西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室长治医学院公共卫生与预防医学系老年健康研究中心衰老机制研究与转化应用山西省重点实验室(厅市共建)长治市衰老与再生医学技术创新中心

目的探讨亚慢性染毒苯并[a]芘[benzo（a）pyrene,BaP]是否通过诱导小鼠肝细胞铁死亡导致肝损伤，为进一步研究BaP的肝脏毒性机制提供依据。方法将48只3周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组（玉米油）、低剂量BaP组（2.5 mg/kg）、中... 详细信息

目的探讨亚慢性染毒苯并[a]芘[benzo（a）pyrene,BaP]是否通过诱导小鼠肝细胞铁死亡导致肝损伤，为进一步研究BaP的肝脏毒性机制提供依据。方法将48只3周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组（玉米油）、低剂量BaP组（2.5 mg/kg）、中剂量BaP组（5 mg/kg）、高剂量BaP组（10 mg/kg）、铁死亡抑制剂Fer-1组（3-氨基-4-环己基氨基苯甲酸乙酯，1 mg/kg）和高剂量BaP（10 mg/kg）+Fer-1（1 mg/kg）组，每组8只。BaP溶于玉米油内灌胃，腹腔注射染毒Fer-1，隔日染毒，持续90 d。苏木精-伊红染色法（HE）和Masson染色观察肝脏结构及胶原纤维沉积，透射电子显微镜（TEM）观察肝细胞超微结构。试剂盒测试小鼠肝组织的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活力和组织铁、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）含量及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性。Western blotting法检测小鼠肝组织的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）水平。结果与对照组相比，高剂量BaP组小鼠体重降低（t=4.921,P=0.006），中、高剂量BaP组肝脏系数降低（t_中=4.967,P<0.05;t_高=6.568,P=0.001）;BaP剂量组小鼠肝组织的ALT和AST水平均升高(FALT=218.200,P<0.001;FAST=421.200,P<0.001);HE染色结果显示BaP剂量组小鼠肝脏出现不同程度的肝细胞排列紊乱，肝窦扩张、充血及炎性浸润，Masson染色显示BaP剂量组小鼠肝组织出现不同程度的胶原纤维沉积；BaP剂量组小鼠肝组织铁含量增加（W=41.730,P<0.001）,GSH浓度、GSH-Px活性均降低(WGSH=49.640,P<0.001;FGSH-Px=252.400,P<0.001),MDA浓度升高（F=207.700,P<0.001）;BaP剂量组小鼠肝脏GPX4蛋白表达水平降低（F=56.790,P<0.001）,ACSL4蛋白的表达水平升高（F=429.400,P<0.001）。与高剂量BaP组相比，高剂量BaP+Fer-1组的小鼠体重变化（t=5.970,P<0.001）、肝脏系数（t=11.510,P<0.001）、肝脏形态学改变和肝组织ALT（q=21.730,P<0.001）、AST（q=32.870,P<0.001）、组织铁（t=5.045,P=0.009）、GSH（t=10.600,P<0.001）、GSH-Px（q=9.977,P<0.001）、MDA（q=21.580,P<0.001）水平以及ACSL4（q=8.629,P<0.001）、GPX4（q=5.146,P=0.03）蛋白表达水平均改善。结论亚慢性染毒BaP可诱导小鼠肝脏细胞铁死亡引起肝损伤。

关键词：苯并[a]芘铁死亡肝损伤亚慢性毒性试验 C57BL/6小鼠

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聚苯乙烯纳米塑料致雄性小鼠生殖毒性效应及初步机制

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陆军军医大学学报 2023年第9期45卷 876-884页

作者：成娅韩飞梁月辉卢春升刘晋祎杨惠芳曹佳宁夏医科大学公共卫生与管理学院劳动卫生与环境卫生教研室银川750021 陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系毒理学研究所重庆400038 宁夏环境因素与慢性病控制重点实验室银川750021 武汉大学公共卫生学院营养与食品卫生学系武汉430071 贵州医科大学公共卫生与健康学院卫生毒理学教研室贵阳550025

目的分析聚苯乙烯纳米塑料(polystyrene nanoparticles,PS-NPs)亚慢性暴露对成年雄性小鼠生殖功能的影响,并探讨其影响睾酮(testosterone,T)合成的可能分子机制。方法60只8周龄C57BL/6雄性小鼠完全随机分成对照组(去离子水组)、PS-NPs... 详细信息

目的分析聚苯乙烯纳米塑料(polystyrene nanoparticles,PS-NPs)亚慢性暴露对成年雄性小鼠生殖功能的影响,并探讨其影响睾酮(testosterone,T)合成的可能分子机制。方法60只8周龄C57BL/6雄性小鼠完全随机分成对照组(去离子水组)、PS-NPs低暴露组(10 mg/kg,10 PS组)和高暴露组(40 mg/kg,40 PS组),每组20只。每日灌胃1次,连续60 d。末次染毒24 h后,称量并计算各组小鼠睾丸、附睾、脑、肝、脾、肺、肾的质量和脏器系数;运用HE染色分析睾丸组织病理形态差异;透射电子显微镜观察睾丸细胞的超微结构改变;采用计算机辅助精液分析系统分析精液参数;采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清T、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)含量;结合转录组测序数据分析结果,采用荧光定量PCR(qPCR)法检测各组小鼠睾丸组织中T合成关键基因的表达水平。结果与对照组相比,40 PS组小鼠附睾质量显著增加(P<0.05);10 PS组小鼠睾丸脏器系数和40 PS组小鼠附睾脏器系数均显著增加(P<0.05);10 PS和40 PS组小鼠肝和脾的质量以及脏器系数均显著下降(P<0.05)。病理学结果显示,与对照组相比,10 PS和40 PS组小鼠睾丸生精小管管腔增大,生精细胞松散,空泡化增多;透射电镜下可见10 PS和40 PS组睾丸间质细胞胞浆中线粒体肿胀和内质网扩张。10 PS组小鼠精子活力较对照组显著下降(P<0.05);10 PS和40 PS组小鼠血清T水平均降低,其中40 PS组下降显著(P<0.05);10 PS和40 PS组小鼠血清LH和FSH水平较对照组均显著上升(P<0.05)。10 PS和40 PS组小鼠睾丸中CYP11A1的mRNA表达较对照组均显著下调(P<0.05)。结论PS-NPs会导致小鼠睾丸病理和功能损伤,并可能通过影响睾丸间质细胞结构下调T生成关键基因CYP11A1的表达,降低T的合成。

关键词：纳米微塑料睾丸损伤精液参数超微结构睾酮

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溶质转运蛋白SLC3A2在SH-SY5Y细胞铁死亡中的调控作用

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毒理学杂志 2024年第2期38卷 101-108页

作者：佟晓敏李朝菲吕懿郑金平山西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室山西太原030001 长治医学院公共卫生与预防医学系山西长治046000

目的探讨SLC3A2对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞铁死亡的调控作用。方法使用SH-SY5Y细胞株构建SLC3A2基因敲低细胞模型SLC3A2^(KD),SLC3A2基因过表达细胞模型SLC3A2^(OE),及敲低后过表达细胞模型SLC3A2^(KD+OE)。用铁死亡特异性诱导剂Eras... 详细信息

目的探讨SLC3A2对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞铁死亡的调控作用。方法使用SH-SY5Y细胞株构建SLC3A2基因敲低细胞模型SLC3A2^(KD),SLC3A2基因过表达细胞模型SLC3A2^(OE),及敲低后过表达细胞模型SLC3A2^(KD+OE)。用铁死亡特异性诱导剂Erastin分别处理正常SH-SY5Y细胞、SLC3A2^(KD)细胞、SLC3A2^(OE)细胞和SLC3A2^(KD+OE)细胞。应用CCK8法检测细胞存活率,试剂盒法检测丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽(GSH)含量、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力和细胞铁含量,流式细胞术检测脂质ROS水平,Western blot检测SLC7A11和ACSL4蛋白表达。结果使用Erastin处理各组细胞后,与Erastin组相比,SLC3A2^(KD)+Erastin组细胞存活率、GSH含量、GSH-Px活力和SLC7A11蛋白表达量降低(F=44.576,F=32.487,F=56.562,F=118.709,P<0.01),MDA含量、脂质ROS水平、细胞铁含量和ACSL4蛋白表达量增高(F=77.392,F=53.256,F=79.710,F=75.027,P<0.01);SLC3A2^(OE)+Erastin组和SLC3A2^(KD+OE)+Erastin组细胞存活率恢复(F=47.885,P<0.01;F=25.003,P<0.05),GSH含量、GSH-Px活力和SLC7A11蛋白表达量增高(F=35.438,F=37.974,F=26.520,P<0.01;F=70.271,F=36.666,F=25.045,P<0.01),MDA含量、脂质ROS水平、细胞铁含量和ACSL4蛋白表达量下降(F=178.026,F=83.256,F=93.156,F=34.907,P<0.01;F=164.425,F=19.157,F=180.557,F=43.385,P<0.01)。结论SLC3A2可能通过影响SLC7A11蛋白稳定性增加SHSY5Y细胞对Erastin诱发的铁死亡的敏感性。

关键词： SLC3A2 铁死亡人神经母细胞瘤细胞 Erastin SLC7A11

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替普瑞酮对亚慢性苯并[a]芘染毒大鼠神经行为改变的保护作用

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环境与职业医学 2021年第5期38卷 530-535页

作者：李玲常珊珊吕懿蒋勇王慧郑金平山西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室山西太原030001 长治医学院公共卫生与预防医学系山西长治046000

[背景]苯并[a]芘(BaP)具有神经毒性,可导致暴露人群和动物神经行为异常。替普瑞酮具有神经保护作用,但其是否可以防治BaP诱发的神经毒作用尚不清楚。[目的]观察替普瑞酮对亚慢性染毒BaP大鼠学习记忆能力的影响,探讨替普瑞酮对BaP神经行... 详细信息

[背景]苯并[a]芘(BaP)具有神经毒性,可导致暴露人群和动物神经行为异常。替普瑞酮具有神经保护作用,但其是否可以防治BaP诱发的神经毒作用尚不清楚。[目的]观察替普瑞酮对亚慢性染毒BaP大鼠学习记忆能力的影响,探讨替普瑞酮对BaP神经行为损伤的保护作用,为BaP神经毒作用的防控提供依据。[方法]选择40只健康雄性SD大鼠,体重为180~200 g,随机分为溶剂(橄榄油)对照组、替普瑞酮组、BaP染毒组和替普瑞酮+BaP染毒组,每组10只,按800 mg·kg^(-1)(以体重计)剂量灌胃替普瑞酮,腹腔注射染毒6.25 mg·kg^(-1) BaP,隔日染毒,持续90 d。采用Morris水迷宫进行神经行为学测试,石蜡切片后通过HE染色观察海马组织病理学改变,采用TUNEL法及Annexin V-FITC/PI双染法检测海马组织神经细胞凋亡率,采用Western blotting法检测大鼠海马组织热休克蛋白70(Hsp70)的表达水平。[结果]染毒后替普瑞酮+BaP染毒组体重[(311.10±22.38)g]增长大于BaP染毒组[(283.42±33.95)g](P<0.05)。Morris水迷宫结果显示替普瑞酮+Ba P染毒组寻找平台的平均逃避潜伏期[(29.17±1.90)s]和平均总路程[(132.51±1.96)cm]低于BaP染毒组[(46.77±2.14)s、(181.97±2.09)cm](P<0.05)。BaP染毒组海马区神经细胞结构破坏,数量减少,排列凌乱,替普瑞酮+BaP染毒组比BaP染毒组损伤明显减轻。替普瑞酮+BaP染毒组大鼠海马神经细胞凋亡率[(7.73±5.16)%]低于BaP染毒组[(53.10±7.34)%],Hsp70蛋白表达水平(0.89±0.09)高于BaP染毒组(0.49±0.10)(P<0.05)。[结论]替普瑞酮可改善BaP染毒引起的大鼠神经行为的损伤,可能与其降低神经细胞凋亡率有关。

关键词：替普瑞酮苯并[a]芘亚慢性染毒神经行为

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苯并[k]荧蒽(BkF)致雄性生殖细胞损害的初步研究

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陆军军医大学学报 2022年第8期44卷 740-748页

作者：王丹丹王芙蓉杨晓燕周妮娅杨惠芳曹佳宁夏医科大学公共卫生与管理学院卫生毒理学教研室银川750000 陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系毒理学研究所重庆400038 重庆市妇幼保健院重庆400021

目的建立高环多环芳烃的代表性化合物苯并[k]荧蒽(BkF)致小鼠精母细胞(GC-2spd)损伤模型,初步探讨BkF引起GC-2细胞的损伤效应及机制。方法通过比较毒理基因组学数据库(Comparative Toxicogenomics Database, CTD)筛选与BkF相关的男性... 详细信息

目的建立高环多环芳烃的代表性化合物苯并[k]荧蒽(BkF)致小鼠精母细胞(GC-2spd)损伤模型,初步探讨BkF引起GC-2细胞的损伤效应及机制。方法通过比较毒理基因组学数据库(Comparative Toxicogenomics Database, CTD)筛选与BkF相关的男性生殖系统疾病的基因,对其进行功能和通路富集,探索可能的通路机制。以终浓度为0、10、20、40、80μmol/L BkF处理GC-2细胞,检测细胞周期、氧化应激水平及DNA损伤效应,采用Western blot检测关键基因及相关通路核心分子的蛋白表达水平。结果 CTD数据库中筛选出与BkF相关生殖系统疾病的关键基因为CYP1A1和CYP17A1。GO富集分析发现其在男性生殖系统、细胞周期阻滞、氧化应激等生物过程中明显富集,KEGG富集分析发现其在细胞色素P450通路中富集明显(P<0.01)。BkF染毒GC-2细胞72 h后,细胞增殖活力较对照组明显下降,且存在剂量-效应关系。染毒剂量高于40μmol/L后细胞周期阻滞明显(P<0.05),且染毒组细胞内ROS水平(P<0.05)、DNA损伤标志物γ-H2AX蛋白表达量(P<0.01)呈剂量依赖性增加。与对照组相比,染毒组细胞CYP1A1和CYP17A1的蛋白表达显著增加(P<0.05)。加入AhR抑制剂CH223191后,染毒组CYP1A1和CYP17A1的表达明显下调(P<0.05)。结论 BkF通过诱导AhR受体激活,引起下游基因CYP1A1和CYP17A1的表达升高、细胞内ROS增加,从而导致GC-2细胞氧化应激,造成遗传损伤。

关键词：苯并[k]荧蒽 GC-2spd细胞氧化损伤 AhR-CYP1A1信号通路生信分析

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Fer-1和DFO对Erastin诱导人神经母细胞瘤细胞损伤的保护作用

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毒理学杂志 2023年第1期37卷 1-5,11页

作者：郭璨璨李朝菲夏双爽任学科吕懿郑金平山西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室山西太原030001 长治医学院公共卫生与预防医学系山西长治046000

目的研究Erastin对人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)的损伤作用及Ferrostatin-1(Fer-1)和Deferoxamine(DFO)对细胞损伤的保护效果,为Fer-1和DFO应用于神经退行性疾病提供依据。方法将SH-SY5Y细胞分为溶剂对照组(DMSO)、Erastin组(10μmol/L)、Fer-1组(10μmol/L)、DFO组(100μmol/L)、Erastin+Fer-1组(10μmol/L Erastin+10μmol/L Fer-1)和Erastin+DFO组(10μmol/L Erastin+100μmol/L DFO),染毒24 h。CCK-8法检测细胞活力;显微镜观察细胞形态结构;透射电子显微镜观察细胞线粒体结构变化;流式细胞仪检测细胞脂质ROS水平;试剂盒检测细胞丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活力、谷胱甘肽(GSH)含量、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力、细胞铁含量;Western blot法检测谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、人胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(SLC7a11)和突触素(SYN)蛋白表达。结果 Erastin暴露可导致细胞存活率降低至73.19%±3.51%,明显低于对照组100%±0.00%(P<0.01);细胞形态不规则,突触减少,SYN蛋白表达明显降低(P<0.01);细胞线粒体明显皱缩,膜增厚,线粒体嵴减少。与对照组相比,Erastin暴露组细胞GSH含量、GSH-Px的活力、SOD的活力明显降低(P<0.01),脂质ROS含量、MDA含量、细胞内铁离子水平明显升高(P<0.01),GPX4、SLC7a11蛋白表达水平明显降低(P<0.01)。与Erastin暴露组相比,Erastin+Fer-1组、Erastin+DFO组细胞的存活率明显提高(P<0.01),不规则形态和突触缺失的细胞数目减少,SYN蛋白表达水平明显增加(P<0.01);异常形态线粒体数量减少,线粒体形态结构趋于正常,脂质活性氧(ROS)、MDA和细胞铁离子水平明显下降(P<0.01),GSH含量、GSH-Px和SOD活力明显提升(P<0.01),GPX4、SLC7a11蛋白表达水平明显增加(P<0.01)。结论 Erastin可以诱导SH-SY5Y细胞损伤及铁死亡;Fer-1和DFO通过抑制细胞铁死亡而起到细胞保护作用。

关键词： Erastin 人神经母细胞瘤细胞铁死亡突触保护作用

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RNA去甲基化酶FTO在双酚S诱导GC-2细胞凋亡中的作用及机制研究

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陆军军医大学学报 2022年第6期44卷 601-610页

作者：李景芝刘文斌周诗梦陈洪强曹佳新乡医学院公共卫生学院河南新乡453001 陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系毒理学研究所重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系军队环境卫生学教研室重庆400038 中国医科大学公共卫生学院沈阳110122

目的探讨RNA去甲基化酶FTO在双酚S(bisphenol S,BPS)诱导小鼠精母细胞GC-2凋亡中的作用及机制。方法采用终浓度为0(DMSO对照组)、20、40、80、160、320μmol/L的BPS处理小鼠精母细胞株GC-2细胞72 h,镜下观察细胞形态变化;采用CCK-8法检... 详细信息

目的探讨RNA去甲基化酶FTO在双酚S(bisphenol S,BPS)诱导小鼠精母细胞GC-2凋亡中的作用及机制。方法采用终浓度为0(DMSO对照组)、20、40、80、160、320μmol/L的BPS处理小鼠精母细胞株GC-2细胞72 h,镜下观察细胞形态变化;采用CCK-8法检测细胞活力,通过流式细胞术检测细胞凋亡和周期改变;采用比色法检测RNA甲基化的总体水平;通过Western blot检测RNA甲基转移酶METTL3、RNA去甲基化酶FTO、RNA甲基化识别蛋白YTHDF1和细胞凋亡相关分子P53、P21、BCL2、Caspase-9、Caspase-3、BAX以及细胞周期相关分子CyclinD1、CDK4、CDK2的蛋白表达水平。建立FTO基因干扰细胞模型,采用CCK-8法检测细胞活力,采用流式细胞术检测细胞凋亡改变,通过Western blot检测FTO和细胞凋亡相关分子P53、BCL2、BAX的蛋白表达水平。结果与对照组相比,BPS染毒组GC-2细胞数量明显减少,出现较多的空泡细胞;细胞存活率呈下降趋势,尤其在160、320μmol/L BPS染毒剂量下降显著(P<0.05);细胞凋亡率显著升高,凋亡相关分子P53、P21、Caspase-9和Caspase-3蛋白水平显著增加,BCL2的蛋白水平显著下调(P<0.05);BPS浓度在80、160、320μmol/L时细胞周期阻滞在G_(1)/S期,细胞周期G_(1)/S期相关分子CyclinD1、CDK4、CDK2的蛋白水平显著下调(P<0.05);在80~320μmol/L BPS染毒剂量组下,RNA甲基化的总体水平显著升高(P<0.01);RNA甲基转移酶METTL3和RNA甲基化识别蛋白YTHDF1的蛋白水平无明显变化,而RNA去甲基化酶FTO的蛋白水平显著下降(P<0.05)。与对照组相比,干扰FTO表达后GC-2细胞数量明显减少,出现较多的空泡细胞,细胞活力显著降低(P<0.01);细胞凋亡率显著升高,P53的蛋白水平显著上调,BCL2的蛋白水平显著下调(P<0.05)。结论RNA去甲基化酶FTO可能通过调控P53-P21和BCL2线粒体途径在BPS诱导的GC-2细胞凋亡过程中发挥重要作用。

关键词：双酚S 小鼠精母细胞 RNA去甲基化酶FTO 细胞凋亡

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