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3 篇 教育学
- 3 篇 教育学

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2 篇 细胞自噬
2 篇 急性肺损伤
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2 篇 nlrc4
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机构

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2 篇 安徽医科大学第二...
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1 篇 无锡市妇幼保健院...
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作者

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6 篇 熊永伟
4 篇 王取南
3 篇 谭璐璐
3 篇 张进
3 篇 高蓝
3 篇 汪甜甜
3 篇 赵玲俐
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2 篇 张君
2 篇 王博
2 篇 孙美芳
2 篇 张程
2 篇 罗叶心
2 篇 王凯文
2 篇 林之靖
2 篇 汪花
1 篇 郭月月

语言

17 篇 中文

检索条件"机构=安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系和环境毒理学安徽高校省级重点实验室"

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排序：

高脂饮食和镉联合暴露以m6A-YTHDF2依赖方式损害睾丸精子发生

高脂饮食和镉联合暴露以m6A-YTHDF2依赖方式损害睾丸精子发生

引用

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：熊永伟谭璐璐张进王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的环境镉或高脂肪饮食是男性不育的危险因素。然而,高脂饮食和镉联合暴露对精子质量的影响和机制尚不清楚。本研究主要探讨高脂饮食和镉联合暴露对睾丸精子发生的影响及其m6A修饰机制。方法本研究具体实验方案如下:(1)5周龄C57BL/6J... 详细信息

目的环境镉或高脂肪饮食是男性不育的危险因素。然而,高脂饮食和镉联合暴露对精子质量的影响和机制尚不清楚。本研究主要探讨高脂饮食和镉联合暴露对睾丸精子发生的影响及其m6A修饰机制。方法本研究具体实验方案如下:(1)5周龄C57BL/6J雄鼠分别通过饮水暴露100 mg/L氯化镉、喂养60%fat高脂饲料、氯化镉和高脂饲料联合处理,于高脂饮食和镉暴露2个生精周期(70天)后,收集小鼠附睾进行精子质量评价,收集小鼠睾丸进行相关病理和分子检测。(2)小鼠精母细胞(GC-2)分别给于氯化镉和棕榈酸联合处理(20μM氯化镉+400μM棕榈酸)、Mettl3/Ythdf2小干扰RNA(siR)和N-叔丁基-α-苯基硝基酮(PBN)处理,于染毒后12和24 h收集细胞,进行相关分子检测。结果与单独接触镉或高脂饮食相比,高脂饮食和镉联合暴露进一步降低小鼠睾丸成熟期生精小管数量和附睾精子浓度。相应的,高脂饮食和镉联合暴露组睾丸Smc3(精母细胞标记物)、Acrv1(圆型精子细胞标记物)和Lzumo3(长型精子细胞标记物)mRNA表达显著下调。此外,联合暴露下调小鼠睾丸和精母细胞减数分裂相关蛋白STRA8和SYCP3表达,升高Stra8 mRNA m6A修饰水平,并上调m6A甲基化酶METTL3和阅读蛋白YTHDF2表达。机制上,Mettl3和Ythdf2 siR显著恢复联合暴露下调小鼠精母细胞STRA8蛋白和mRNA表达,逆转联合暴露升高小鼠精母细胞Stra8 m6A修饰水平。此外,RNA稳定性实验表明,Ythdf2 siR明显缓解联合暴露增加小鼠精细胞Stra8 mRNA降解率。与此同时,在联合暴露组观察到过量活性氧(ROS)产生,且自由基清除剂PBN逆转联合暴露上调小鼠精母细胞METTL3和YTHDF2蛋白表达。结论高脂饮食和镉联合暴露通过激活ROS以m6A-YTHDF2依赖方式降解Stra8,从而损害睾丸精子发生。这项研究为靶向m6A抑制剂预防复合环境因素引起的男性不育症提供新的见解。

关键词：镉高脂饮食精子发生 YTHDF2 m6A

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支持细胞Atg5缺失增强镉损害小鼠睾丸精子发生的易感性

支持细胞Atg5缺失增强镉损害小鼠睾丸精子发生的易感性

引用

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：李黛鑫熊永伟王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的镉是一种环境污染物,损害睾丸生殖细胞发育和精子发生。支持细胞自噬是维持自身功能和生殖细胞发育的必要条件。本研究探讨支持细胞自噬缺失对镉损害精子发生易感性的影响及其机制。方法本研究包括体内动物实验和体外细胞实验。体... 详细信息

目的镉是一种环境污染物,损害睾丸生殖细胞发育和精子发生。支持细胞自噬是维持自身功能和生殖细胞发育的必要条件。本研究探讨支持细胞自噬缺失对镉损害精子发生易感性的影响及其机制。方法本研究包括体内动物实验和体外细胞实验。体内动物实验:实验1,构建支持细胞自噬相关基因Atg5敲除小鼠,用适龄Amh-Cre+/Atg5雄鼠和Atg5雌鼠进行合笼以产生基因型为Amh-Cre+/Atg5(即Atg5)子代雄鼠。实验2,为了探究支持细胞自噬Atg5缺失对镉损害小鼠睾丸精子发生易感性的影响及机制,将Atg5雄鼠和野生型雄鼠分别以饮水方式暴露氯化镉（0和100 mg/L）,5周（一个生精周期）后剖杀小鼠,取附睾进行精子质量评价;取睾丸用于分子实验检测。体外细胞实验:实验1,为了探究镉暴露对支持细胞WT1和视黄醛脱氢酶ALDH1A1表达的影响,小鼠睾丸支持细胞（TM4细胞株）经CdCl（20μM）处理0、2、8和24 h。实验2,为了探究Wt1过表达对镉下调ALDH1A1表达的影响,给予TM4细胞pEX3-Wt1质粒过表达预处理24 h后CdCl2处理24 h;收集以上细胞并检测WT1和ALDH1A1蛋白表达水平。结果本研究发现,支持细胞Atg5敲除加剧镉诱导小鼠生精小管中空泡化增加,且支持细胞Atg5缺失显著加重镉所致小鼠精子数量减少、精子活力降低和精子畸形率增加。相应地,Atg5联合镉处理引起小鼠睾丸生殖细胞特异性标志物MVH蛋白表达进一步下调。此外,支持细胞Atg5敲除加重镉降低睾丸精母细胞数量,且Atg5联合镉处理引起睾丸减数分裂相关蛋白STRA8和SYCP3水平明显降低。进一步研究发现,支持细胞Atg5敲除加重镉下调小鼠睾丸中视黄酸（RA）水平;Atg5联合镉处理引起小鼠视黄酸受体（RARα）蛋白表达明显下调。而且,镉暴露进一步下调支持细胞Atg5缺失小鼠睾丸视黄醛脱氢酶ALDH1A1和ALDH1A2蛋白表达。通过ChEA3数据库（https://***/chea3/）预测Aldh1a1和Aldh1a2上游转录因子发现,WT1在所有预测转录因子中排名最高。研究结果也证实,支持细胞Atg5敲除显著加重镉下调睾丸WT1表达。为了进一步验证WT1是否直接调控ALDH1A1表达,在TM4细胞进行pEX3-Wt1质粒过表达处理。结果显示,Wt1过表达逆转镉下调ALDH1A1蛋白表达。综上所述,支持细胞Atg5敲除通过下调WT1表达加重镉阻断小鼠睾丸视黄酸信号。结论支持细胞Atg5缺失可能通过抑制WT1介导的视黄酸合成增强镉损害小鼠睾丸精子发生的易感性。

关键词：镉支持细胞精子发生 Atg5敲除 WT1

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细胞自噬在低剂量LPS暴露缓解高剂量LPS诱导青春期雄鼠肺细胞焦亡和损伤的保护作用及其机制

细胞自噬在低剂量LPS暴露缓解高剂量LPS诱导青春期雄鼠肺细胞焦亡...

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：汪花罗叶心汪甜甜欧阳孔雯朱华龙徐德祥王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的已知低剂量脂多糖(LPS)的预处理诱导先天免疫细胞中高剂量LPS对随后的继发性攻击反应呈低下状态,然而其机制尚不明确。本课题首先探讨低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,接着主要阐明细胞自噬激活在低剂量LP... 详细信息

目的已知低剂量脂多糖(LPS)的预处理诱导先天免疫细胞中高剂量LPS对随后的继发性攻击反应呈低下状态,然而其机制尚不明确。本课题首先探讨低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,接着主要阐明细胞自噬激活在低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露所致肺细胞焦亡的作用及机制。方法动物实验方案一,LPS对小鼠急性肺损伤影响:90只CD-1,ICR 4周雄鼠被随机分组,腹腔注射LPS(5 mg/kg)根据给药时间分为0 h、2 h、8 h、24 h组,于24 h同时处死;腹腔注射LPS1.25 mg/kg、LPS 2.5 mg/kg均在给药24 h后剖杀。研究二,低剂量LPS预处理对高剂量LPS暴露诱导小鼠肺细胞焦亡和自噬的影响:对照组、L-LPS(0.1 mg/kg)、H-LPS(5 mg/kg)、L-LPS(0.1 mg/kg)预处理24h+H-LPS(5 mg/kg)组,且所有小鼠均在LPS给药8h和24h剖杀。研究三:细胞自噬在低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡的影响,随机分为对照组、3MA、Rap、L-LPS(0.1 mg/kg)、3MA+L-LPS(0.1 mg/kg)预处理24h+H-LPS(5 mg/kg)组,Rap+L-LPS(0.1 mg/kg)预处理24h+HLPS(5mg/kg)组,且所有小鼠均在LPS给药8h后剖杀。结果首先,我们建立了不同时点,不同剂量LPS暴露诱导青春期小鼠急性肺损伤模型。同时,LPS暴露上调了青春期小鼠肺细胞GSDMD、NLRC4和NLRP3炎症小体蛋白表达,上调了小鼠肺细胞LC3、Atg5水平,并降低p62蛋白水平。结果显示LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡和细胞自噬。我们的Western blotting和HE结果显示:低剂量LPS预处理通过降低NLRC4炎症小体水平缓解高剂量LPS暴露诱发青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤。且低剂量LPS预处理可以进一步升高高剂量LPS暴露的青春期小鼠肺细胞自噬水平。我们通过3MA抑制剂,发现抑制自噬加重了LPS预处理诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,Rap激活自噬可抑制LPS预处理诱导青春期小鼠肺细胞焦亡。结论细胞自噬通过降解NLRC4炎症小体在低剂量LPS暴露缓解高剂量LPS诱导青春期雄鼠肺细胞焦亡和损伤的保护作用及其机制。该结果为阐明低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡作用和机制提供科学依据。

关键词： LPS 低剂量LPS 细胞焦亡细胞自噬急性肺损伤 NLRC4

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妊娠期镉暴露通过抑制胎盘雌激素合成损害胎肝发育

妊娠期镉暴露通过抑制胎盘雌激素合成损害胎肝发育

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：傅艺婷朱华龙王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的镉是一种发育毒物,损害胎盘功能和胎儿发育。然而,妊娠期环境镉暴露对胎儿肝脏的影响及机制尚不清楚。本研究通过动物实验和细胞实验来探讨胎盘源雌二醇在妊娠期镉暴露损害胎肝发育中的作用及其机制。方法动物实验由3个部分组成:实... 详细信息

目的镉是一种发育毒物,损害胎盘功能和胎儿发育。然而,妊娠期环境镉暴露对胎儿肝脏的影响及机制尚不清楚。本研究通过动物实验和细胞实验来探讨胎盘源雌二醇在妊娠期镉暴露损害胎肝发育中的作用及其机制。方法动物实验由3个部分组成:实验1,CD-1孕鼠在GD8-GD17分别经饮水暴露50和150 mg/L氯化镉,对照组饮用RO水。实验2,从GD8到GD17,CD-1孕鼠经腹腔注射补充雌二醇(15μg/kg/d)。实验3:在GD7,对CD-1孕鼠行卵巢切除术。所有实验孕鼠在GD18剖杀,收集胎盘、胎肝,检测胎肝增殖和血管生成相关指标以及胎盘雌激素合成酶表达。细胞实验由2个部分组成:实验1,给予人胎盘滋养层JEG-3细胞氯化镉(20μM)处理0、2、8和12 h,检测雌激素合成酶及PERK信号。实验2,给予JEG-3细胞PERK活性抑制剂GSK2606414预处理,再给予氯化镉处理,检测PERK信号以及雌激素合成酶。结果研究发现妊娠期高剂量镉暴露显著降低胎肝重量和胎肝系数,下调胎肝增殖和血管生成中关键蛋白PCNA、Ki67和VEGF-A的表达,并降低胎盘和胎肝中雌二醇浓度。母体妊娠期补充雌二醇显著缓解镉引起的胎肝重量和胎肝系数降低,逆转镉诱导的胎肝增殖抑制和血管生成关键蛋白表达下调。另外,镉暴露明显下调胎盘雌激素合成酶(CYP17A1和17β-HSD)表达,而对胎肝雌激素合成酶表达没有影响。基于卵巢切除(OVX)小鼠实验,母体卵巢来源的雌二醇对镉损害胎肝发育没有明显影响。此外,镉暴露激活胎盘PERK信号通路,抑制PERK活性缓解镉下调雌激素合成酶CYP17A1和17β-HSD表达。结论妊娠期母体镉暴露通过激活PERK信号抑制胎盘雌激素合成,进而损害胎儿肝脏发育。本研究提示胎盘源性雌二醇对环境毒物引发的胎肝发育不良具有保护作用,为研究环境毒物通过破坏胎盘-胎肝轴阻碍胎肝发育提供理论依据。

关键词：镉胎盘雌激素胎肝发育卵巢切除

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2023年中国毒理学会第九次全国青年科技大会(中国.厦门)　　低剂量LPS预处理通过促进肺细胞自噬缓解LPS诱导肺细胞焦亡

2023年中国毒理学会第九次全国青年科技大会(中国.厦门)　　低剂...

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：汪花罗叶心汪甜甜欧阳孔雯朱华龙王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的已知低剂量脂多糖(LPS)的预处理诱导高剂量LPS对随后的继发性攻击反应呈低下状态,然而其机制尚不明确。本课题首先探讨低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,接着主要阐明细胞自噬激活在低剂量LPS预处理缓解高剂... 详细信息

目的已知低剂量脂多糖(LPS)的预处理诱导高剂量LPS对随后的继发性攻击反应呈低下状态,然而其机制尚不明确。本课题首先探讨低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,接着主要阐明细胞自噬激活在低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露所致肺细胞焦亡的作用及机制。方法动物实验研究一,为探究LPS对小鼠急性肺损伤和肺细胞焦亡的影响:90只CD-1,ICR4周雄鼠适应性喂养一周后,被随机分组,腹腔注射LPS(5mg/kg)根据给药时间分为0h、2 h、8 h、24 h组,于24 h同时处死;腹腔注射LPS 1.25mg/kg、LPS 2.5mg/kg均在给药24 h后剖杀。研究二,为探究低剂量LPS预处理对高剂量LPS暴露诱导的急性肺损伤、肺细胞焦亡和肺细胞自噬的影响:5周龄CD-1,ICR雄鼠被随机分为对照组、L-LPS (0.1mg/kg)、H-LPS (5mg/kg)、L-LPS(0.1mg/kg)预处理24h+H-LPS (5mg/kg)组,且所有小鼠均在LPS给药8h和24h剖杀。研究三:为探究细胞自噬在低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡的机制,随机分为对照组、3MA、Rap、L-LPS (0.1mg/kg)、3MA+L-LPS(0.1mg/kg)预处理24 h+H-LPS(5mg/kg)组,Rap+L-LPS (0.1mg/kg)预处理24h+H-LPS (5mg/kg)组,且所有小鼠均在LPS给药8h后剖杀。结果首先,我们建立了不同时点,不同剂量LPS暴露诱导青春期小鼠急性肺损伤的模型。同时,LPS暴露上调了青春期小鼠肺细胞GSDMD、NLRC4和NLRP3炎症小体蛋白表达,上调了小鼠肺细胞LC3、Atg5水平,并降低p62蛋白水平。结果显示LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡和细胞自噬。我们的Western blotting和HE结果显示:低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露诱发青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤。且低剂量LPS预处理可以进一步升高高剂量LPS暴露的青春期小鼠肺细胞自噬水平。我们通过3MA抑制剂,发现抑制自噬加重了LPS预处理诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,Rap激活自噬可抑制LPS预处理诱导青春期小鼠肺细胞焦亡。进一步研究表明低剂量LPS预处理通过激活肺细胞自噬降解p62和NLRC4缓解LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤。结论低剂量LPS预处理诱导的LPS耐受通过激活肺细胞自噬降解p62介导的NLRC4缓解高剂量LPS诱导青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤。该结果为阐明LPS耐受在高剂量LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤中的保护作用和机制提供科学依据,且LPS耐受可能是急性肺损伤的一种有前途的干预方法。详见图1

关键词：低剂量LPS预处理 LPS耐受细胞焦亡细胞自噬急性肺损伤 NLRC4

来源：评论

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Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸睾酮合成中的作用及机制

Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸睾酮合成中的作用及机制

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：汪甜甜朱华龙欧阳孔雯王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的已知环境镉暴露导致睾丸睾酮水平降低,但其机制尚不明确。本研究旨在探讨Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸间质细胞睾酮合成中的作用及机制。方法本研究方法包括动物实验和细胞实验。动物实验:为建立镉暴露导致睾酮降低的动物模型,将4... 详细信息

目的已知环境镉暴露导致睾丸睾酮水平降低,但其机制尚不明确。本研究旨在探讨Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸间质细胞睾酮合成中的作用及机制。方法本研究方法包括动物实验和细胞实验。动物实验:为建立镉暴露导致睾酮降低的动物模型,将45只雄鼠随机分为对照组（Ctrl）、低镉组（LCd,50mg/ml）、高镉组（HCd,150 mg/ml）,通过饮水暴露镉70天;为探究Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸睾酮合成中的作用,将96只雄鼠随机分为Ctrl+LV5-NC shRNA、Ctrl+LV5-Parkin shRNA、HCd+LV5-NC shRNA、HCd+LV5-Parkin shRNA,通过饮水暴露镉70天,并于镉暴露35天时睾丸局部注射病毒。细胞实验:镉CdCl（20μM）时点处理;LV-MFN1过表达干预、MG132蛋白酶体抑制剂干预、CHX翻译抑制剂干预和Mito-TEMPO干预处理。结果我们建立了饮水镉暴露导致睾丸间质细胞睾酮降低的动物和细胞模型。基于此模型,我们发现镉暴露促进睾丸间质细胞Parkin线粒体转位和线粒体外膜融合蛋白MFN1泛素降解,并导致定位于线粒体的睾酮合成酶CYP11A1与3β-HSD蛋白水平显著降低。体外研究显示,MFN1过表达显著逆转镉诱导的TM3细胞线粒体融合障碍和睾酮合成酶CYP11A1与3β-HSD的降低。进一步研究表明,镉暴露对小鼠睾丸Mfn1 mRNA水平无显著影响。给予蛋白翻译抑制剂Cycloheximide（CHX）后,镉进一步诱导TM3细胞MFN1蛋白水平降低。以上结果提示,镉暴露对MFN1转录和翻译均无显著影响。此外,蛋白酶体抑制剂MG132显著逆转镉诱导的TM3细胞MFN1蛋白水平降低。为了探究镉暴露诱导MFN1蛋白泛素降解的机制,我们给予雄性小鼠睾丸局部注射LV5-Parkin shRNA处理。结果表明LV5-Parkin shRNA显著逆转镉诱导的小鼠睾丸MFN1蛋白泛素降解和睾酮合成抑制。结论环境镉暴露促进Parkin线粒体转位诱导睾丸间质细胞线粒体融合障碍和睾酮合成抑制（详见图1）。本研究结果 Parkin线粒体转位可能是环境毒物损害睾丸睾酮合成的共性机制。

关键词：镉线粒体转位睾丸 MFN1 Parkin

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父代镉暴露以性别依赖方式引起子代糖脂代谢紊乱

父代镉暴露以性别依赖方式引起子代糖脂代谢紊乱

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：谭璐璐熊永伟张进王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的生命早期不良环境因素暴露引起成年后易患慢性疾病。然而,父代环境镉暴露对子代糖脂代谢的影响及其机制尚不清楚。本研究主要探讨父代不同剂量镉暴露对子代肝脏糖脂代谢的影响。方法5周龄C57BL/6N雄鼠被随机分为对照组、低镉组和高... 详细信息

目的生命早期不良环境因素暴露引起成年后易患慢性疾病。然而,父代环境镉暴露对子代糖脂代谢的影响及其机制尚不清楚。本研究主要探讨父代不同剂量镉暴露对子代肝脏糖脂代谢的影响。方法5周龄C57BL/6N雄鼠被随机分为对照组、低镉组和高镉组,分别饮水给予0、10或100 mg/L CdCl2溶液。所有雄鼠饲养至15周龄与未暴露雌鼠进行交配得到孕鼠。在怀孕第18天剖杀部分孕鼠,收集胎肝进行转录组学和LC-MS/MS实验等相关分子检测。其余孕鼠自然分娩得到子代仔鼠,常规饲养至第105天对仔鼠进行糖耐量实验、胰岛素耐量实验及代谢笼实验评价仔鼠代谢,随后过夜禁食收集仔鼠血浆和肝脏进行转录组学和LC-MS/MS实验等相关分子检测。结果父代高镉暴露显著降低雄性和雌性仔鼠体重,并增加成年仔鼠能量消耗,但饮食量无影响。同时,父代高镉暴露引起成年子代雌鼠葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗和肝脏糖原异常积累,但雄鼠无差异。相应地,LC-MS/MS实验结果表明,父代高镉暴露以性别依赖方式导致成年子代雌鼠肝脏多种磷脂含量升高。进一步转录组学结果发现,父代高镉处理的成年子代雌鼠肝脏中胰岛素信号和脂质转运相关mRNAs(Ppplr3c、Pfkfb1、Dcxr和Gstm2)水平显著下降。与此同时,AHR作为与磷脂结合后促进胰岛素抵抗的转录因子,在父代高镉暴露的成年雌性子代肝脏明显增加。与成年结果类似,父代高镉暴露引起雌性胎肝多种磷脂成分增加和磷脂转运相关基因mRNAs水平降低,但雄鼠无差异。有趣的是,成年雌性子代肝脏和雌性胎肝共同改变脂质均属于磷脂,包括PC 38:2、PC-(O)-30:0、PC-(P)-36:5、PS 38:3、PS 38:4和PG 36:2都持续升高。结论父代高镉暴露可能以性别依赖方式通过降低胎肝磷脂转运引起早期胎肝脂质紊乱,从而引起成年子代肝脏糖代谢紊乱。该研究结果为今后制定环境因素引起的父源性代谢疾病防治策略提供科学依据。

关键词：镉父代肝脏葡萄糖代谢磷脂累积性别依赖

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孕期强的松暴露抑制子代精原细胞增殖和精子发生及其m6A修饰机制

孕期强的松暴露抑制子代精原细胞增殖和精子发生及其m6A修饰机制

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：王凯文常伟熊永伟王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的强的松是妊娠期最常用的合成糖皮质激素之一,流行病学调查表明妊娠期强的松治疗可能会影响胎儿发育,但关于其对子代睾丸发育的影响及其机制尚不清楚。本研究旨在探讨孕期强的松暴露对子代睾丸发育及精子发生的影响及其m6A修饰机制... 详细信息

目的强的松是妊娠期最常用的合成糖皮质激素之一,流行病学调查表明妊娠期强的松治疗可能会影响胎儿发育,但关于其对子代睾丸发育的影响及其机制尚不清楚。本研究旨在探讨孕期强的松暴露对子代睾丸发育及精子发生的影响及其m6A修饰机制。材料与方法 10周龄CD-1雄鼠和雌鼠交配产生怀孕小鼠,妊娠日（GD） 0-18每天灌胃2.5 mg·kg·d强的松处理。安乐死后,GD18、出生后6周（PW6）及出生后16周（PW16）收集子代血浆和睾丸,PW16取单侧附睾制备精子悬液,进行精子计数。结果我们发现孕期强的松暴露降低PW16的精子总量,同时持续性降低子代睾丸重量、成熟生精小管占比以及生殖细胞相关蛋白PLZF、C-KIT、SYCP3表达水平。进一步,我们对PW16睾丸进行了RNA-seq和基因本体（GO）富集分析,结果显示下调基因主要富集在细胞周期、G2/M有丝分裂细胞周期转变和G1/S有丝分裂细胞周期转变的调控等通路。与此同时,RNA-seq及RT-qPCR验证结果显示,细胞周期相关蛋白Ccna2,Ccnb1,Ccnb3和Ccne1 mRNA表达水平显著下降,Western blotting结果显示细胞增殖标志蛋白PCNA表达水平也明显下降。为了探究多种细胞周期相关蛋白降低的上游共同机制,我们通过在线网站ChEA3预测Ccna2,Ccnb1,Ccnb3和Ccne1的上游共同转录因子,并将前50与GO分析中富集于细胞周期、G2/M有丝分裂细胞周期转变和G1/S有丝分裂细胞周期转变的调控等通路的下调基因进行交集,结果显示仅有E2f1。RT-qPCR及Western blotting结果显示,孕期强的松暴露显著降低子代睾丸中E2f1 mRNA及蛋白表达水平。已知,m6A修饰动态平衡在睾丸发育和精子发生中发挥重要作用,且m6A修饰位点在线预测网站（SRAMP）显示E2f1具有多个高可信度修饰位点。因此,我们检测了PW6及PW16睾丸中总m6A修饰水平,结果显示其持续性升高。RT-qPCR及Western blotting结果显示,子代睾丸中Mettl36及Mett14 mRNA及蛋白水平持续性升高。强的松的半衰期很短,且能透过胎盘屏障。因此,我们检测了子代血浆中糖皮质激素水平,结果显示皮质酮水平明显降低,但皮质醇水平无明显变化。结论孕期强的松暴露可能通过降低子代皮质酮水平,升高睾丸中METTL3-METTL14介导的m6A修饰水平并下调E2f1的表达,导致多种细胞周期相关蛋白的表达下调,最终抑制精原细胞增殖和精子发生。

关键词：孕期强的松精子总量内源性糖皮质激素 m6A修饰 E2F转录因子1 精原细胞增殖

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Sirt1下调介导间质细胞衰老在镉抑制小鼠睾酮合成中的作用及机制

Sirt1下调介导间质细胞衰老在镉抑制小鼠睾酮合成中的作用及机制

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：郑欣梅熊永伟谭璐璐张进张旭东王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的已知环境镉暴露与睾酮水平降低存在关联,但其机制不明。本研究主要探讨Sirt1下调介导间质细胞衰老在镉抑制小鼠睾酮合成中的作用及机制。材料和方法本研究包含整体动物实验和体外细胞实验。整体动物实验有2部分组成:实验1,为了探讨... 详细信息

目的已知环境镉暴露与睾酮水平降低存在关联,但其机制不明。本研究主要探讨Sirt1下调介导间质细胞衰老在镉抑制小鼠睾酮合成中的作用及机制。材料和方法本研究包含整体动物实验和体外细胞实验。整体动物实验有2部分组成:实验1,为了探讨镉暴露诱导小鼠睾酮合成抑制和细胞衰老的剂量效应,将C57BL/6小鼠分为对照组、低镉组和高镉组,分别通过饮水暴露0、10和100 mg/L氯化镉70天。实验二,为了探讨SIRT1上调对镉诱导小鼠睾酮合成抑制和细胞衰老的保护作用,将C57BL/6小鼠分为对照组、镉处理组、白藜芦醇(SIRT1激活剂)组以及镉加白藜芦醇组,镉组小鼠通过饮水暴露100 mg/L氯化镉70天,白藜芦醇组小鼠通过灌胃每天给予50 mg/kg白藜芦醇处理。细胞实验有2部分组成:实验1,为了探讨镉暴露诱发小鼠睾丸间质瘤细胞(MLTC-1),睾酮降低、细胞衰老和SIRT1下调的时间效应,给予MLTC-120μM镉处理0、6、12和24 h。实验2,为了探讨镉下调小鼠睾丸间质细胞Sirt1 mRNA表达的m6A修饰机制,给予MLTC-1细胞m6A甲基化酶mettl3 siRNA处理。结果动物实验发现亚慢性镉暴露以剂量依赖方式降低小鼠睾酮以及睾酮合成酶StAR和3β-HSD蛋白水平。并且,镉暴露明显升高衰老相关蛋白p16、p21水平,增加小鼠睾丸间质细胞β-半乳糖苷酶染色强度。相似地,衰老相关分泌表型,如IL-6、IL-8和Cxcl-10等水平在镉暴露小鼠睾丸中也明显升高。以上结果提示,亚慢性镉暴露诱导小鼠睾丸间质细胞衰老并降低睾酮水平。进一步研究发现,镉暴露明显下调小鼠睾丸间质细胞Sirt1 mRNA和蛋白表达水平。为了探讨SIRT1上调对镉诱导小鼠睾丸睾酮合成抑制和细胞衰老的保护作用,给予小鼠SIRT1激活剂白藜芦醇处理。结果发现,白藜芦醇缓解镉降低的小鼠睾丸睾酮水平,逆转镉下调的小鼠睾丸间质细胞睾酮合成酶表达,恢复镉诱发的小鼠间质细胞衰老。另外,本研究还发现镉暴露升高小鼠睾丸间质细胞甲基化酶METTL3蛋白表达和总RNA m6A修饰水平。并且,mettl3 siRNA显著恢复镉下调小鼠睾丸间质细胞Sirt1 mRNA表达。结论环境镉暴露可能通过m6A修饰介导的Sirt1下调诱发小鼠间质细胞衰老和睾酮合成抑制。

关键词：镉细胞衰老 SIRT1 m6A 睾酮

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肠道菌群定植改变在围生期阿莫西林暴露增加成年子代非酒精性脂肪肝易感性中的作用

肠道菌群定植改变在围生期阿莫西林暴露增加成年子代非酒精性脂肪...

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：朱妍妍董鑫王博赵婷王雯静李修亮庹陵晋钱庆华郭月月韩亚鹏李泽燕徐德祥安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系和环境毒理学安徽高校省级重点实验室安徽医科大学第二附属医院

目的本研究主要探讨围生期阿莫西林暴露是否能够增加子代非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)易感性,同时探讨肠道菌群定植改变在围生期阿莫西林暴露增加成年子代NAFLD易感性的作用。材料和方法 36只C57BL/6孕鼠分... 详细信息

目的本研究主要探讨围生期阿莫西林暴露是否能够增加子代非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)易感性,同时探讨肠道菌群定植改变在围生期阿莫西林暴露增加成年子代NAFLD易感性的作用。材料和方法 36只C57BL/6孕鼠分为3组,围生期母鼠于孕期(gestational day,GD)第13天GD13-仔鼠出生后(postnatal day,PND)第7天PND7天给予阿莫西林(0,20,200mg/kg/d,溶于生理盐水)灌胃处理。仔鼠4周断乳并自由饮食饮水至12周后,部分仔鼠给予高脂饮食喂养。仔鼠进一步分为对照组、低剂量阿莫西林组、高剂量阿莫西林组、高脂组、低剂量阿莫西林+高脂组、高剂量阿莫西林+高脂组6组。所有仔鼠于高脂饮食5周后进行代谢笼实验。高脂饮食6周后剖杀所有仔鼠,检测血浆TG、TC、HDL、LDL、ALT、AST;组织学评估肝脏脂质沉积情况;肝脏脂质组学检测肝脏脂代谢;肝脏转录组学和RT-PCR检测肝脏脂代谢相关基因表达;盲肠内容物检测粪便胆汁酸代谢;粪便16S rRNA和宏基因组测序检测子代不同时期肠道菌群定植情况;多组学联合分析评价肠道菌群定植改变在盲肠内容物胆汁酸谱及增加NAFLD易感性中的作用。结果组织学分析发现高剂量阿莫西林+高脂组相较于单纯高脂组雄性仔鼠非酒精性脂肪肝病理评分增加,油红O阳性面积增加,肝脏脂质组学显示肝脏甘油酯类含量增加,即NAFLD易感性增加;肝脏转录组学结果发现肝脏脂质代谢相关基因未见明显改变;粪便16S rRNA和宏基因组测序发现阿莫西林暴露组雌雄仔鼠断乳期肠道菌群物种多样性降低、菌群结构改变、益生菌丰度降低并延续至成年期;盲肠内容物胆汁酸检测发现雄性仔鼠粪便胆汁酸组分明显改变;多组学联合分析结果显示肠道菌群定植改变可能部分通过影响肠道胆汁酸代谢增强脂质吸收进而增加子代NAFLD易感。结论围生期阿莫西林暴露可能部分通过影响仔鼠肠道菌群定植介导盲肠内容物胆汁酸组分改变增强肠道脂质吸收进而增加成年子代雄鼠非酒精性脂肪肝易感性。

关键词：非酒精性脂肪肝易感性阿莫西林肠道菌群定植胆汁酸围生期

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