检索结果-内蒙古大学图书馆

环境与职业医学 2023年第1期40卷 68-75页

作者：戴丽敏朱华龙熊永伟刘韦伯周国祥张爽凌正佳谭璐璐张进张玉凤傅艺婷李黛鑫王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系/环境毒理学安徽普通高校重点实验室安徽合肥230032 泰州市疾病预防控制中心江苏泰州225300

[背景]线粒体动力相关蛋白1(DRP1)调控的线粒体分裂在维持正常肝细胞功能中起重要作用,但DRP1在孕期小鼠镉暴露诱发母体肝损伤中的作用尚不清楚。[目的]探讨DRP1在孕期小鼠镉暴露诱发母体肝损伤中的作用及其调控机制。[方法]本研究分为... 详细信息

[背景]线粒体动力相关蛋白1(DRP1)调控的线粒体分裂在维持正常肝细胞功能中起重要作用,但DRP1在孕期小鼠镉暴露诱发母体肝损伤中的作用尚不清楚。[目的]探讨DRP1在孕期小鼠镉暴露诱发母体肝损伤中的作用及其调控机制。[方法]本研究分为动物实验、细胞实验两部分。(1)动物实验。妊娠14 d小鼠被随机分为对照组、低剂量镉组(LCd组:2.5 mg·kg^(–1))、高剂量镉组(HCd组:5 mg·kg^(–1)),次日早晨孕鼠经腹腔注射氯化镉(CdCl2)6、24 h后,处死并记录孕鼠体重、子宫和胎鼠质量以及母鼠肝脏质量。收集孕鼠血清和肝脏,通过检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平以及对孕鼠肝脏组织进行HE染色,观察孕鼠肝功能和肝脏组织结构有无改变,采用蛋白免疫印迹实验检测孕鼠肝脏氧化磷酸化相关蛋白、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)蛋白和DRP1蛋白表达。(2)细胞实验。采用10μmol·L^(–1)CdCl_(2)处理小鼠肝实质AML12细胞0、2、6、12、24 h,检测氧化磷酸化相关蛋白、DRP1蛋白和HIF-1α蛋白表达;给予AML12细胞DRP1抑制剂Mdivi-1预处理1 h,10μmol·L^(–1)CdCl_(2)处理12 h,检测氧化磷酸化相关蛋白和DRP1蛋白表达;给予AML12细胞Hif-1αsiRNA处理48 h,10μmol·L-1 CdCl2处理6 h,检测HIF-1α和DRP1蛋白表达。[结果]动物实验结果发现,孕期小鼠镉暴露对母体肝脏质量和肝脏系数无影响,但肝细胞组织形态学发生改变,肝细胞出现坏死。与对照组孕鼠比较,染毒6 h后LCd组孕鼠血清ALT和AST水平均明显升高(P<0.05),染毒6、24 h后HCd组孕鼠血清ALT和AST水平均明显升高(P<0.05)。孕期小鼠镉暴露明显上调母体肝脏HIF-1α、DRP1表达和下调氧化磷酸化相关蛋白表达。体外细胞实验表明,经CdCl2处理AML12细胞6 h,氧化磷酸化相关蛋白表达明显降低,同时HIF-1α和DRP1蛋白表达明显升高;Mdivi-1预处理明显拮抗镉对AML12细胞氧化磷酸化相关蛋白表达的抑制效应,而Hif-1αsiRNA预处理显著拮抗镉对AML12细胞DRP1表达的上调效应。[结论]孕期小鼠镉暴露可能通过激活HIF-1α信号上调DRP1表达,进而抑制肝细胞氧化磷酸化水平,最终诱发母体肝损伤。

关键词：镉孕鼠肝损伤低氧诱导因子-1α 线粒体分裂

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孕鼠补充N-乙酰半胱氨酸对镉致其雄性子代肾脏结构损害的保护作用

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环境与职业医学 2021年第5期38卷 473-481页

作者：曹学林朱华龙熊永伟刘韦伯易颂佳时雪婷周国祥戴丽敏王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系安徽合肥230032 安徽医科大学环境毒理学安徽普通高校重点实验室安徽合肥230032

[背景]孕鼠补充N-乙酰半胱氨酸(NAC)可缓解镉所致胎鼠生长受限,但是孕期补充NAC对镉致其子代肾脏发育的影响尚不清楚。[目的]本研究旨在探究孕鼠补充NAC对镉暴露致其雄性子代肾脏发育损伤的影响及其相关机制。[方法]65只CD-1孕鼠饲养至... 详细信息

[背景]孕鼠补充N-乙酰半胱氨酸(NAC)可缓解镉所致胎鼠生长受限,但是孕期补充NAC对镉致其子代肾脏发育的影响尚不清楚。[目的]本研究旨在探究孕鼠补充NAC对镉暴露致其雄性子代肾脏发育损伤的影响及其相关机制。[方法]65只CD-1孕鼠饲养至妊娠第7天(GD7)后,随机分为对照组(12只)、NAC组(13只)、低浓度镉组(LCd组,12只)、高浓度镉组(HCd组,13只)和NAC加高浓度镉组(NCd组,15只)。LCd组、HCd组和NCd组孕鼠从GD8—GD17经饮水暴露不同质量浓度氯化镉溶液(50、150、150 mg·L^(-1)),NAC组和NCd组孕鼠从GD7—GD17每日给予NAC灌胃一次(500 mg·kg^(-1))。每组4~5只GD18孕鼠被颈椎脱臼处死并获取母鼠血清、胎鼠肾脏;剩余孕鼠自然分娩,其雄性仔鼠在出生后第35天(PND 35)和PND 98颈椎脱臼处死并获取仔鼠血清和肾脏,检测仔鼠肾功能,观察肾脏组织病理结构,并用Image J 1.51软件计算鲍曼囊腔面积,用Western blotting方法检测胎鼠肾脏烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)、超氧化物歧化酶2(SOD2)和不同发育阶段仔鼠肾脏增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白表达水平。[结果]孕期母体低浓度镉暴露明显降低胎儿期子代肾脏质量、肾脏系数和青春期子代肾脏质量(均P<0.05)。孕期母体高浓度镉暴露降低胎儿期、青春期子代肾脏质量和肾脏系数及成年期子代肾脏质量(P<0.05)。孕期母体低浓度镉暴露和高浓度镉暴露抑制子代肾脏增殖相关蛋白PCNA表达(均P<0.05);LCd、HCd组青春期和成年期仔鼠肾脏鲍曼囊腔面积均较对照组减小[青春期:(4346.45±205.27)、(4516.20±113.44)μm^(2)vs(17823.50±150.55)μm^(2);成年期:(4774.00±843.29)、(4483.97±146.47)μm^(2)vs(17869.81±665.93)μm^(2);均P<0.01]。与对照组相比,孕期镉暴露上调胎鼠肾脏氧化应激相关蛋白NOX4和SOD2表达水平(均P<0.05);而孕期母体NAC补充明显缓解高浓度镉所致胎肾氧化应激(P<0.05),逆转高浓度镉对仔鼠肾脏PCNA蛋白表达的下调效应(P<0.05),拮抗高浓度镉降低青春期和成年期仔鼠肾脏质量[(0.56±0.02)g vs(0.43±0.01)g,(0.66±0.02)g vs(0.58±0.03)g;均P<0.05]和鲍曼囊腔面积[(21158.41±971.19)μm^(2)vs(4516.20±113.44)μm^(2),(19538.48±178.13)μm^(2)vs(4483.97±146.47)μm^(2);均P<0.01]。[结论]孕期母体补充NAC明显缓解镉所致其雄性子代肾脏发育异常,与拮抗胎鼠肾脏氧化应激反应有关。

关键词：镉 N-乙酰半胱氨酸孕期肾脏氧化应激增殖

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高脂饮食和镉联合暴露以m6A-YTHDF2依赖方式损害睾丸精子发生

高脂饮食和镉联合暴露以m6A-YTHDF2依赖方式损害睾丸精子发生

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：熊永伟谭璐璐张进王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的环境镉或高脂肪饮食是男性不育的危险因素。然而,高脂饮食和镉联合暴露对精子质量的影响和机制尚不清楚。本研究主要探讨高脂饮食和镉联合暴露对睾丸精子发生的影响及其m6A修饰机制。方法本研究具体实验方案如下:(1)5周龄C57BL/6J... 详细信息

目的环境镉或高脂肪饮食是男性不育的危险因素。然而,高脂饮食和镉联合暴露对精子质量的影响和机制尚不清楚。本研究主要探讨高脂饮食和镉联合暴露对睾丸精子发生的影响及其m6A修饰机制。方法本研究具体实验方案如下:(1)5周龄C57BL/6J雄鼠分别通过饮水暴露100 mg/L氯化镉、喂养60%fat高脂饲料、氯化镉和高脂饲料联合处理,于高脂饮食和镉暴露2个生精周期(70天)后,收集小鼠附睾进行精子质量评价,收集小鼠睾丸进行相关病理和分子检测。(2)小鼠精母细胞(GC-2)分别给于氯化镉和棕榈酸联合处理(20μM氯化镉+400μM棕榈酸)、Mettl3/Ythdf2小干扰RNA(siR)和N-叔丁基-α-苯基硝基酮(PBN)处理,于染毒后12和24 h收集细胞,进行相关分子检测。结果与单独接触镉或高脂饮食相比,高脂饮食和镉联合暴露进一步降低小鼠睾丸成熟期生精小管数量和附睾精子浓度。相应的,高脂饮食和镉联合暴露组睾丸Smc3(精母细胞标记物)、Acrv1(圆型精子细胞标记物)和Lzumo3(长型精子细胞标记物)mRNA表达显著下调。此外,联合暴露下调小鼠睾丸和精母细胞减数分裂相关蛋白STRA8和SYCP3表达,升高Stra8 mRNA m6A修饰水平,并上调m6A甲基化酶METTL3和阅读蛋白YTHDF2表达。机制上,Mettl3和Ythdf2 siR显著恢复联合暴露下调小鼠精母细胞STRA8蛋白和mRNA表达,逆转联合暴露升高小鼠精母细胞Stra8 m6A修饰水平。此外,RNA稳定性实验表明,Ythdf2 siR明显缓解联合暴露增加小鼠精细胞Stra8 mRNA降解率。与此同时,在联合暴露组观察到过量活性氧(ROS)产生,且自由基清除剂PBN逆转联合暴露上调小鼠精母细胞METTL3和YTHDF2蛋白表达。结论高脂饮食和镉联合暴露通过激活ROS以m6A-YTHDF2依赖方式降解Stra8,从而损害睾丸精子发生。这项研究为靶向m6A抑制剂预防复合环境因素引起的男性不育症提供新的见解。

关键词：镉高脂饮食精子发生 YTHDF2 m6A

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支持细胞Atg5缺失增强镉损害小鼠睾丸精子发生的易感性

支持细胞Atg5缺失增强镉损害小鼠睾丸精子发生的易感性

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：李黛鑫熊永伟王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的镉是一种环境污染物,损害睾丸生殖细胞发育和精子发生。支持细胞自噬是维持自身功能和生殖细胞发育的必要条件。本研究探讨支持细胞自噬缺失对镉损害精子发生易感性的影响及其机制。方法本研究包括体内动物实验和体外细胞实验。体... 详细信息

目的镉是一种环境污染物,损害睾丸生殖细胞发育和精子发生。支持细胞自噬是维持自身功能和生殖细胞发育的必要条件。本研究探讨支持细胞自噬缺失对镉损害精子发生易感性的影响及其机制。方法本研究包括体内动物实验和体外细胞实验。体内动物实验:实验1,构建支持细胞自噬相关基因Atg5敲除小鼠,用适龄Amh-Cre+/Atg5雄鼠和Atg5雌鼠进行合笼以产生基因型为Amh-Cre+/Atg5(即Atg5)子代雄鼠。实验2,为了探究支持细胞自噬Atg5缺失对镉损害小鼠睾丸精子发生易感性的影响及机制,将Atg5雄鼠和野生型雄鼠分别以饮水方式暴露氯化镉（0和100 mg/L）,5周（一个生精周期）后剖杀小鼠,取附睾进行精子质量评价;取睾丸用于分子实验检测。体外细胞实验:实验1,为了探究镉暴露对支持细胞WT1和视黄醛脱氢酶ALDH1A1表达的影响,小鼠睾丸支持细胞（TM4细胞株）经CdCl（20μM）处理0、2、8和24 h。实验2,为了探究Wt1过表达对镉下调ALDH1A1表达的影响,给予TM4细胞pEX3-Wt1质粒过表达预处理24 h后CdCl2处理24 h;收集以上细胞并检测WT1和ALDH1A1蛋白表达水平。结果本研究发现,支持细胞Atg5敲除加剧镉诱导小鼠生精小管中空泡化增加,且支持细胞Atg5缺失显著加重镉所致小鼠精子数量减少、精子活力降低和精子畸形率增加。相应地,Atg5联合镉处理引起小鼠睾丸生殖细胞特异性标志物MVH蛋白表达进一步下调。此外,支持细胞Atg5敲除加重镉降低睾丸精母细胞数量,且Atg5联合镉处理引起睾丸减数分裂相关蛋白STRA8和SYCP3水平明显降低。进一步研究发现,支持细胞Atg5敲除加重镉下调小鼠睾丸中视黄酸（RA）水平;Atg5联合镉处理引起小鼠视黄酸受体（RARα）蛋白表达明显下调。而且,镉暴露进一步下调支持细胞Atg5缺失小鼠睾丸视黄醛脱氢酶ALDH1A1和ALDH1A2蛋白表达。通过ChEA3数据库（https://***/chea3/）预测Aldh1a1和Aldh1a2上游转录因子发现,WT1在所有预测转录因子中排名最高。研究结果也证实,支持细胞Atg5敲除显著加重镉下调睾丸WT1表达。为了进一步验证WT1是否直接调控ALDH1A1表达,在TM4细胞进行pEX3-Wt1质粒过表达处理。结果显示,Wt1过表达逆转镉下调ALDH1A1蛋白表达。综上所述,支持细胞Atg5敲除通过下调WT1表达加重镉阻断小鼠睾丸视黄酸信号。结论支持细胞Atg5缺失可能通过抑制WT1介导的视黄酸合成增强镉损害小鼠睾丸精子发生的易感性。

关键词：镉支持细胞精子发生 Atg5敲除 WT1

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细胞自噬在低剂量LPS暴露缓解高剂量LPS诱导青春期雄鼠肺细胞焦亡和损伤的保护作用及其机制

细胞自噬在低剂量LPS暴露缓解高剂量LPS诱导青春期雄鼠肺细胞焦亡...

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：汪花罗叶心汪甜甜欧阳孔雯朱华龙徐德祥王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的已知低剂量脂多糖(LPS)的预处理诱导先天免疫细胞中高剂量LPS对随后的继发性攻击反应呈低下状态,然而其机制尚不明确。本课题首先探讨低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,接着主要阐明细胞自噬激活在低剂量LP... 详细信息

目的已知低剂量脂多糖(LPS)的预处理诱导先天免疫细胞中高剂量LPS对随后的继发性攻击反应呈低下状态,然而其机制尚不明确。本课题首先探讨低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,接着主要阐明细胞自噬激活在低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露所致肺细胞焦亡的作用及机制。方法动物实验方案一,LPS对小鼠急性肺损伤影响:90只CD-1,ICR 4周雄鼠被随机分组,腹腔注射LPS(5 mg/kg)根据给药时间分为0 h、2 h、8 h、24 h组,于24 h同时处死;腹腔注射LPS1.25 mg/kg、LPS 2.5 mg/kg均在给药24 h后剖杀。研究二,低剂量LPS预处理对高剂量LPS暴露诱导小鼠肺细胞焦亡和自噬的影响:对照组、L-LPS(0.1 mg/kg)、H-LPS(5 mg/kg)、L-LPS(0.1 mg/kg)预处理24h+H-LPS(5 mg/kg)组,且所有小鼠均在LPS给药8h和24h剖杀。研究三:细胞自噬在低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡的影响,随机分为对照组、3MA、Rap、L-LPS(0.1 mg/kg)、3MA+L-LPS(0.1 mg/kg)预处理24h+H-LPS(5 mg/kg)组,Rap+L-LPS(0.1 mg/kg)预处理24h+HLPS(5mg/kg)组,且所有小鼠均在LPS给药8h后剖杀。结果首先,我们建立了不同时点,不同剂量LPS暴露诱导青春期小鼠急性肺损伤模型。同时,LPS暴露上调了青春期小鼠肺细胞GSDMD、NLRC4和NLRP3炎症小体蛋白表达,上调了小鼠肺细胞LC3、Atg5水平,并降低p62蛋白水平。结果显示LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡和细胞自噬。我们的Western blotting和HE结果显示:低剂量LPS预处理通过降低NLRC4炎症小体水平缓解高剂量LPS暴露诱发青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤。且低剂量LPS预处理可以进一步升高高剂量LPS暴露的青春期小鼠肺细胞自噬水平。我们通过3MA抑制剂,发现抑制自噬加重了LPS预处理诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,Rap激活自噬可抑制LPS预处理诱导青春期小鼠肺细胞焦亡。结论细胞自噬通过降解NLRC4炎症小体在低剂量LPS暴露缓解高剂量LPS诱导青春期雄鼠肺细胞焦亡和损伤的保护作用及其机制。该结果为阐明低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡作用和机制提供科学依据。

关键词： LPS 低剂量LPS 细胞焦亡细胞自噬急性肺损伤 NLRC4

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妊娠期镉暴露通过抑制胎盘雌激素合成损害胎肝发育

妊娠期镉暴露通过抑制胎盘雌激素合成损害胎肝发育

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：傅艺婷朱华龙王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的镉是一种发育毒物,损害胎盘功能和胎儿发育。然而,妊娠期环境镉暴露对胎儿肝脏的影响及机制尚不清楚。本研究通过动物实验和细胞实验来探讨胎盘源雌二醇在妊娠期镉暴露损害胎肝发育中的作用及其机制。方法动物实验由3个部分组成:实... 详细信息

目的镉是一种发育毒物,损害胎盘功能和胎儿发育。然而,妊娠期环境镉暴露对胎儿肝脏的影响及机制尚不清楚。本研究通过动物实验和细胞实验来探讨胎盘源雌二醇在妊娠期镉暴露损害胎肝发育中的作用及其机制。方法动物实验由3个部分组成:实验1,CD-1孕鼠在GD8-GD17分别经饮水暴露50和150 mg/L氯化镉,对照组饮用RO水。实验2,从GD8到GD17,CD-1孕鼠经腹腔注射补充雌二醇(15μg/kg/d)。实验3:在GD7,对CD-1孕鼠行卵巢切除术。所有实验孕鼠在GD18剖杀,收集胎盘、胎肝,检测胎肝增殖和血管生成相关指标以及胎盘雌激素合成酶表达。细胞实验由2个部分组成:实验1,给予人胎盘滋养层JEG-3细胞氯化镉(20μM)处理0、2、8和12 h,检测雌激素合成酶及PERK信号。实验2,给予JEG-3细胞PERK活性抑制剂GSK2606414预处理,再给予氯化镉处理,检测PERK信号以及雌激素合成酶。结果研究发现妊娠期高剂量镉暴露显著降低胎肝重量和胎肝系数,下调胎肝增殖和血管生成中关键蛋白PCNA、Ki67和VEGF-A的表达,并降低胎盘和胎肝中雌二醇浓度。母体妊娠期补充雌二醇显著缓解镉引起的胎肝重量和胎肝系数降低,逆转镉诱导的胎肝增殖抑制和血管生成关键蛋白表达下调。另外,镉暴露明显下调胎盘雌激素合成酶(CYP17A1和17β-HSD)表达,而对胎肝雌激素合成酶表达没有影响。基于卵巢切除(OVX)小鼠实验,母体卵巢来源的雌二醇对镉损害胎肝发育没有明显影响。此外,镉暴露激活胎盘PERK信号通路,抑制PERK活性缓解镉下调雌激素合成酶CYP17A1和17β-HSD表达。结论妊娠期母体镉暴露通过激活PERK信号抑制胎盘雌激素合成,进而损害胎儿肝脏发育。本研究提示胎盘源性雌二醇对环境毒物引发的胎肝发育不良具有保护作用,为研究环境毒物通过破坏胎盘-胎肝轴阻碍胎肝发育提供理论依据。

关键词：镉胎盘雌激素胎肝发育卵巢切除

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2023年中国毒理学会第九次全国青年科技大会(中国.厦门)　　低剂量LPS预处理通过促进肺细胞自噬缓解LPS诱导肺细胞焦亡

2023年中国毒理学会第九次全国青年科技大会(中国.厦门)　　低剂...

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中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物毒理与安全评价委员会学术会议

作者：汪花罗叶心汪甜甜欧阳孔雯朱华龙王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的已知低剂量脂多糖(LPS)的预处理诱导高剂量LPS对随后的继发性攻击反应呈低下状态,然而其机制尚不明确。本课题首先探讨低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,接着主要阐明细胞自噬激活在低剂量LPS预处理缓解高剂... 详细信息

目的已知低剂量脂多糖(LPS)的预处理诱导高剂量LPS对随后的继发性攻击反应呈低下状态,然而其机制尚不明确。本课题首先探讨低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,接着主要阐明细胞自噬激活在低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露所致肺细胞焦亡的作用及机制。方法动物实验研究一,为探究LPS对小鼠急性肺损伤和肺细胞焦亡的影响:90只CD-1,ICR4周雄鼠适应性喂养一周后,被随机分组,腹腔注射LPS(5mg/kg)根据给药时间分为0h、2 h、8 h、24 h组,于24 h同时处死;腹腔注射LPS 1.25mg/kg、LPS 2.5mg/kg均在给药24 h后剖杀。研究二,为探究低剂量LPS预处理对高剂量LPS暴露诱导的急性肺损伤、肺细胞焦亡和肺细胞自噬的影响:5周龄CD-1,ICR雄鼠被随机分为对照组、L-LPS (0.1mg/kg)、H-LPS (5mg/kg)、L-LPS(0.1mg/kg)预处理24h+H-LPS (5mg/kg)组,且所有小鼠均在LPS给药8h和24h剖杀。研究三:为探究细胞自噬在低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡的机制,随机分为对照组、3MA、Rap、L-LPS (0.1mg/kg)、3MA+L-LPS(0.1mg/kg)预处理24 h+H-LPS(5mg/kg)组,Rap+L-LPS (0.1mg/kg)预处理24h+H-LPS (5mg/kg)组,且所有小鼠均在LPS给药8h后剖杀。结果首先,我们建立了不同时点,不同剂量LPS暴露诱导青春期小鼠急性肺损伤的模型。同时,LPS暴露上调了青春期小鼠肺细胞GSDMD、NLRC4和NLRP3炎症小体蛋白表达,上调了小鼠肺细胞LC3、Atg5水平,并降低p62蛋白水平。结果显示LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡和细胞自噬。我们的Western blotting和HE结果显示:低剂量LPS预处理缓解高剂量LPS暴露诱发青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤。且低剂量LPS预处理可以进一步升高高剂量LPS暴露的青春期小鼠肺细胞自噬水平。我们通过3MA抑制剂,发现抑制自噬加重了LPS预处理诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡,Rap激活自噬可抑制LPS预处理诱导青春期小鼠肺细胞焦亡。进一步研究表明低剂量LPS预处理通过激活肺细胞自噬降解p62和NLRC4缓解LPS诱导的青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤。结论低剂量LPS预处理诱导的LPS耐受通过激活肺细胞自噬降解p62介导的NLRC4缓解高剂量LPS诱导青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤。该结果为阐明LPS耐受在高剂量LPS暴露诱导青春期小鼠肺细胞焦亡和急性肺损伤中的保护作用和机制提供科学依据,且LPS耐受可能是急性肺损伤的一种有前途的干预方法。详见图1

关键词：低剂量LPS预处理 LPS耐受细胞焦亡细胞自噬急性肺损伤 NLRC4

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Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸睾酮合成中的作用及机制

Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸睾酮合成中的作用及机制

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：汪甜甜朱华龙欧阳孔雯王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的已知环境镉暴露导致睾丸睾酮水平降低,但其机制尚不明确。本研究旨在探讨Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸间质细胞睾酮合成中的作用及机制。方法本研究方法包括动物实验和细胞实验。动物实验:为建立镉暴露导致睾酮降低的动物模型,将4... 详细信息

目的已知环境镉暴露导致睾丸睾酮水平降低,但其机制尚不明确。本研究旨在探讨Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸间质细胞睾酮合成中的作用及机制。方法本研究方法包括动物实验和细胞实验。动物实验:为建立镉暴露导致睾酮降低的动物模型,将45只雄鼠随机分为对照组（Ctrl）、低镉组（LCd,50mg/ml）、高镉组（HCd,150 mg/ml）,通过饮水暴露镉70天;为探究Parkin线粒体转位在镉抑制睾丸睾酮合成中的作用,将96只雄鼠随机分为Ctrl+LV5-NC shRNA、Ctrl+LV5-Parkin shRNA、HCd+LV5-NC shRNA、HCd+LV5-Parkin shRNA,通过饮水暴露镉70天,并于镉暴露35天时睾丸局部注射病毒。细胞实验:镉CdCl（20μM）时点处理;LV-MFN1过表达干预、MG132蛋白酶体抑制剂干预、CHX翻译抑制剂干预和Mito-TEMPO干预处理。结果我们建立了饮水镉暴露导致睾丸间质细胞睾酮降低的动物和细胞模型。基于此模型,我们发现镉暴露促进睾丸间质细胞Parkin线粒体转位和线粒体外膜融合蛋白MFN1泛素降解,并导致定位于线粒体的睾酮合成酶CYP11A1与3β-HSD蛋白水平显著降低。体外研究显示,MFN1过表达显著逆转镉诱导的TM3细胞线粒体融合障碍和睾酮合成酶CYP11A1与3β-HSD的降低。进一步研究表明,镉暴露对小鼠睾丸Mfn1 mRNA水平无显著影响。给予蛋白翻译抑制剂Cycloheximide（CHX）后,镉进一步诱导TM3细胞MFN1蛋白水平降低。以上结果提示,镉暴露对MFN1转录和翻译均无显著影响。此外,蛋白酶体抑制剂MG132显著逆转镉诱导的TM3细胞MFN1蛋白水平降低。为了探究镉暴露诱导MFN1蛋白泛素降解的机制,我们给予雄性小鼠睾丸局部注射LV5-Parkin shRNA处理。结果表明LV5-Parkin shRNA显著逆转镉诱导的小鼠睾丸MFN1蛋白泛素降解和睾酮合成抑制。结论环境镉暴露促进Parkin线粒体转位诱导睾丸间质细胞线粒体融合障碍和睾酮合成抑制（详见图1）。本研究结果 Parkin线粒体转位可能是环境毒物损害睾丸睾酮合成的共性机制。

关键词：镉线粒体转位睾丸 MFN1 Parkin

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父代镉暴露以性别依赖方式引起子代糖脂代谢紊乱

父代镉暴露以性别依赖方式引起子代糖脂代谢紊乱

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：谭璐璐熊永伟张进王华安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽高校省级重点实验室

目的生命早期不良环境因素暴露引起成年后易患慢性疾病。然而,父代环境镉暴露对子代糖脂代谢的影响及其机制尚不清楚。本研究主要探讨父代不同剂量镉暴露对子代肝脏糖脂代谢的影响。方法5周龄C57BL/6N雄鼠被随机分为对照组、低镉组和高... 详细信息

目的生命早期不良环境因素暴露引起成年后易患慢性疾病。然而,父代环境镉暴露对子代糖脂代谢的影响及其机制尚不清楚。本研究主要探讨父代不同剂量镉暴露对子代肝脏糖脂代谢的影响。方法5周龄C57BL/6N雄鼠被随机分为对照组、低镉组和高镉组,分别饮水给予0、10或100 mg/L CdCl2溶液。所有雄鼠饲养至15周龄与未暴露雌鼠进行交配得到孕鼠。在怀孕第18天剖杀部分孕鼠,收集胎肝进行转录组学和LC-MS/MS实验等相关分子检测。其余孕鼠自然分娩得到子代仔鼠,常规饲养至第105天对仔鼠进行糖耐量实验、胰岛素耐量实验及代谢笼实验评价仔鼠代谢,随后过夜禁食收集仔鼠血浆和肝脏进行转录组学和LC-MS/MS实验等相关分子检测。结果父代高镉暴露显著降低雄性和雌性仔鼠体重,并增加成年仔鼠能量消耗,但饮食量无影响。同时,父代高镉暴露引起成年子代雌鼠葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗和肝脏糖原异常积累,但雄鼠无差异。相应地,LC-MS/MS实验结果表明,父代高镉暴露以性别依赖方式导致成年子代雌鼠肝脏多种磷脂含量升高。进一步转录组学结果发现,父代高镉处理的成年子代雌鼠肝脏中胰岛素信号和脂质转运相关mRNAs(Ppplr3c、Pfkfb1、Dcxr和Gstm2)水平显著下降。与此同时,AHR作为与磷脂结合后促进胰岛素抵抗的转录因子,在父代高镉暴露的成年雌性子代肝脏明显增加。与成年结果类似,父代高镉暴露引起雌性胎肝多种磷脂成分增加和磷脂转运相关基因mRNAs水平降低,但雄鼠无差异。有趣的是,成年雌性子代肝脏和雌性胎肝共同改变脂质均属于磷脂,包括PC 38:2、PC-(O)-30:0、PC-(P)-36:5、PS 38:3、PS 38:4和PG 36:2都持续升高。结论父代高镉暴露可能以性别依赖方式通过降低胎肝磷脂转运引起早期胎肝脂质紊乱,从而引起成年子代肝脏糖代谢紊乱。该研究结果为今后制定环境因素引起的父源性代谢疾病防治策略提供科学依据。

关键词：镉父代肝脏葡萄糖代谢磷脂累积性别依赖

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奥贝胆酸对DEHP亚急性暴露导致小鼠胆汁淤积的保护作用

引用

安徽医科大学学报 2022年第10期57卷 1608-1613页

作者：屈明超赵凡张程张佳怡叶露张伦余芸王建青安徽医科大学第四附属医院药学部合肥230012 安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系环境毒理学安徽普通高校重点实验室合肥230032

目的探讨奥贝胆酸(OCA)对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)暴露致小鼠胆汁淤积的保护作用。方法动物实验一:将雌性ICR小鼠随机分为3组:对照组、DEHP低剂量组[50 mg/(kg·d)]、DEHP高剂量组[200 mg/(kg·d)],共灌胃18 d,建立胆... 详细信息

目的探讨奥贝胆酸(OCA)对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)暴露致小鼠胆汁淤积的保护作用。方法动物实验一:将雌性ICR小鼠随机分为3组:对照组、DEHP低剂量组[50 mg/(kg·d)]、DEHP高剂量组[200 mg/(kg·d)],共灌胃18 d,建立胆汁淤积模型。动物实验二:将雌性ICR小鼠随机分为4组:对照组、OCA组、DEHP模型组[200 mg/(kg·d)]、DEHP+OCA组,共灌胃18 d,其中OCA灌胃时间为第12~18天。收集所有小鼠血液与肝脏组织,检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆汁酸(TBA)水平和肝脏中的TBA水平;检测肝脏中法尼醇X受体(FXR)的蛋白表达水平以及FXR和其靶基因SHP的mRNA水平,HE染色观察肝脏组织病理变化。结果实验一:与对照组相比,仅DEHP高剂量组暴露后小鼠肝脏质量、肝重指数、血清和肝脏中TBA水平升高(P<0.01),表明高剂量DEHP暴露可导致小鼠胆汁淤积。实验二:与DEHP模型组相比,OCA处理后其肝脏质量、肝重指数、血清和肝脏中的TBA水平均降低(P<0.01)。与对照组相比,DEHP[200 mg/(kg·d)]处理后FXR的蛋白表达水平和其mRNA水平均降低;与DEHP模型组相比,OCA处理后FXR的蛋白表达水平以及FXR、SHP的mRNA水平均增加(P<0.05)。结论DEHP暴露可诱导小鼠胆汁淤积性肝损伤的发生,且OCA后处理对DEHP诱导的小鼠胆汁淤积有保护作用。

关键词：邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯奥贝胆酸胆汁淤积

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