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基于网络药理学和实验验证白藜芦醇通过HIF-1α通路减轻脓毒症脑病血管内皮损伤

中国中药杂志 2025年第4期50卷 1087-1097页

作者：李蓉吴越朱文选秦萌孙思宇王丽娅田美慧于影蚌埠医科大学生理学教研室安徽蚌埠233000 蚌埠医科大学心脑血管疾病基础与临床重点实验室安徽蚌埠233000 蚌埠医科大学流行病与卫生统计学教研室安徽蚌埠233000

基于网络药理学与动物实验探究白藜芦醇(resveratrol,RES)治疗脓毒症相关脑病(sepsis associated encephalopathy,SAE)脑血管内皮损伤的作用机制.通过网络药理学收集RES和SAE的共有靶点与基因,构建蛋白质相互作用网络,使用基因本体论(Ge... 详细信息

基于网络药理学与动物实验探究白藜芦醇(resveratrol,RES)治疗脓毒症相关脑病(sepsis associated encephalopathy,SAE)脑血管内皮损伤的作用机制.通过网络药理学收集RES和SAE的共有靶点与基因,构建蛋白质相互作用网络,使用基因本体论(Gene Ontology,GO)分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Gene and Genomes,KEGG)通路富集分析筛选关键信号通路,并进行分子对接验证.动物实验部分采用盲肠结扎穿孔法(cecum ligation and puncture,CLP)制备脓毒症脑病模型.将小鼠随机分为假手术组,CLP组和RES中、高剂量组.假手术组仅开腹而不进行盲肠结扎和穿孔,CLP组术后给予等体积的0.9%氯化钠溶液腹腔注射.RES中、高剂量组在造模后分别腹腔注射40、60 mg·kg^(-1)的RES,并在12 h后取材.实验结束后,对小鼠进行神经功能评分;检测脑组织湿干重比;氧化应激试剂盒测定血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)活力和丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量;HE染色观察脑组织病理变化;透射电镜观察脑血管内皮细胞紧密连接和线粒体超微结构改变;Western blot检测紧密黏连蛋白1(zonula occluden1,ZO-1)、闭合蛋白(occludin)、紧密连接蛋白5(claudins-5)、视神经萎缩蛋白1(optic atrophy 1,OPA1)、线粒体融合蛋白2(mitofusin 2,Mfn 2)、线粒体动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)、线粒体分裂蛋白1(fission 1,Fis1)、缺氧诱导因子-1α(hypox-ia-inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白表达.网络药理学结果显示,共获得RES和SAE的76个交集靶点,其中核心靶点排名前五位的是EGFR、PTGS2、ESR1、HIF-1α、***富集分析发现RES通过氧化应激反应参与SAE机制过程;KEGG富集分析表明RES通过HIF-1α、Rap1等信号通路参与SAE治疗;分子对接结果显示RES与HIF-1α等关键靶点具有良好的结合活性.动物实验结果表明,与假手术组相比,CLP组小鼠神经反射下降,脑组织含水量增加、血清SOD、CAT活力降低,MDA含量增高,大脑皮层内皮紧密连接结构破坏,线粒体形态出现明显异常,脑组织中Drp1、Fis1和HIF-1α蛋白表达升高,ZO-1、occludin、claudin-5、Mfn2和OPA1蛋白表达降低.与CLP组相比,RES中、高剂量组的小鼠神经功能有所恢复,脑组织含水量和SOD、CAT活力升高,MDA含量降低,脑组织细胞形态、内皮细胞间紧密连接和线粒体结构得到改善,Drp1、Fis1和HIF-1α蛋白表达降低,ZO-1、occludin、claudin-5、Mfn2和OPA1蛋白表达升高.研究表明,RES通过抑制SAE损伤后的氧化应激反应,改善脑血管内皮屏障功能,维持线粒体稳态,其机制可能与调节HIF-1α信号通路有关.

关键词：白藜芦醇脓毒症脑病血管内皮损伤线粒体动力学 HIF-1α

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铃蟾肽介导的豚鼠肠系膜下神经节非胆碱能迟慢兴奋性突触后电位

引用

生理学报 2003年第4期55卷 388-394页

作者：孔德虎王刚王宏梅柯道平胡金兰祝延黄振信安徽医科大学生理学教研室神经生理实验室合肥230032

应用细胞内记录技术,对铃蟾肽(bombesin,BOM)在豚鼠离体肠系膜下神经节(inferior mesenteric ganglion,IMG)非胆碱能兴奋性突触传递中的作用进行了研究。重复电刺激突触前结肠神经,有74.3％(52/70)IMG细胞可诱发迟慢兴奋性突触后电位(ls... 详细信息

应用细胞内记录技术,对铃蟾肽(bombesin,BOM)在豚鼠离体肠系膜下神经节(inferior mesenteric ganglion,IMG)非胆碱能兴奋性突触传递中的作用进行了研究。重复电刺激突触前结肠神经,有74.3％(52/70)IMG细胞可诱发迟慢兴奋性突触后电位(ls-EPSP)。在可引出ls-EPSP的细胞中,22％(4/18)细胞同时对BOM和SP敏感。用BOM持续灌流IMG,可明显抑制对BOM敏感细胞的ls-EPSP,对BOM不敏感细胞的ls-EPSP则无影响,且BOM受体与SP受体间无交叉脱敏。BOM受体阻断剂tyT^4[D-phe^(12)]bombesin能明显可逆性地抑制BOM敏感细胞的ls-EPSP和去极化,但对BOM不敏感细胞则无影响。研究结果提示,BOM可能是介导豚鼠IMG细胞ls-EPSP的一种递质。

关键词：铃蟾肽 P物质迟慢兴奋性突触后电位肠系膜下神经节豚鼠

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库容性Ca^(2+)内流参与ACh诱导的大鼠远端结肠平滑肌收缩

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生理学报 2006年第2期58卷 149-156页

作者：孔德虎周华宋洁柯道平胡金兰李忠稳马嵘安徽医科大学生理学教研室神经生理实验室合肥230032

应用生物换能技术和Ca2+通道特异性阻断剂观察并记录大鼠离体远端结肠平滑肌收缩张力的变化,分析库容性 Ca2+内流(capacitative Ca2+ entry,CCE)是否与ACh诱导的离体远端结肠平滑肌收缩反应有关。结果表明,以无钙的Krebs 液灌流或应用E... 详细信息

应用生物换能技术和Ca2+通道特异性阻断剂观察并记录大鼠离体远端结肠平滑肌收缩张力的变化,分析库容性 Ca2+内流(capacitative Ca2+ entry,CCE)是否与ACh诱导的离体远端结肠平滑肌收缩反应有关。结果表明,以无钙的Krebs 液灌流或应用EGTA螯合细胞外Ca2+后,高K+及ACh引起的远端结肠平滑肌收缩几乎完全消失。电压操纵性Ca2+通道阻断剂veiapamil也能减弱高K+及ACh引起的远端结肠平滑肌收缩,其减弱的程度分别为74％和41％。在无钙的Krebs液中, 5 μmol／L ACh可引起离体肠管瞬时性收缩,这是由肌质网(sarcoplasmic reticulum,SR)释放钙所致;然后加入10 μmol／L阿托品(atropine),并在此基础上恢复细胞外Ca2+(2．5 mmol／L),结肠平滑肌则出现持续性收缩,待收缩反应达峰值时,加入5μmol／L verapamil,收缩无明显变化,且该收缩反应对钙库操纵性通道(store-operated Ca2+ channel,SOCC)阻断剂La3+ 敏感,20,50和100 μmol／L的La3+使上述收缩张力分别降低15％,23％和36％,且呈浓度依赖性,但对Cd2+不敏感。研究结果提示,细胞外Ca2+内流对高K+及ACh介导的离体远端结肠平滑肌持续性收缩是必需的,由ACh诱导的远端结肠平滑肌收缩至少包括SR释放钙引起的短暂性收缩及受体操纵性Ca2+通道(receptor-operated Ca2+ channel,ROCC)、电压操纵性Ca2+通道(voltage-operated Ca2+ channel,VOCC)和CCE介导的胞外Ca2+内流等途径。这将从通道水平进一步分析消化管平滑肌收缩的机制和特征,亦将为预防和控制因胃肠动力紊乱所致的消化管疾病寻求有针对性的药物干预和治疗提供理论依据。

关键词：库容性Ca^2+内流钙库操纵性通道乙酰胆碱阿托品镧平滑肌结肠大鼠

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平滑肌细胞上的钙库操纵性通道

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生理科学进展 2005年第4期36卷 369-371页

作者：周华宋洁胡金兰马嵘孔德虎安徽医科大学生理学教研室神经生理实验室合肥230032

钙库操纵性通道(SOC)是目前研究较热门的一种离子通道,其开放与关闭受内质网中Ca2+贮量调控。SOC参与机体许多重要生理功能的调节,尤其在平滑肌紧张性变化的调节中起重要作用。果蝇瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)蛋白... 详细信息

钙库操纵性通道(SOC)是目前研究较热门的一种离子通道,其开放与关闭受内质网中Ca2+贮量调控。SOC参与机体许多重要生理功能的调节,尤其在平滑肌紧张性变化的调节中起重要作用。果蝇瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)蛋白在光信号传递中发挥重要作用,在哺乳动物中,发现TRP蛋白的同系物TRPC1蛋白是SOC的组成成分。研究并深入了解SOC的特性对于开发一类新的钙通道拮抗剂具有重要的理论意义。

关键词：钙库操纵性通道 TRPCI蛋白平滑肌细胞

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大鼠结肠平滑肌细胞的钙库操纵性通道

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中国应用生理学杂志 2006年第2期22卷 220-224页

作者：周华孔德虎马嵘柯道平李忠稳胡金兰宋洁安徽医科大学生理学教研室神经生理实验室安徽合肥230032 美国德州北方大学卫生科学中心生理系

目的:探讨大鼠结肠平滑肌细胞是否存在钙库操纵性通道(SOC)。方法:荧光探针Fura-2/AM标记细胞内游离Ca2+后,用荧光分光光度计检测毒胡萝卜素(thapsigargin)和咖啡因(caffeine)耗竭胞内钙库后激活的SOC通道对酶解分离的大鼠结肠平滑肌细... 详细信息

目的:探讨大鼠结肠平滑肌细胞是否存在钙库操纵性通道(SOC)。方法:荧光探针Fura-2/AM标记细胞内游离Ca2+后,用荧光分光光度计检测毒胡萝卜素(thapsigargin)和咖啡因(caffeine)耗竭胞内钙库后激活的SOC通道对酶解分离的大鼠结肠平滑肌细胞[Ca2+]i的影响。结果:在无Ca2+缓冲液中,thapsigargin(1μmol/L)以及caf-feine(10 mmol/L)分别使[Ca2+]i由静息时(68.32±3.43)nmol/L升高至(240.85±12.65)nmol/L(、481.25±34.77)nmol/L,继之,向细胞外液中引入两种浓度的Ca2+(1.5 mmol/L和3.0 mmol/L),导致[Ca2+]i进一步升高,分别为(457.55±19.80)nmol/L、(1005.93±54.62)nmol/L;(643.88±34.65)nmol/L、(920.16±43.25)nmol/L。且上述升高效应对维拉帕米(verapamil,5μmol/L)以及KCl引起的细胞膜去极化不敏感,但可被La3+(1 mmol/L)抑制。结论:在酶解分离的大鼠结肠平滑肌细胞上,存在胞内钙库耗竭激活的SOC通道,为支持在电兴奋性细胞上存在库容性Ca2+内流提供了实验和理论依据。

关键词：钙库操纵性通道结肠平滑肌细胞大鼠毒胡萝卜素咖啡因

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豚鼠离体腹腔神经节神经元自发f-EPSP和AP

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动物学杂志 2007年第5期42卷 14-19页

作者：胡金兰孔淼黄九龙吴政王烈成柯道平马嵘孔德虎安徽医科大学生理学教研室神经生理研究室合肥230032

应用细胞内生物电记录技术观察豚鼠腹腔神经节(CG)神经元自发快兴奋性突触后电位(f-EPSP)和动作电位(AP)的特征,分析其形成的可能机制。发现在豚鼠离体CG上存在自发f-EPSP和AP,发放频率不同。自发f-EPSP的幅度(5.67±2.66)mV(n=26)... 详细信息

应用细胞内生物电记录技术观察豚鼠腹腔神经节(CG)神经元自发快兴奋性突触后电位(f-EPSP)和动作电位(AP)的特征,分析其形成的可能机制。发现在豚鼠离体CG上存在自发f-EPSP和AP,发放频率不同。自发f-EPSP的幅度(5.67±2.66)mV(n=26),明显低于刺激内脏大神经诱发f-EPSP的幅度(13.26±6.74)mV(n=34,P<0.01),而自发的AP后超极化幅度(AHPA)(13.86±4.24)mV(n=30),明显高于刺激内脏大神经诱发的AHPA(8.99±2.79)mV(n=54,P<0.01)。六烃季铵或低Ca2+/高Mg2+Krebs液能完全阻断自发的AP,但自发的f-EPSP则不被完全阻断。结果提示豚鼠离体CG神经元有自发性电活动,这除与突触前膜ACh的随机释放有关以外,可能还有对Ca2+不敏感的其他递质介导。

关键词：自发生物电活动腹腔神经节豚鼠

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特异性神经元抗Hu抗体对小细胞肺癌早期诊断价值的研究

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中华结核和呼吸杂志 2002年第12期25卷 732-735页

作者：王刚陈齐鸣祝延柯道平钱伟东宋文英安徽医科大学生理学教研室神经生理实验室合肥230032 蚌埠医学院附属医院神经内科

目的　探讨特异性神经元抗Hu抗体对小细胞肺癌 (SCLC)早期诊断的价值。方法　采用亲合免疫细胞组织化学卵白素生物素过氧化物酶复合物法 (ABC法 )、蛋白免疫印迹法 (Westernblot)对 98例SCLC患者的血清进行检测 ,分析其临床意义。结果... 详细信息

目的　探讨特异性神经元抗Hu抗体对小细胞肺癌 (SCLC)早期诊断的价值。方法　采用亲合免疫细胞组织化学卵白素生物素过氧化物酶复合物法 (ABC法 )、蛋白免疫印迹法 (Westernblot)对 98例SCLC患者的血清进行检测 ,分析其临床意义。结果　 (1)亲合免疫细胞组织化学ABC法在约 40 %不伴神经系统副肿瘤综合征 (PNSNS)的SCLC患者血清中检测出特异性神经元抗体 ,滴度为1∶10 0 0～ 1∶80 0 0 ;在约 89%伴PNSNS的SCLC患者血清中检测出特异性神经元抗体 ,滴度为 1∶10 0 0～1∶64 0 0 0 ;(2 )Westernblot在不伴PNSNS的SCLC患者血清中检测出 2例可识别正常人大脑神经元细胞核提取物中分子量为 3 5 0 0 0～ 40 0 0 0蛋白和 40 0 0 0的HuD克隆纯化蛋白抗原 ;在伴PNSNS的SCLC患者血清中检测出 16例可识别上述蛋白抗原 ;(3 )正常人血清中未检测出特异性神经元抗体。结论　特异性神经元抗Hu抗体对SCLC的早期诊断具有重要意义。

关键词：特异性神经元抗Hu抗体小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合征诊断

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银杏叶总黄酮对糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用

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安徽医科大学学报 2006年第2期41卷 153-156页

作者：宋洁胡金兰柯道平黄九龙周华李忠稳马嵘孔德虎安徽医科大学生理学教研室神经生理实验室合肥230032

目的探讨银杏叶总黄酮(FG)对糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用及其机制。方法利用链脲佐菌素(STZ)制备实验性糖尿病大鼠心肌损伤模型,并采用分光光度法和电镜测微技术分别观察了不同剂量的FG对糖尿病大鼠心肌组织丙二醛(MDA)、肌酸激酶(CK... 详细信息

目的探讨银杏叶总黄酮(FG)对糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用及其机制。方法利用链脲佐菌素(STZ)制备实验性糖尿病大鼠心肌损伤模型,并采用分光光度法和电镜测微技术分别观察了不同剂量的FG对糖尿病大鼠心肌组织丙二醛(MDA)、肌酸激酶(CK)、一氧化氮(NO)含量,超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、一氧化氮合酶(NOS)的活性的影响以及心肌超微结构的改变。结果100、200mg/(kg·d)的FG可明显抑制心肌MDA含量升高及CK含量的降低;50、100、200mg/(kg·d)的FG可提高心肌SOD活力,也可显著抑制心肌NO含量的降低及NOS活性的下降,其中200mg/(kg·d)的FG还可提高心肌LDH活力。电镜下观察:糖尿病大鼠心肌损伤主要表现为心肌纤维水肿或断裂,肌小节失去正常结构,部分横纹消失,线粒体肿胀;200mg/(kg·d)的FG可明显逆转心肌损伤。结论FG对糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用,可能与抑制心肌组织氧化应激、抗自由基损伤、防止NO的降低及减轻心肌组织损伤等过程有关。

关键词：心肌疾病/预防和控制自由基糖尿病,实验性

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离子通道病研究的现状和展望

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生理科学进展 2004年第3期35卷 251-254页

作者：王刚祝延孔德虎陈生弟上海第二医科大学附属瑞金医院神经科上海200025 安徽医科大学生理学教研室神经生理实验室合肥230032

离子通道 (ionchannels)在细胞分子水平对维持机体的正常生理功能至关重要。当离子通道由于某些先天性的或后天获得性的原因导致其结构和 (或 )功能发生改变时 ,其所承载的功能必将发生异常 ,从而可能导致离子通道病 (channelopathy)的... 详细信息

离子通道 (ionchannels)在细胞分子水平对维持机体的正常生理功能至关重要。当离子通道由于某些先天性的或后天获得性的原因导致其结构和 (或 )功能发生改变时 ,其所承载的功能必将发生异常 ,从而可能导致离子通道病 (channelopathy)的发生。作为近年新兴的一门交叉型前沿学科 ,目前离子通道病的研究模型和方法日渐完善 ,对于离子通道病的研究不仅为这类疾病的早期诊断和治疗提供了基础。

关键词：离子通道细胞生理功能离子通道病突变抗体

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豚鼠离体腹腔神经节细胞的电生理特性

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安徽医科大学学报 2005年第3期40卷 201-205页

作者：胡金兰马嵘宋洁李忠稳周华黄九龙柯道平祝延孔德虎安徽医科大学生理学教研室神经生理研究室合肥230032

目的应用计算机信号采集和处理技术系统地研究豚鼠离体腹腔神经节细胞电生理特性。方法离体神经节灌流,细胞内微电极记录技术。结果豚鼠CG细胞静息电位(RP)为(-62.26±11.27)mV(n=110),膜电阻(Rm)为(79.17±27.16)MΩ,膜电导(G)... 详细信息

目的应用计算机信号采集和处理技术系统地研究豚鼠离体腹腔神经节细胞电生理特性。方法离体神经节灌流,细胞内微电极记录技术。结果豚鼠CG细胞静息电位(RP)为(-62.26±11.27)mV(n=110),膜电阻(Rm)为(79.17±27.16)MΩ,膜电导(G)为(14.40±5.60)nS(n=63),膜电容(Cm)为(231.53±105.24)pF,膜时间常数(τ)为(2.01±1.07)ms(n=36);直接胞内刺激引起的锋电位幅度(APA)和时程(APD)分别为(63.41±12.18)mV和(2.12±0.46)ms,锋电位后超极化电位幅度(AHPA)和时程(AHPD)分别为(16.37±3.72)mV和(16.1±5.24)ms(n=75);刺激内脏大神经引起的快兴奋性突触后电位(fEPSP)幅度和时程分别为(13.26±6.74)mV和(45.20±10.6)ms(n=34),刺激内脏大神经引起的APA和APD分别为(69.71±15.38)mV和(2.13±0.55)ms(n=54),AHPA和AHPD分别为(8.58±2.77)mV和(12.8±0.85)ms(n=48)。结论计算机信号采集和处理技术在细胞电生理研究方面的应用,为全面地分析细胞生物电的变化及其形成机制,亦为深入研究递质、调质以及某些药物对细胞生物电的影响提供真实客观的数据。

关键词：电生理学神经节/生理学豚鼠

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