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第十二次全国医学遗传学学术会议

作者：冯亚佩柯新翟猛辛倩李江夏龚瑶琴刘奇迹山东大学实验畸形学教育部重点实验室医学院医学遗传学研究所威海市经济开发区医院

INTRODUCTION Hereditary spastic paraplegias(HSPs) are a large heterogeneous group of progressive neurodegenerative diseases characterised by progressive lower extremity weakness and spasticity caused by developmental failure or degeneration of motor axons in the corticospinal *** genetic studies have identified at least 48 genetic loci that are responsible for *** Most of the generationⅢ/Ⅳfamily members were under the onset age and therefore we could not determine whether they were patients or not by phenotype *** family members available for linkage analysis were thus fewer and we were unable to get a high logarithm of odds(LOD) score at *** the available family members, alleles of D2S2347 cosegregated with the *** we could not confirm that SPG4 was the disease gene,we could also not exclude it as a candidate causative gene.D2S2351 had no polymorphism in the *** detected the presence of a mutation in SPG4 in members of the Chinese ADHSP family being studied by Sanger *** results revealed a 14-bp heterozygous deletion(c.1630-1643delTACTCAGGAAGTGA) in exon 15 of SPAST,which led to a frameshift mutation and premature termination of translation(***544profsX28).Our findings were confirmed on identifying that the deletion cosegregated with the phenotype in other affected family *** mutation was absent in 50 normal unaffected individuals who were matched for geographical *** A novel 14-bp heterozygous deletion that induced a frameshift mutation in exon 15 of SPAST(SPG4) was *** mutation was predicted to have functional impact and found to cosegregate with the disease *** Our results have expanded the mutation spectrum of the SPAST *** findings could possibly help clinicians provide prenatal diagnosis of affected foetuses in families where members are known to have such neurodegenerative diseases.

关键词： hereditary spastic paraplegia mutation spastin SPG4

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Cullin4B E3泛素连接酶的泛素化降解的底物研究

Cullin4B E3泛素连接酶的泛素化降解的底物研究

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中华医学会2012年医学遗传学年会暨全国第十一次医学遗传学学术会议

作者：何凤娟卢德芬蒋百春刘巧刘奇迹邵常顺李曦龚瑶琴实验畸形学教育部重点实验室山东大学医学院医学遗传学研究所

CUL 4B基因是本研究所于2007年采用定位候选克隆方法发现的一个X染色体连锁精神发育迟滞的致病基因,随后本研究所对该基因进行了一系列的分析.CUL4B基因属于Cullin基因家族,该家族成员表达的蛋白属于CULLIN-RING泛素连接酶复合物的一个... 详细信息

CUL 4B基因是本研究所于2007年采用定位候选克隆方法发现的一个X染色体连锁精神发育迟滞的致病基因,随后本研究所对该基因进行了一系列的分析.CUL4B基因属于Cullin基因家族,该家族成员表达的蛋白属于CULLIN-RING泛素连接酶复合物的一个重要组成部分.我们利用RNAi干扰技术下调CUL4B在HEK293、HeLa以及其它细胞中的表达,进而对其可能的底物进行了筛选,发现了Jab1(CSN5)蛋白可能是此泛素连接酶的底物.在HEK293细胞中,当CUL4B表达量降低时,Jab1的蛋白水平有一定程度的累积,同时检测到了Jab1的半衰期有一定程度的延长,体内体外泛素化实验也验证了它确实发生了泛素化反应,证明了CUL4B E3泛素连接酶是通过影响Jab1蛋白的泛素化来调节蛋白的水平.以上研究结果在特异性敲除CUL4B基因的小鼠的MEF细胞中得到了证实,并发现这个生化过程与疾病发生的原因可能与BMP信号通路有关.这项研究对CUL4B突变导致的X连锁智力低下综合征的致病原因的阐明有一定的意义.

关键词： CUL4B BMP Jab1 泛素化降解

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TNFSF4基因与冠心病的关联研究

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遗传 2011年第3期33卷 239-245页

作者：陈民志程广辉马龙王慧邱熔芳薛付忠刘奇迹山东大学医学院医学遗传学研究所山东大学实验畸形学教育部重点实验室济南250012 山东大学公共卫生学院流行病与卫生统计学研究所济南250012

TNFSF4(Tumor necrosis factor superfamily,number 4)基因是动脉粥样硬化的易感基因。但在瑞典、德国人群中进行的病例对照关联分析却得到了相反的结果。为探讨中国汉族人群中该基因与冠心病的关联性,从山东大学齐鲁医院选取了498例病... 详细信息

TNFSF4(Tumor necrosis factor superfamily,number 4)基因是动脉粥样硬化的易感基因。但在瑞典、德国人群中进行的病例对照关联分析却得到了相反的结果。为探讨中国汉族人群中该基因与冠心病的关联性,从山东大学齐鲁医院选取了498例病例及509例对照,分析了TNFSF4基因上5个SNP位点(rs1234314、rs45454293、rs3850641、rs1234313、rs3861950)与冠心病之间的关联性。在采用传统的以单个SNP位点为单位以及以单体型为单位的统计分析方法的基础上,引进基于主成分的logistic回归分析方法进行处理。结果显示:Armitage趋势检验中只有rs3861950位点(P=0.0324)具有统计学意义,经Bonferroni多重检验校正后,5个SNP位点均无统计学意义;调整混杂因素的logistic回归分析中,5个SNP位点均无统计学意义;单体型分析中,CTAGT(P=0.0006)、CTAAC(P=0.0123)、CCAGT(P=0.0004)、GTGGT(P=0.0329)、GCGAC(P<0.0001)以及GCAAC(P=0.0173)这6个单体型在病例组和对照组中的频率差异具有统计学意义;基于主成分的logistic回归分析中,第一主成分具有统计学意义(P=0.0236)。结果表明,TNFSF4基因与冠心病之间存在关联性。

关键词： TNFSF4基因冠心病主成分分析 logistic回归分析关联分析

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敲除Cul4b基因导致小鼠半合子胚胎早期致死和杂合子发育迟缓

敲除Cul4b基因导致小鼠半合子胚胎早期致死和杂合子发育迟缓

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中国的遗传学研究——遗传学进步推动中国西部经济与社会发展——2011年中国遗传学会大会

作者：蒋百春赵伟钱言言苑举鹏邹永新邵常顺龚瑶琴山东大学医学院医学遗传学研究所实验畸形学教育部重点实验室

Cullin-RING连接酶复合物(CRLs)是已知最大的一类泛素连接酶,在细胞周期调控、基因转录调控、信号转导等多种生命活动中发挥重要的作用。Cullin蛋白作为一种骨架蛋白,对连接酶复合物的装配具有重要的作用。我们的前期研究发现CUL4B基因... 详细信息

Cullin-RING连接酶复合物(CRLs)是已知最大的一类泛素连接酶,在细胞周期调控、基因转录调控、信号转导等多种生命活动中发挥重要的作用。Cullin蛋白作为一种骨架蛋白,对连接酶复合物的装配具有重要的作用。我们的前期研究发现CUL4B基因丧失功能突变导致一种新的X连锁智力低下综合征,该家系患者除具有智力低下症状外,还表现为身材矮小、失语、短指、巨舌和单核细胞增多等。抑制CUL4B基因表达可以抑制细胞增殖,导致细胞S期延长;过表达CUL4B基因能够明显促进细胞增殖。为分析CUL4B的生理功能及在疾病发生中的作用机制,我们构建了Cul4b基因敲除小鼠并对其进行了表型分析。尽管具有CUL4B突变的患者可以存活至成年,但是Cul4b基因敲除小鼠在胚胎早期表现出严重的发育停滞,并且在胚胎发育9.5天之前死亡。敲除小鼠胚胎细胞的增殖活性降低,细胞凋亡增加,并且造成Cul4b的底物cyclin E的累积。Cul4b杂合子小鼠表现出胚胎期发育迟缓、胎盘发育异常等缺陷,同时,与人类突变基因杂合子类似,Cul4b杂合子小鼠的X染色体失活发生偏倚。以上结果显示Cul4b基因是小鼠胚胎发育必需的。

关键词： CUL4B 泛素连接酶基因敲除小鼠胚胎致死发育迟缓

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OX40基因rs2298212位点与汉族人群冠状动脉粥样硬化疾病的关联研究

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中华医学遗传学杂志 2010年第2期27卷 171-175页

作者：程广辉王慧马龙张凯黎莉龚瑶琴刘奇迹山东大学医学院医学遗传学研究所实验畸形学教育部重点实验室程济南250012 齐鲁医院心内科

目的探讨OX40基因（TNFRSF4）rs2298212G／A位点与山东汉族人群冠状动脉粥样硬化疾病的相关性。方法在山东大学齐鲁医院心内科和健康体检中心分别收集到冠状动脉粥样硬化疾病患者536例和正常对照544名，采用聚合酶链反应限制性片段长度... 详细信息

目的探讨OX40基因（TNFRSF4）rs2298212G／A位点与山东汉族人群冠状动脉粥样硬化疾病的相关性。方法在山东大学齐鲁医院心内科和健康体检中心分别收集到冠状动脉粥样硬化疾病患者536例和正常对照544名，采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性方法对OX40基因rs2298212G／A多态性位点进行基因分型，并对数据进行统计分析。结果基因型与等位基因频率分布在病例组与对照组之间差异均无统计学意义（P〉0．05）。在回归校正了年龄、性别、体重指数、收缩压、舒张压、血糖、总胆固醇及甘油三酯等因素的影响后，基因型频率分布差异仍无统计学意义（P〉0．05）。在对冠状动脉受累支数进行的分层分析发现，受累1支与受累3支之间，基因型与等位基因频率分布差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论OX40基因rs2298212G／A多态位点同山东汉族人群冠状动脉粥样硬化疾病之问无关联性存在，但该位点可能与冠状动脉粥样硬化的严重程度相关。

关键词： OX40基因单核苷酸多态性冠状动脉粥样硬化关联分析

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ABCG1基因两个单核苷酸多态位点与冠状动脉粥样硬化性心脏病易感性及病情严重程度的相关性分析

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中华医学遗传学杂志 2010年第5期27卷 506-511页

作者：马龙程广辉王慧黎莉龚瑶琴刘奇迹山东大学医学院医学遗传学研究所山东大学实验畸形学教育部重点实验室济南250012 齐鲁医院心内科心血管重构与功能研究教育部卫生部重点实验室

目的应用基于群体的病例-对照关联研究方法探讨ABCG1基因上的遗传多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）及病情严重程度的相关性.方法在山东汉族人群中收集541例冠心病患者和649名正常对照,采用聚合酶链反应-限制性片段长... 详细信息

目的应用基于群体的病例-对照关联研究方法探讨ABCG1基因上的遗传多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）及病情严重程度的相关性.方法在山东汉族人群中收集541例冠心病患者和649名正常对照,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态方法对ABCG1基因内两个单核甘酸多态位点进行基因分型,统计学分析.结果 rs225374等位基因C在病例组中的频率显著高于对照组（OR=1.186,95%CI：1.009～1.394,P=O.039）,在男性病例组与对照组中的差异同样具有统计学意义（OR=1.236,95%CI：1.014～1.506,P=O.036）.rs1044317等位基因A在病例组中的频率显著高于对照组（OR=1.187,95%CI：1.009～1.397,P=0.039）.单独在病例组内的分析结果显示,rs225374等位基因C频率在高Gensini积分组中显著高于低Gensini积分组（OR=1.303,95%CI：1.024～1.657,P=O.031）.结论 ABCG1基因上两个单核苷酸多态位点与冠心病易感性及病情严重程度具有一定相关性.

关键词： ABCG1基因冠状动脉粥样硬化性心脏病关联研究单核甘酸多态性中国汉族

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山东汉族人群15-脂氧合酶-1基因多态性与冠心病易感性的相关性研究

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山东大学学报（医学版） 2009年第10期47卷 102-105,109页

作者：张凯黎莉刘奇迹刘芳芳马志勇龚瑶琴教育部和卫生部心血管重构和功能研究重点实验室山东大学齐鲁医院心内科济南250012 山东大学实验畸形学教育部重点实验室山东大学医学院医学遗传学研究所济南250012

目的探讨山东汉族人群中15-脂氧合酶-1基因(ALOX15)多态位点rs916055T>C与冠心病(CHD)的相关性。方法应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态(PCR-RFLP)方法检测452例CHD患者和507例正常对照者rs916055T>C的基因型,探讨其与CHD的... 详细信息

目的探讨山东汉族人群中15-脂氧合酶-1基因(ALOX15)多态位点rs916055T>C与冠心病(CHD)的相关性。方法应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态(PCR-RFLP)方法检测452例CHD患者和507例正常对照者rs916055T>C的基因型,探讨其与CHD的相关性。结果rs916055T>C基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡定律。rs916055T>C的基因型以及等位基因频率在冠心病组和对照组间无统计学差异(P=0.398,P=0.183);而应用logistic回归分析调整了其他相关因素后,该位点基因型分布在两组间有统计学差异,等位基因C携带者(CC+CT)患冠心病的风险较TT纯合子增加了2.480倍(OR=3.480,95%CI:1.143-10.592,P=0.028)。根据冠状动脉造影结果对CHD患者进行分层分析发现,rs916055T>C与CHD严重程度无相关性。结论ALOX15的多态位点rs916055T>C可能与山东汉族人群CHD的易感性相关。

关键词：花生四烯酸盐15-脂氧合酶冠状动脉疾病多态性单核苷酸

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ABCG1基因与冠状动脉硬化性心脏病的相关性研究

ABCG1基因与冠状动脉硬化性心脏病的相关性研究

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第八次全国医学遗传学学术会议(中华医学会2009年医学遗传学年会)

作者：马龙程广辉王慧张凯黎莉龚瑶琴刘奇迹实验畸形学教育部重点实验室山东大学医学院医学遗传学研究所心血管重构与功能研究教育部重点实验室

背景血脂水平增高是动脉粥样硬化的重要危险因素,许多研究表明遗传因素对血脂水平有重要的作用,基因组内有许多基因的变异与血脂水平具有相关性。自从有研究者在非裔美洲人和白人中将影响胆固醇和甘油三酯水平的数量性状基因座定位在21... 详细信息

背景血脂水平增高是动脉粥样硬化的重要危险因素,许多研究表明遗传因素对血脂水平有重要的作用,基因组内有许多基因的变异与血脂水平具有相关性。自从有研究者在非裔美洲人和白人中将影响胆固醇和甘油三酯水平的数量性状基因座定位在21号染色体长臂54cM的一段区域内,位于21q22.3的基因ABCG1便成为可能与血脂水平相关的候选基因。ABCG1基因编码一个6次跨膜的转运蛋白,ABCG1通过水解ATP提供能量,使细胞内胆固醇和磷脂向HDL转运,可避免外周细胞胆固醇严重沉积,进而阻止泡沫细胞的形成、动脉粥样硬化的发生和发展。在动物模型研究中发现ABCG1基因的缺陷可导致高脂饮食引起的脂质聚集和动脉粥样硬化病变严重程度的升高。也有研究表明ABCG1作为阿尔兹海默症和一些精神疾病的候选基因,其基因多态性与这些疾病的发生具有一定的相关性,但其多态性与心血管疾病之间的相关研究还少见报道。目的应用基于人群的病例-对照关联研究,探讨山东汉族人群中ABCG1基因5个标签SNP与冠心病的相关性。方法:在山东大学齐鲁医院收集经冠脉造影确诊的冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAHD）患者541例和正常对照657例,选取ABCG1基因上游启动子区域的3个SNP rs4148082、rs1893590、rs1378577,位于第7内含子的SNP rs225374SNP,位于3'UTR的SNP rs1044317,通过PCR-RFLP法进行基因分型,统计各位点基因型和等位基因频率,分析各位点在病例和对照中的分布差异和与血脂水平的相关性。结果所分析的5个SNP经检验均符合Hardy-Weinberg平衡。Logistic回归法分析结果显示,rs225374基因型CC相对于基因型GG在病例组中显著高于对照组,P=0.036,OR=1.433（95%CI:1.032-1.990）;等位基因C频率在病例组中显著高于对照组P=0.040,OR=1.183（95%CI:1.008-1.391）。当把总胆固醇水平加入回归模型中时,上述结果仍据有显著性差异,基因型CC相对于基因型GG P=0.033,OR=1.435（95%CI:1.029-2.000）;等位基因分布P= 0.036,OR=1.190（95%CI:1.011-1.401）。当把其它危险因素如年龄、性别、BMI、血压、甘油三酯、血糖等也加入回归模型中时,结果不再具有显著性差异。其它位点基因型与等位基因的频率分布在病例组与对照组中无显著性差异。总胆固醇、甘油三酯、血糖水平在各基因型中分布无显著性差异。结论ABCG1基因rs225374位点多态性与山东汉族人群CAHD发病有一定的相关性,且不依赖于总胆固醇水平,但可被其它危险因素掩盖。未检测到其它SNP存在相关性。ABCG1基因是否存在其它与CAHD相关的多态位点,rs225374多态是否可影响ABCG1的生物学作用及可能的机制,需进一步研究。

关键词： ABCG1基因冠状动脉粥样硬化关联分析单核苷酸多态性汉族人群

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IL27p28基因启动子区域-964A>G位点多态性与中国汉族人群支气管哮喘的相关性

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山东大学学报（医学版） 2008年第11期46卷 1021-1023,1027页

作者：邱熔芳李际盛高贵敏郭辰虹李怀臣魏春华刘奇迹山东大学实验畸形学教育部重点实验室山东大学医学院医学遗传学研究所济南250012 山东大学附属省立医院呼吸内科济南250012 潍坊哮喘病医院山东潍坊261041

目的检测中国汉族人群IL-27p28基因启动子区域一个单核苷酸多态位点-964A>G的多态性,探讨该位点多态性与中国汉族人群支气管哮喘易感性的关系。方法采用聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法检测360例哮喘患者和220例... 详细信息

目的检测中国汉族人群IL-27p28基因启动子区域一个单核苷酸多态位点-964A>G的多态性,探讨该位点多态性与中国汉族人群支气管哮喘易感性的关系。方法采用聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法检测360例哮喘患者和220例正常对照者IL-27p28基因启动子区域单核苷酸多态位点-964A>G的基因型,计算基因型频率和等位基因频率,对比分析两组基因频率和基因型频率分布。结果IL-27p28基因启动子区域-964A>G位点在中国汉族人群中具有多态性,其基因频率与基因型频率分布在病例组和对照组中均符合Har-dy-Weinberg平衡,基因型AA、GA和GG的频率在病例组分别为0.402 8、0.420 5和0.172 2,在对照组中分别为0.431 80、.445 5和0.122 7;该位点的基因型频率及等位基因频率在病例组和对照组间的差异均无统计学意义(P=0.274),提示该多态位点与中国汉族人群哮喘无显著相关性。结论IL-27p28基因启动子区域单核苷酸多态-964A>G与中国汉族人群支气管哮喘易感性没有显著相关性。

关键词：支气管哮喘白细胞介素27 单核苷酸多态 Th细胞关联分析

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CUL4B表达及其亚细胞定位分析

CUL4B表达及其亚细胞定位分析

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中国遗传学会第八次代表大会暨学术讨论会

作者：邹永新弭军崔金鹏张锡宇李曦郭辰虹高贵敏陈丙玺龚瑶琴实验畸形学教育部重点实验室山东大学医学院医学遗传学研究所

CUL4B 属于 CULLIN 基因家族,该家族成员是泛素/蛋白酶体系统中的关键成员—泛素蛋白连接酶(Ubiquitin Ligase,E3)的重要组成部分。人类 CULLIN 家族含有 CUL1、CUL2、CUL3、 CUL4A、CUL4B、CUL5和 CUL7七个成员,其中 CUL4A和 CUL4B 同... 详细信息

CUL4B 属于 CULLIN 基因家族,该家族成员是泛素/蛋白酶体系统中的关键成员—泛素蛋白连接酶(Ubiquitin Ligase,E3)的重要组成部分。人类 CULLIN 家族含有 CUL1、CUL2、CUL3、 CUL4A、CUL4B、CUL5和 CUL7七个成员,其中 CUL4A和 CUL4B 同源性最高,蛋白质同源性高达80%。在低等真核生物中,CUL4仅有一种蛋白,因此早期都将两者作为一体来研究,且研究成果主要米自 CUL4A。Cul4a 基因敲除小鼠早期胚胎致死,杂合子小鼠表现为存活率降低;我们的前期研究发现人 CUL4B 基因丧失功能突变导致一种 X 连锁智力低下综合征,患者除具有智力低下外,还表现为体矮、失语、短指、巨舌、和单核细胞增多。这些研究结果提示 CUL4A 和 CUL4B具有不可替代的作用,但到目前为止,对 CUL4B 的功能了解甚少。做为理解 CUL4B 功能的第一步,我们首先对该基因的表达模式进行了分析。取得了以下结果:第一,采用实时定量 PCR 分析方法对人胚胎多种组织 CUL4B mRNA 进行了定量分析,发现 CUL4B mRNA 在不同组织中的含量差异较大,其中胎脑和脾脏中表达水平最高,心脏与骨骼肌中表达水平最低, 骨骼肌中 CUL4B mRNA 仅为胎脑的10%左右;与 CUL4B 相比,CUL4A mRNA 在组织间的分布差异并不明显,其中在表达最丰的肾脏中的含量约为表达最低的骨骼肌中2倍左右。蛋白水平分析结果与 RNA 分析结果一致。第二,利用携带 EGFP 标签的人 CUL4A 和 CUL4B 的真核表达载体转染 HeLa 和 HEK293细胞,发现两种蛋白的亚细胞定位明显不同,CUL4A 蛋白分布于胞质而 CUL4B 存在于细胞核。第三,为进一步了解内源性 CUL4A 和 CUL4B 的亚细胞分布,我们采用免疫荧光技术对多种组织来源的不同细胞系进行了分析,发现 CUL4A 主要存在于细胞质中,而 CUL4B 主要位于细胞核内,但在造血细胞系中 CUL4B 则主要分布于细胞质。第四,通过缺失和突变分析,发现 CUL4B 的核定位信号位于其蛋向的 N 基端,而该区域恰是 CUL4A 和 CUL4B 的非同源区。这些研究结果为进一步认识 CUL4B 的功能奠定了基础。

关键词： CUL4B CUL4A 基因表达亚细胞定位核定位信号

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