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全外显子组测序发现NEFH突变导致一常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症

全外显子组测序发现NEFH突变导致一常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症

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中华医学会第十五次全国医学遗传学学术会议、中国医师协会医学遗传医师分会第一届全国学术会议暨2016年浙江省医学遗传学年会

作者：边显丽林鹏飞李江夏高菲龚雅琴焉传祝刘奇迹山东大学基础医学院遗传学系实验畸形学教育部重点实验室实验畸形学教育部重点实验室山东大学齐鲁医院

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一个常染色体显性遗传并多指（趾）I型家系HOXD13基因的突变分析

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中华医学遗传学杂志 2015年第4期32卷 481-484页

作者：李妍辛倩单珊李江夏刘奇迹山东大学医学院医学遗传学系、实验畸形学教育部重点实验室济南250012

目的明确一个常染色体显性遗传并多指（趾）家系的致病基因突变，为产前诊断提供依据。方法对该家系成员进行详细的临床检查，确定肢端畸形的类型。通过系谱分析确定其遗传方式。采集家系成员外周血，提取基因组DNA。通过文献复习，选... 详细信息

目的明确一个常染色体显性遗传并多指（趾）家系的致病基因突变，为产前诊断提供依据。方法对该家系成员进行详细的临床检查，确定肢端畸形的类型。通过系谱分析确定其遗传方式。采集家系成员外周血，提取基因组DNA。通过文献复习，选择与肢端发育异常有关的HOXD13作为候选基因进行突变检测。应用PCR扩增与Sanger测序，对患者进行突变检测。通过TA克隆及琼脂糖凝胶电泳进一步验证突变。结果分析家系图谱与临床特征，确定该家系为一常染色体显性遗传并多指（趾）家系。突变检测发现，家系患病成员HOXD13基因第1外显子内插入了27bp，从而导致其编码的多聚丙氨酸链中被插入了9个丙氨酸残基，而家系正常成员则无此突变。结论该常染色体显性遗传并多指（趾）家系的致病突变为HOXDj3基因多聚丙氨酸链的延展突变。

关键词：并多指(趾) HOXD13基因延展突变

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全外显子组测序发现NEFH突变导致一常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症

全外显子组测序发现NEFH突变导致一常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症

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中华医学会第十五次全国医学遗传学学术会议暨中国医师协会医学遗传医师分会第一届全国学术会议暨2016年浙江省医学遗传学年会

作者：边显丽林鹏飞李江夏高菲龚雅琴焉传祝刘奇迹山东大学基础医学院遗传学系实验畸形学教育部重点实验室山东大学齐鲁医院

目的分离鉴定导致一常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症家系的致病基因,为基因诊断提供遗传学依据。方法利用全基因组扫查初步确定致病基因的区域,全外显子组测序发现候选基因变异,利用斑马鱼模型进行体内验证。结果全基因组扫查显示两处阳... 详细信息

目的分离鉴定导致一常染色体显性遗传腓骨肌萎缩症家系的致病基因,为基因诊断提供遗传学依据。方法利用全基因组扫查初步确定致病基因的区域,全外显子组测序发现候选基因变异,利用斑马鱼模型进行体内验证。结果全基因组扫查显示两处阳性区域(LOD score大于2),分别是2号染色体(171204750-173914775)和22号染色体(28866225-36418280)。结合全外显子组测序结果将致病基因确定为NEFH(c.3090ins G)。Sanger测序验证该突变与表型共分离。利用morpholino敲低斑马鱼同源基因的胚胎尾部出现不同程度地弯曲,运动能力明显降低,而且运动神经元轴突于背侧发出,在向腹侧延伸时出现截短和分叉。人野生型NEFH m RNA与MO共注射可以降低斑马鱼胚胎的畸形比例,而且轴突发育也恢复至由背侧至腹侧规律走行,但人突变型NEFH m RNA并没有逆转胚胎的异常表型。结论该CMT家系的致病基因是NEFH(c.3090ins G),其可能通过影响神经丝正常网状结构的形成,从而导致CMT发生。

关键词：全外显子组测序肌萎缩常染色体显性遗传

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利用基因敲除小鼠模型验证一新的耳聋基因Tmem132e

利用基因敲除小鼠模型验证一新的耳聋基因Tmem132e

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中华医学会第十五次全国医学遗传学学术会议暨中国医师协会医学遗传医师分会第一届全国学术会议暨2016年浙江省医学遗传学年会

作者：李江夏边显丽金冶成高建刚龚瑶琴刘奇迹山东大学基础医学院遗传学系实验畸形学教育部重点实验室山东大学生命科学学院

目的课题组前期利用纯合子定位结合全外显子组测序在一近亲婚配的常染色体隐性遗传性非综合征耳聋家系中发现了TMEM132E基因存在一错义突变,被命名为DFNB99,本研究拟采用基因敲除小鼠深入明确导致疾病的分子机制。方法我们利用Cre-Lox ... 详细信息

目的课题组前期利用纯合子定位结合全外显子组测序在一近亲婚配的常染色体隐性遗传性非综合征耳聋家系中发现了TMEM132E基因存在一错义突变,被命名为DFNB99,本研究拟采用基因敲除小鼠深入明确导致疾病的分子机制。方法我们利用Cre-Lox P重组酶系统构建了Tmem132e敲除的小鼠模型。结果利用实时定量PCR和Western blot检测了野生型小鼠鼠体内Tmem132e的表达水平,发现Tmem132e在小鼠中广谱表达,其中耳蜗中表达量最高。免疫荧光显示,Tmem132e在小鼠内耳的柯蒂斯器、螺旋神经节及血管纹,尤其是毛细胞中显著高表达。在隔声屏蔽室内对出生20天的小鼠进行听力检测,发现与野生型对照小鼠相比,全身敲除小鼠的听力明显降低。野生型小鼠的听阈平均为20d B,而全身敲除小鼠的听阈提高至70d B,提示Tmem132e全身敲除小鼠出现了听力缺失,与家系中患者的表型相类似。结论本研究进一步证实了TMEM132E为一导致耳聋的新致病基因,该位点突变后可能通过影响毛细胞的转导功能从而引起听力的丧失,但具体机制有待于进一步的深入研究。

关键词：基因敲除小鼠 Tmem132e 耳聋基因模型验证

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利用纯合子定位结合全外显子组测序对一近亲婚配神经肌肉病家系的分子诊断

利用纯合子定位结合全外显子组测序对一近亲婚配神经肌肉病家系的...

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第十四次全国医学遗传学学术会议

作者：高菲林鹏飞边显丽刘娜焉传祝刘奇迹山东大学医学院医学遗传学系实验畸形学教育部重点实验室山东大学齐鲁医院神经内科

肢带型肌营养不良（limb girdle muscular dystrophy,LGMD）,是一组遗传模式和临床症状具有高度异质性的常染色体遗传病,主要特征为进行性的盆带肌和肩胛带肌的无力和萎缩。根据遗传方式,可分为LGMD1型（常染色体显性遗传）和LGMD2型（... 详细信息

肢带型肌营养不良（limb girdle muscular dystrophy,LGMD）,是一组遗传模式和临床症状具有高度异质性的常染色体遗传病,主要特征为进行性的盆带肌和肩胛带肌的无力和萎缩。根据遗传方式,可分为LGMD1型（常染色体显性遗传）和LGMD2型（常染色体隐性遗传）。LGMD2G,于青少年期起病,主要表现为进行性的四肢近端肌及下肢远端肌的无力和萎缩,肌活检有或无镶边空泡,肌酸激酶水平升高,是一种相对罕见的肢带型肌营养不良,世界范围内仅有不到20例的家系被报道。目前已知,TCAP编码的Z盘蛋白Telethonin的突变是LGMD2G的致病改变。遗传性包涵体肌病（heredity inclusion body myopathy,hIBM）,是一组以肌纤维内镶边空泡和管丝包涵体为特征性病理改变的神经肌肉病,遗传方式为常染色体隐性遗传,临床诊断的主要标准包括家族式遗传方式,青少年晚期或成年早期起病,主要累及下肢远端肌群,胫前肌受累较早且较重,股四头肌极少受累,肌活检光镜下见大量镶边空泡,无炎症细胞的浸润以及肌酸激酶水平升高。目前,该病唯一已知的致病基因为GNE。课题组收集了一个近亲结婚的家系,经详细的临床分析发现:两名患者肌纤维内存在大量镶边空泡,无炎症细胞的浸润,双下肢肌萎缩明显,双上肢肌力较为正常,肌酸激酶水平明显升高,因此初步怀疑为一hIBM家系。但是,对患者行GNE基因突变检测未发现任何与临床提示相符的突变,因此,推断该家系可能存在一新的致病基因或者患者罹患的是另外一种罕见的神经肌肉病。而目前,基于分子水平对家系成员进行分析是此类罕见疾病诊断的金标准。于是,我们利用Illumina SNP芯片对家系进行了连锁分析,将致病区域定位到了染色体的几个区段。之后,结合先证者全外显子组测序的结果,发现在TCAP基因内存在一c.16566insG的纯合移码突变,初步推测该变异为家系的致病突变。随后,我们利用PCR及Sanger测序对家系成员及来自家系外的正常人进行了突变分析,证实该突变为致病变异。此外,我们构建了突变型及野生型的稳筛细胞系,并通过western blot验证了突变导致蛋白截短的现象。最后,基于在体水平,我们利用斑马鱼动物模型对突变的功能进行了验证,进一步证实了突变会导致肌营养不良相关表型。综上所述,我们确定该家系为一近亲结婚的LGMD2G的家系,而TCAP基因c.16566insG的改变为家系的致病突变,并且进一步印证了LGMD表型的异质性。

关键词：神经肌肉病全外显子组测序镶边空泡分子诊断纯合子

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常染色体显性遗传并多指(趾)Ⅰ型一例家系HOXD13基因突变分析

常染色体显性遗传并多指(趾)Ⅰ型一例家系HOXD13基因突变分析

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2014全球华人遗传学大会全国第十三次医学遗传学学术会议

作者：李妍辛倩单珊李江夏刘奇迹山东大学医学院遗传学系山东大学实验畸形学教育部重点实验室

并多指(趾)(Synpolydactyly,SPD,MIM186000)属于并指(趾)(syndactyly,SD)Ⅱ型,典型的特征是:3、4指间或4、5趾间存在一个多余的指(趾),并与正常的指(趾)形成并指(趾),其主要的遗传方式是常染色体显性遗传。根据SPD致病基因的定位不同,SP... 详细信息

并多指(趾)(Synpolydactyly,SPD,MIM186000)属于并指(趾)(syndactyly,SD)Ⅱ型,典型的特征是:3、4指间或4、5趾间存在一个多余的指(趾),并与正常的指(趾)形成并指(趾),其主要的遗传方式是常染色体显性遗传。根据SPD致病基因的定位不同,SPD又可分为SPD1、SPD2和SPD3。SPD可由HOXD13基因的缺失、无义突变、错义突变以及多

关键词：常染色体显性遗传基因突变分析 HOXD13

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敲除miR-155可缓解Faslpr/lpr小鼠狼疮样表型

敲除miR-155可缓解Faslpr/lpr小鼠狼疮样表型

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2014全球华人遗传学大会暨全国第十三次医学遗传学学术会议

作者：辛倩党洁单珊边显丽李江夏刘奇迹山东大学医学院遗传学系山东大学实验畸形学教育部重点实验室

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一视网膜劈裂症家系致病基因突变分析

一视网膜劈裂症家系致病基因突变分析

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2014全球华人遗传学大会全国第十三次医学遗传学学术会议

作者：刘娜边显丽辛倩李江夏龚瑶琴刘奇迹山东大学医学院遗传学系山东大学实验畸形学教育部重点实验室

目的:视网膜劈裂症(Retinoschisis,OMIM:312700)是一种X性连锁隐性遗传的视网膜营养不良性疾病,致病基因为RS1,位于Xp22.2。该病的发病机制为胚胎时期部分原始玻璃体与眼杯的内壁粘连,在玻璃体收缩时,视网膜内层被牵引。本文通过分析一...

目的:视网膜劈裂症(Retinoschisis,OMIM:312700)是一种X性连锁隐性遗传的视网膜营养不良性疾病,致病基因为RS1,位于Xp22.2。该病的发病机制为胚胎时期部分原始玻璃体与眼杯的内壁粘连,在玻璃体收缩时,视网膜内层被牵引。本文通过分析一视网膜劈裂症家系致病基因RS1突变类型,拟对该家系其他成员进行基因诊断。方法:采

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敲除miR-155可缓解Faslpr/lpr小鼠狼疮样表型

敲除miR-155可缓解Faslpr/lpr小鼠狼疮样表型

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2014全球华人遗传学大会全国第十三次医学遗传学学术会议

作者：辛倩党洁单珊边显丽李江夏刘奇迹山东大学医学院遗传学系山东大学实验畸形学教育部重点实验室

系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种典型的自身免疫性疾病,以大量自身抗体产生,免疫复合物沉积和多器官多系统受累为主要临床特征。microRNA可参与多种自身免疫疾病和炎症性反应的发生发展,这其中发现miR-155在类... 详细信息

系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种典型的自身免疫性疾病,以大量自身抗体产生,免疫复合物沉积和多器官多系统受累为主要临床特征。microRNA可参与多种自身免疫疾病和炎症性反应的发生发展,这其中发现miR-155在类风湿性关节炎,多发性硬化症和系统性红斑狼疮等多种自身性免疫疾病中异常表达。为了探究miR-155

关键词： miR-155 lpr/lpr Fas

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一视网膜劈裂症家系致病基因突变分析

一视网膜劈裂症家系致病基因突变分析

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2014全球华人遗传学大会暨全国第十三次医学遗传学学术会议

作者：刘娜边显丽辛倩李江夏龚瑶琴刘奇迹山东大学医学院遗传学系山东大学实验畸形学教育部重点实验室

目的:视网膜劈裂症(Retinoschisis,OMIM: 312700)是一种X性连锁隐性遗传的视网膜营养不良性疾病,致病基因为RS1,位于Xp22.2.该病的发病机制为胚胎时期部分原始玻璃体与眼杯的内壁粘连,在玻璃体收缩时,视网膜内层被牵引.本文通过分析一...

目的:视网膜劈裂症(Retinoschisis,OMIM: 312700)是一种X性连锁隐性遗传的视网膜营养不良性疾病,致病基因为RS1,位于Xp22.2.该病的发病机制为胚胎时期部分原始玻璃体与眼杯的内壁粘连,在玻璃体收缩时,视网膜内层被牵引.本文通过分析一视网膜劈裂症家系致病基因RS1突变类型,拟对该家系其他成员进行基因诊断.

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