目的:探讨山楂原花青素(hawthorn procyanidins,HPC)调节腺苷酸激活蛋白激酶/固醇调节元件结合蛋白(AMP-activated protein kinase/sterol regulatory element binding protein-1c,AMPK/SREBP-1c)信号通路对脂质代谢的影响及其机制。方...
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目的:探讨山楂原花青素(hawthorn procyanidins,HPC)调节腺苷酸激活蛋白激酶/固醇调节元件结合蛋白(AMP-activated protein kinase/sterol regulatory element binding protein-1c,AMPK/SREBP-1c)信号通路对脂质代谢的影响及其机制。方法:采用随机数字表法将大鼠分为空白对照组(blank control group,BCG),高脂血症模型组(hyperlipidemia model group,HMG),HPC低、中、高剂量组(HPC-low-, medium-and high-dose groups,HPC-LDG、HPC-MDG、HPC-HDG),非诺贝特阳性对照组(fenofibrate positive control group,FPG),每组10只。按试剂盒方法检测大鼠血清和肝匀浆中甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoproteincholesterol,HDL-C)浓度;苏木精-伊红(hematoxylineosin,HE)染色观察各组大鼠肝脏组织病理学变化;实时定量聚合酶链式反应检测各组大鼠肝脏中AMPK、SREBP-1c、甘油-3-磷酸酰基转移酶(glycerol-3-phosphate acyltransferase-1,GPAT1)、乙酰辅酶羧化酶(acetyl CoA carboxylase,ACC)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthese,FAS)、肉毒碱棕榈酰基转移酶(carnitine palmitoyltransterase-1,CPT1)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α(peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)mRNA表达水平;蛋白质免疫印迹法(Western blot)检测各组大鼠肝脏中p-AMPK、SREBP-1c、GPAT1、ACC、FAS、CPT1和PGC-1α蛋白表达水平。结果:造模7周后,与BCG比较,HMG大鼠体质量、肝质量和肝脏指数均显著或极显著升高(P<0.05、P<0.01)。与HMG比较,HPC-HDG和FPG大鼠血清和肝匀浆TG、TC和LDL-C浓度极显著下降,HDL-C浓度极显著升高(P<0.01),且HPC对大鼠血清和肝匀浆中脂质浓度影响有剂量依赖性。采用各剂量HPC预防性干预后,随HPC剂量增加,大鼠肝细胞脂肪变性逐渐改善。与HMG比较,HPC-HDG和FPG大鼠肝脏AMPK mRNA和p-AMPK蛋白相对表达量均极显著上升(P<0.01),大鼠肝脏SREBP-1c、GPAT1、ACC、FAS mRNA和蛋白相对表达量均极显著下降(P<0.01),大鼠肝脏CPT1、PGC-1α mRNA和蛋白相对表达量均极显著升高(P<0.01)。结论:HPC可以改善高脂血症大鼠脂质代谢,其作用机制可能与AMPK/SREBP-1c分子信号通路有关。
背景与目的肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,目前肺癌筛查和治疗策略不断完善,但其5年生存率仍然很低,严重危害人类的健康。因此探索新的生物标志物,提供个体化治疗并改善患者预后至关重要。铜死亡是一种新发现的细胞死亡类型,是由于细胞内过量铜离子积累,最终导致细胞死亡,已有研究提示其与肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)的发生发展密切相关。本研究基于肿瘤基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库,探究铜死亡相关基因(cuproptosis related gene,CRGs)与LUAD预后之间的关联,建立预后风险模型并分析CRGs与LUAD免疫细胞浸润之间的相互作用,为肺腺癌患者的治疗及预后提供参考。方法从TCGA数据库中下载LUAD组织和癌旁或正常肺组织的RNA-seq数据,从基因型-组织表达资料库(Genotype-tissue Expression,GTEx)下载正常肺组织的RNA-seq数据,并从基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)下载462例肺腺癌数据作为验证,采用单因素Cox和Lasso-Cox回归分析构建评估预后的风险评分模型,用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线及校准曲线评价模型的预测能力。并进一步对高、低风险组进行免疫相关和药物敏感性分析。结果共得到1656个CRGs,其中有1356个存在差异表达的CRGs,基于单因素Cox和Lasso-Cox回归分析筛选出13个CRGs构建预后风险模型,ROC曲线1、3、5年的曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.749、0.740、0.689。进一步研究高、低风险组之间免疫相关功能和免疫检查点差异分析。高风险组对萨沃替尼、帕博西尼、阿糖胞苷等药物敏感性更高,更容易从免疫治疗中获益。结论基于13个CRGs构建的风险模型具有较好的预后价值,可以辅助LUAD患者进行个体化治疗,为LUAD的治疗及预后研究提供了重要理论依据。
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