检索结果-内蒙古大学图书馆

解放军医学杂志 2024年第8期49卷 914-921页

作者：刘建春张红珍王青樊慧杰宋丽娟柴智马存根山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室山西晋中030619 山西大同大学脑科学研究所山西大同037009

目的观察黄芪甲苷(AS-Ⅳ)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠轴突生长抑制因子A(Nogo-A)及其下游通路蛋白Rho相关卷曲螺旋激酶2(ROCK2)的影响,探究其对轴突修复和再生的促进作用机制。方法采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55多肽(MOG35-... 详细信息

目的观察黄芪甲苷(AS-Ⅳ)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠轴突生长抑制因子A(Nogo-A)及其下游通路蛋白Rho相关卷曲螺旋激酶2(ROCK2)的影响,探究其对轴突修复和再生的促进作用机制。方法采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55多肽(MOG35-55)皮下注射C57BL/6雌性小鼠制备EAE模型;将小鼠随机分为EAE组、AS-Ⅳ组,每组8只。于免疫后第3天开始,EAE组腹腔注射PBS;AS-Ⅳ组腹腔注射AS-Ⅳ30 mg/(kg.d),1次/d,0.2 ml/次,连续给药25 d。免疫后第28天,取小鼠脊髓,采用免疫荧光法检测脊髓中生长相关蛋白43(GAP-43)、神经元核心抗原(NeuN)、微管相关蛋白2(MAP-2)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和离子钙结合衔接分子1(Iba1)的表达水平;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测GAP-43、Nogo-A、Nogo受体(NgR)基因mRNA表达水平;Western blotting检测GAP-43、Nogo-A、ROCK2、磷酸化肌球蛋白磷酸酶(p-MYPT1)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)蛋白和Bcl-2关联X蛋白(Bax)表达水平。结果与EAE组比较,AS-Ⅳ组小鼠脊髓中星形胶质细胞GFAP和小胶质细胞Iba1的阳性表达率均明显下降(P<0.01,P<0.001);NeuN和MAP-2阳性表达率均增高(P<0.001,P<0.05);抗凋亡因子Bcl-2表达水平增高(P<0.001),促凋亡因子Bax表达水平降低(P<0.05),Bcl-2/Bax比值升高(P<0.05);GAP-43蛋白表达水平增高(P<0.05);神经再生抑制因子NgR和ROCK2基因mRNA表达水平均下调(P<0.001,P<0.05);Nogo-A、ROCK2和p-MYPT1蛋白表达水平均降低(P<0.05或P<0.001)。结论AS-Ⅳ可通过抑制Nogo-A及其下游通路分子ROCK2,抑制EAE小鼠小胶质细胞和星形胶质细胞的激活及神经元凋亡,进而促进GAP-43、NeuN及MAP-2的表达,减轻神经元损伤,促进轴突修复和再生。

关键词：自身免疫性脑脊髓炎黄芪甲苷轴突生长抑制因子凋亡轴突再生

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黄芪甲苷对EAE小鼠轴突生长抑制因子和轴突再生的作用

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解放军医学杂志 2024年

作者：刘建春张红珍王青樊慧杰宋丽娟柴智马存根山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室山西大同大学脑科学研究所

目的观察黄芪甲苷（AS-IV）对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠轴突生长抑制因子A（Nogo-A）及其下游通路蛋白Rho相关卷曲螺旋激酶2（ROCK2）的影响，探究其促进轴突修复和再生的作用机制。方法采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(M... 详细信息

目的观察黄芪甲苷（AS-IV）对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠轴突生长抑制因子A（Nogo-A）及其下游通路蛋白Rho相关卷曲螺旋激酶2（ROCK2）的影响，探究其促进轴突修复和再生的作用机制。方法采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG35-55)皮下注射C57BL/6雌性小鼠制备EAE模型；将小鼠随机分为EAE组、AS-IV组，每组8只。于免疫后第3 d开始，EAE组腹腔注射PBS;AS-IV组腹腔注射AS-IV 30 mg/（kg·d）,1次/d,0.2 ml/次，连续给药25 d。免疫后第28 d，取小鼠脊髓，采用免疫荧光法检测脊髓中生长相关蛋白43（GAP-43）、神经元核心抗原（NeuN）、微管相关蛋白2（MAP-2）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和离子钙结合衔接分子1（Iba1）的表达水平；实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测GAP-43、Nogo-A、Nogo受体（NgR）基因m RNA表达水平；Western blotting检测GAP-43、Nogo-A、ROCK2、磷酸化肌球蛋白磷酸酶（p-MYPT1）、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）蛋白和Bcl-2关联X蛋白（Bax）表达水平。结果与EAE组比较，AS-IV组小鼠脊髓中星形胶质细胞GFAP和小胶质细胞Iba1的阳性表达率均明显下降（P<0.01,P<0.001）;NeuN和MAP-2阳性表达率均增高（P<0.001,P<0.05）；抗凋亡因子Bcl-2表达水平增高（P<0.001），促凋亡因子Bax表达水平降低（P<0.05）,Bcl-2/Bax比值升高（P<0.05）;GAP-43蛋白表达水平增高（P<0.05）；神经再生抑制因子Nogo受体（NgR）和ROCK2基因m RNA表达水平均下调（P<0.001,P<0.05）;Nogo-A、ROCK2和p-MYPT1蛋白表达水平均降低（P<0.05或P<0.001）。结论 AS-IV可通过抑制Nogo-A及其下游通路分子ROCK2，抑制EAE小鼠小胶质细胞和星形胶质细胞的激活及神经元凋亡，进而促进GAP-43、NeuN及MAP-2的表达，减轻神经元损伤，促进轴突修复和再生。

关键词：自身免疫性脑脊髓炎黄芪甲苷轴突生长抑制因子凋亡轴突再生

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原花青素B2通过NRF2/HO-1/xCT/GPX4轴抑制氧化应激减轻H_(2)O_(2)诱导的人少突胶质细胞的损伤

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中国药理学通报 2024年第9期40卷 1735-1743页

作者：刘健陈莹梁亚杰蒲萌张紫薇郑璐璐柴智肖莹马存根王青山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室神经生物学研究中心山西晋中030619 湖北省武汉市蔡甸区人民医院湖北武汉430100

目的探讨原花青素B2(proanthocyanidins B2,PCB2)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的人少突胶质细胞(MO3.13)氧化损伤和凋亡的保护作用及其机制。方法筛选H_(2)O_(2)和PCB2的最佳作用浓度。分为正常组、PCB2组(100 mg·L^(-1) PCB2处理24... 详细信息

目的探讨原花青素B2(proanthocyanidins B2,PCB2)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的人少突胶质细胞(MO3.13)氧化损伤和凋亡的保护作用及其机制。方法筛选H_(2)O_(2)和PCB2的最佳作用浓度。分为正常组、PCB2组(100 mg·L^(-1) PCB2处理24 h)、H_(2)O_(2)模型组(500μmol·L^(-1) H_(2)O_(2)处理24 h)、H_(2)O_(2)+PCB2组(500μmol·L^(-1) H_(2)O_(2)与100 mg·L^(-1) PCB2共同处理24 h)。FRAP法检测PCB2的抗氧化能力;CCK-8法检测各组细胞存活率,LDH法进行细胞毒性检测;微量酶标法和ELISA法检测各组细胞中LDH、NO、H_(2)O_(2)含量以及CAT、SOD活力;免疫荧光和Western blot分别检测各组细胞中NRF2、xCT、HO-1、Ferritin、GPX4的蛋白表达水平。亚铁离子荧光探针(FerroOrange)检测细胞内亚铁离子(Fe^(2+))含量。结果H_(2)O_(2)能诱导MO3.13氧化损伤并导致细胞铁死亡,PCB2能够减轻MO3.13氧化损伤和铁死亡;与H_(2)O_(2)模型组相比,PCB2干预能够明显升高MO3.13内LDH含量,降低NO、H_(2)O_(2)含量,提高SOD、CAT活力;上调NRF2、xCT、HO-1、Ferritin、GPX4的蛋白表达水平。结论PCB2能够通过NRF2/HO-1/xCT/GPX4轴增强细胞抗氧化能力,减轻H_(2)O_(2)诱导的MO3.13氧化损伤。

关键词：原花青素B2 MO3.13 H_(2)O_(2) 氧化损伤 NRF2/HO-1/xCT/GPX4轴铁死亡

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原花青素B2在双环己酮草酰二腙诱导脱髓鞘模型中调节铁代谢和减轻氧化应激促进髓鞘再生作用机制研究

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中国新药杂志 2024年第8期33卷 825-835页

作者：苑舒文陈莹刘健梁亚杰李彦青柴智肖保国马存根王青山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室神经生物学研究中心复旦大学附属华山医院神经内科医学神经生物学国家重点实验室

目的:探究原花青素B2(proanthocyanidins B2,PC-B2)促进双环己酮草酰二腙(cuprizone, CPZ)诱导的小鼠脱髓鞘模型髓鞘再生的作用机制。方法:选用40只C57BL/6雄性小鼠，随机分为4组，给予0.2%(质量分数)的CPZ构建脱髓鞘小鼠模型；采用旷场... 详细信息

目的:探究原花青素B2(proanthocyanidins B2,PC-B2)促进双环己酮草酰二腙(cuprizone, CPZ)诱导的小鼠脱髓鞘模型髓鞘再生的作用机制。方法:选用40只C57BL/6雄性小鼠，随机分为4组，给予0.2%(质量分数)的CPZ构建脱髓鞘小鼠模型；采用旷场、T迷宫和高架十字迷宫观察小鼠行为学变化；通过固蓝染色(luxol fast blue, LFB)和免疫荧光染色观察胼胝体区域髓鞘、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)、降解髓鞘碱性蛋白(degraded myelin basic protein, dMBP)、腺瘤样息肉抗体(adenomatous polyposis coli, CC1)、铁蛋白(ferritin)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)、离子化钙结合适配分子1(ionized calcium binding adapter molecule 1,Iba1)的变化；采用ELISA法检测脑匀浆中过氧化氢酶(catalase, CAT)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)以及亚铁离子和总铁的表达水平；分别采用RT-PCR和Western Blot检测转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1,TfR1)、核受体辅活化子4(nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)、ferritin、膜铁转运蛋白l(ferroportin 1,FPN1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1(nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1,Nrf2/HO-1)通路的表达情况。结果:与CPZ+NS组比较，PC-B2能够促进小鼠脑内胼胝体区域髓鞘再生，改善CPZ诱导的脑内铁代谢异常和脂质过氧化反应，增强CAT,SOD和GSH-Px活性，增加少突胶质细胞和星形胶质细胞的数量，减少小胶质细胞的数量，降低TfR1,NCOA4的表达，增加ferritin, FPN1,GPX4以及Nrf2/HO-1的表达。结论:PC-B2可能通过激活Nrf2/HO-1信号通路，改善CPZ小鼠脑内的铁代谢紊乱和氧化应激，发挥髓鞘修复作用。

关键词：原花青素B2 双环己酮草酰二腙脱髓鞘铁代谢氧化应激核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1通路

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藁本内酯通过AIM2/caspase-1信号通路抑制炎症反应改善远端大脑中动脉闭塞小鼠髓鞘脱失

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中国药理学通报 2025年第5期41卷 851-860页

作者：梁亚杰刘健陈莹张紫薇蒲萌汤亿彬张海飞宋国斌马存根王青山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心山西晋中030619 山西大同大学脑科学研究所/附属第一医院神经科山西大同037009

目的探讨藁本内酯(ligustilide,LIG)通过AIM2/caspase-1信号通路抑制小鼠远端大脑中动脉闭塞(distal middle cerebral artery occlusion,dMCAO)模型的炎症反应而改善髓鞘脱失的机制研究。方法将30只C57BL/6N雄性小鼠随机分为3组:假手术... 详细信息

目的探讨藁本内酯(ligustilide,LIG)通过AIM2/caspase-1信号通路抑制小鼠远端大脑中动脉闭塞(distal middle cerebral artery occlusion,dMCAO)模型的炎症反应而改善髓鞘脱失的机制研究。方法将30只C57BL/6N雄性小鼠随机分为3组:假手术组(Sham组,n=10)、模型组(dMCAO组,n=10)和治疗组(LIG组,n=10)。dMCAO组和LIG组通过电凝法复制dMCAO小鼠模型,小鼠在清醒后进行Longa评分,评分2~3分为造模成功,激光散斑血流成像系统监测小鼠dMCAO术后大脑血流改变状况;造模1 h后LIG组腹腔注射LIG(30 mg·kg^(-1)·d^(-1)),Sham组和dMCAO组注射等量生理盐水,累计1周至实验结束。TTC染色观察小鼠大脑的损伤情况;采用疲劳转棒实验、旷场实验评价小鼠的运动功能以及焦虑程度;后取小鼠脑组织进行黑金染色比较各组髓鞘变化情况;采用免疫荧光染色检测各组小鼠脑内CC区、CPU区和CX区的MBP、IBA1、GFAP的平均荧光强度;采用ELISA法检测小鼠脑组织蛋白中TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17A和BDNF的含量;采用Western blot法检测各组AIM2、caspase-1、ASC的蛋白表达水平。结果与dMCAO组比较,LIG组小鼠梗死面积减少,行为学明显改善,且髓鞘脱失减少。脑组织中CC区、CPU区和CX区中MBP蛋白表达水平升高(P<0.05);CX区的IBA1的蛋白表达水平降低(P<0.01),CC区、CPU区和CX区中GFAP的表达水平升高(P<0.01)。ELISA结果显示,用药后TNF-α(P<0.01)、IL-6(P<0.01)、IL-1β(P<0.05)、IL-17A(P<0.01)水平明显降低,BDNF的表达水平增高(P<0.05),且用药后小鼠脑内AIM2、caspase-1、ASC的蛋白表达水平降低(P<0.01)。结论LIG对dMCAO小鼠模型的髓鞘脱失具有保护作用,其机制可能与抑制AIM2/caspase-1信号通路而抑制了炎症反应、促进星性胶质细胞表达BDNF有关。

关键词：藁本内酯脱髓鞘炎性反应 dMCAO 小胶质细胞 AIM2/caspase-1信号通路

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灵孢多糖促进双环己酮草酰二腙诱导的脱髓鞘小鼠髓鞘再生的机制

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中国药理学通报 2025年

作者：李彦青李晓慧王青宋丽娟杨立志王翰斌肖保国马存根山西中医药大学神经生物学研究中心国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室山西国润制药有限公司复旦大学附属华山医院神经病研究所

目的探究灵孢多糖（Ganoderma lucidum polysaccharides，GLPS）促进双环己酮草酰二腙（cuprizone，CPZ）诱导的慢性脱髓鞘小鼠髓鞘修复与再生的作用机制。方法将40只C57BL/6小鼠随机分为4组：Normal+NS、Normal+GLPS、CPZ+NS和CPZ+GLPS。通过0.2% CPZ建立慢性脱髓鞘模型，并采用旷场和高架十字迷宫实验观察小鼠的行为变化；免疫荧光染色检测胼胝体区域髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）表达；ELISA法测定脑匀浆中TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10的含量变化；免疫荧光染色观察离子化钙结合适配分子1（ionized calcium binding adapter molecule 1，Iba1）和神经胶质抗原2（neural-glial antigen 2，NG2）的表达；RT-qPCR和Western blot分析MBP、iNOS、COX-2、JAK2、STAT3的mRNA及蛋白表达。结果 CPZ+NS组小鼠体质量明显下降，认知行为异常，髓鞘再生受阻，促炎因子表达上升，抗炎因子水平下降，Iba1和NG2表达增加，JAK2/STAT3信号通路被激活。GLPS干预后，小鼠体质量回升，髓鞘再生现象出现，认知行为改善，炎症因子表达下降，抗炎因子增加，NG2表达进一步升高，抑制小胶质细胞增殖及JAK2/STAT3信号通路激活。结论 GLPS能够改善慢性脱髓鞘小鼠的认知行为异常及炎性反应，抑制JAK2/STAT3信号通路，促进髓鞘的修复与再生。

关键词：灵孢多糖双环己酮草酰二腙多发性硬化髓鞘修复与再生炎症 JAK2/STAT3信号通路

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烟酰胺核糖对EAE小鼠的外周抗炎作用及其机制研究

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免疫学杂志 2024年第2期40卷 122-130页

作者：席国萍宋国斌章培军孟涛魏文悦李苏垚李娜李梦迪王青马存根山西大同大学脑科学研究所 037009 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心晋中030619

目的探讨烟酰胺核糖(NR)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠的外周抗炎作用及机制。方法采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35~55肽段(MOG35-55)诱导C57BL/6雌性小鼠制备EAE模型,随机分为EAE模型组和NR治疗组。EAE模型组每只小鼠按200μl/d... 详细信息

目的探讨烟酰胺核糖(NR)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠的外周抗炎作用及机制。方法采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35~55肽段(MOG35-55)诱导C57BL/6雌性小鼠制备EAE模型,随机分为EAE模型组和NR治疗组。EAE模型组每只小鼠按200μl/d剂量灌胃给予生理盐水,NR治疗组每只小鼠按500 mg/kg、200μl/d剂量灌胃给予NR,观察并记录各组小鼠临床评分和体质量。免疫后第28天处死小鼠,制备脾脏和脊髓冰冻切片,提取脊髓组织蛋白。HE染色检测外周炎性细胞浸润脊髓,免疫荧光染色检测小鼠脊髓CD4^(+)T细胞、CD68^(+)巨噬细胞数量,Western blot检测小鼠脊髓IFN-γ、IL-1β表达,免疫荧光染色检测小鼠脾脏ROCK-Ⅰ^(+)细胞、TLR4^(+)细胞、p-NF-κB^(+)细胞、TNF-α^(+)细胞、IL-1β^(+)细胞、IFN-γ^(+)细胞、IL-6^(+)细胞、IL-10^(+)细胞、IL-17^(+)细胞、i NOS^(+)细胞、Arg-1^(+)细胞数量。结果与EAE模型组相比,NR显著推迟EAE小鼠发病时间(P<0.05),降低临床评分(P<0.05或P<0.01),减轻体质量丢失,阻止外周炎性细胞浸润脊髓(P<0.01),减少脊髓CD4^(+)T细胞、CD68^(+)巨噬细胞数量(P<0.01),下调脊髓IFN-γ、IL-1β炎性因子表达(P<0.05),抑制小鼠脾脏ROCK-Ⅰ、TLR4、p-NF-κB表达(P<0.01),减少脾脏IFN-γ、i NOS、IL-6等促炎因子分泌(P<0.05或P<0.01),促进脾脏抗炎因子Arg-1、IL-10分泌(P<0.05或P<0.01)。结论NR能够有效缓解EAE小鼠临床症状,显著减轻外周和中枢神经系统炎症反应,其机制可能与抑制EAE小鼠脾脏Rho/ROCK信号通路和TLR4/NF-κB信号通路有关。

关键词：烟酰胺核糖实验性自身免疫性脑脊髓炎 Rho/ROCK信号通路 TLR4/NF-κB信号通路抗炎

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灵孢多糖通过调控Nrf2/HO-1信号途径减轻H2O2诱导小鼠海马神经元细胞铁死亡的研究

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中国临床药理学杂志 2025年第6期41卷 805-810页

作者：李彦青杨智超宋丽娟王青王翰斌杨立志肖保国马存根山西中医药大学神经生物学研究中心国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室山西国润制药有限公司复旦大学附属华山医院神经内科医学神经生物学国家重点实验室

目的探讨灵孢多糖（GLPS）对过氧化氢（H2O2）诱导的小鼠海马神经元（HT22）细胞铁死亡的影响及其机制。方法通过H2O2诱导建立细胞损伤模型。将HT22细胞分为正常组（常规培养）、H2O2组(200μmol·L-1H2O2)、GLPS组(200μmol·... 详细信息

目的探讨灵孢多糖（GLPS）对过氧化氢（H2O2）诱导的小鼠海马神经元（HT22）细胞铁死亡的影响及其机制。方法通过H2O2诱导建立细胞损伤模型。将HT22细胞分为正常组（常规培养）、H2O2组(200μmol·L-1H2O2)、GLPS组(200μmol·L-1H2O2+100μg·mL-1GLPS)、H2O2+Fin56组(200μmol·L-1H2O2+5μmol·L-1Fin56)、H2O2+Fin56+GLPS组(200μmol·L-1H2O2+5μmol·L-1Fin56+100μg·mL-1GLPS)。用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测氧化应激标志物水平，用蛋白质印迹法检测铁死亡标志物和核因子E2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶-1（HO-1）的蛋白相对表达水平。结果正常组、H2O2组、GLPS组、H2O2+Fin56组和H2O2+Fin56+GLPS组中丙二醛（MDA）含量分别为（5.56±0.61）、（15.53±0.83）、（6.51±0.29）、（20.92±1.03）和（13.65±0.70）nmol·mL-1,超氧化物歧化酶（SOD）含量分别为（37.93±1.37）、（22.48±0.59）、（37.81±2.56）、（16.10±2.28）和（22.21±2.99）μg·mL-1,Ferritin蛋白相对表达水平分别为1.52±0.03、1.22±0.07、1.42±0.06、0.64±0.02和0.93±0.13,GPX4蛋白相对表达水平分别为3.29±0.34、1.91±0.18、2.99±0.22、1.13±0.07和2.45±0.05,Nrf2蛋白相对表达水平分别为0.90±0.01、2.24±0.02、2.97±0.07、2.45±0.07和2.76±0.11,HO-1蛋白相对表达水平分别为1.58±0.02、1.76±0.04、2.29±0.06、1.67±0.02和2.03±0.06。H2O2组的上述指标与正常组、H2O2+Fin56组比较，GLPS组的上述指标与H2O2组比较，H2O2+Fin56+GLPS组的上述指标与H2O2+Fin56组、GLPS组比较，在统计学上差异均有统计学意义（P<0.05,P<0.01）。结论 GLPS能够通过激活Nrf2/HO-1途径来改善H2O2诱导的HT22细胞脂质过氧化物积累和铁代谢紊乱，从而抑制铁死亡的发生。

关键词：灵孢多糖小鼠海马神经元细胞过氧化氢铁死亡脂质过氧化核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1通路

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补阳还五汤治疗多发性硬化的网络药理学研究及其单体的实验验证

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中药药理与临床 2024年第11期40卷 7-15页

作者：刘健陈莹梁亚杰李彦青肖莹王翰斌毛珍马存根王青湖北省武汉市蔡甸区人民医院武汉430100 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室神经生物学研究中心晋中030619 山西国润制药有限公司大同038100

目的:基于网络药理学、分子对接技术和动物实验,探讨补阳还五汤治疗多发性硬化症(MS)的作用机制及其单体成分治疗效果的验证。方法:通过TCMSP、HERB数据库收集补阳还五汤的药物活性成分,通过口服生物利用度(OB)≥30%、类药性(DL)≥0.18... 详细信息

目的:基于网络药理学、分子对接技术和动物实验,探讨补阳还五汤治疗多发性硬化症(MS)的作用机制及其单体成分治疗效果的验证。方法:通过TCMSP、HERB数据库收集补阳还五汤的药物活性成分,通过口服生物利用度(OB)≥30%、类药性(DL)≥0.18、血脑屏障透过性(BBB)≥-0.3为标准筛选有效药物活性成分;使用SwissADME和SwissTargetPrediction平台预测有效药物活性成分作用靶点,运用UniProt校正作用靶点基因名;利用GeneCards、OMIM、DisGeNET数据库获取MS的相关疾病靶点。取有效药物活性成分作用靶点和MS的相关疾病靶点做交集靶点韦恩图;使用Cytoscape3.9.1软件构建“药物-活性成分-疾病靶点基因网络图”;通过Metascape数据库对交集靶点进行GO和KEGG通路富集分析,借助微生信平台将其可视化,分析得到JAK-STAT通路为补阳还五汤药物成分的关键作用通路,做“药物关键作用靶点-靶点通路图”,采用STRING11.5在线数据库和Cytoscape3.9.1软件构建蛋白质互作网络(PPI);结合PPI网络结果再用分子对接技术进行测试,发现小分子药物活性成分芒柄花黄素与受体蛋白能自发结合。使用双环己酮草酰二腙(Cuprizone,CPZ)诱导的髓鞘脱失模型验证活性成分芒柄花黄素是否抑制髓鞘脱失。将30只C57BL/6雄性小鼠随机分为正常对照组、模型对照组和芒柄花黄素30 mg/kg组,每组10只。正常对照组小鼠给予正常饲料,造模组喂养含0.2%CPZ饲料6 w,第5 w开始,给药组腹腔注射芒柄花黄素治疗2 w。采用高架十字迷宫试验、旷场试验评价其对小鼠行为学的影响;采用黑金染色、免疫荧光染色检测小鼠胼胝体区域髓鞘脱失情况和MBP、IBA1、GFAP蛋白表达的变化;采用ELISA法检测脑组织液TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10含量;微量酶标法检测LPO、GSH的含量。结果:共获得162个补阳还五汤治疗MS的关键靶点。KEGG富集得到三条和MS有关的通路为Janus激酶(JAK)/信号转导子和转录激活子(STAT)信号通路、核因子κB(NF-κB)信号通路、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)信号通路,可能的主要作用通路为JAK-STAT,主要作用靶点为STAT3、STAT1、JAK2;使用分子对接技术最终筛选得到有效小分子药物单体为芒柄花黄素。动物实验证明芒柄花黄素改善CPZ模型狂躁和焦虑的行为学表现、抑制髓鞘脱失,降低CPZ模型脑组织TNF-α、IL-1β、IL-6、LPO含量,升高IL-10、GSH含量,促进小胶质细胞(MG)活化,抑制星形胶质细胞(AST)的活化。结论:本文通过网络药理学对补阳还五汤作用机制进行分析,通过分子对接预测有效单体芒柄花黄素,并首次用动物实验证明芒柄花黄素可显著改善CPZ模型的行为学、抑制髓鞘脱失,其治疗机制可能与其抑制CPZ模型的炎症反应和氧化应激、调控MG和AST的活化有关。

关键词：补阳还五汤多发性硬化症网络药理学 Janus激酶/信号转导子和转录激活子通路芒柄花黄素

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烟酰胺核糖对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠T细胞的免疫调节作用

引用

免疫学杂志 2023年第7期39卷 560-568页

作者：席国萍宋国斌李艳花孟涛王青马存根山西大同大学脑科学研究所大同037009 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心晋中030619

目的探讨烟酰胺核糖(NR)治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的效果以及对T细胞的免疫调节作用。方法C57BL/6雌性小鼠通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG_(35-55))诱导,制备EAE小鼠模型,随机分为EAE组和NR组。从免疫后第3天到免疫后第2... 详细信息

目的探讨烟酰胺核糖(NR)治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的效果以及对T细胞的免疫调节作用。方法C57BL/6雌性小鼠通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG_(35-55))诱导,制备EAE小鼠模型,随机分为EAE组和NR组。从免疫后第3天到免疫后第27天,EAE组灌胃给予生理盐水,NR组灌胃给予NR,连续给药25 d。从免疫当天到免疫后第28天,记录各组小鼠临床评分和体质量。免疫后第28天处死小鼠,制备脾细胞悬液和脊髓组织冰冻切片。HE染色、髓鞘染色分别检测脊髓炎性细胞浸润和髓鞘脱失,免疫荧光染色检测脊髓CD4^(+)T细胞数量,流式细胞术检测脾脏CD4^(+)T细胞亚群比例,ELISA检测脾细胞培养液中IFN-γ、IL-4、IL-10和IL-17含量。结果与EAE组相比,NR能有效推迟EAE发病时间,缓解EAE临床症状(P<0.05),减少小鼠体质量丢失,抑制外周炎性细胞浸润脊髓(P<0.01),减轻髓鞘脱失(P<0.05),减少脊髓CD4^(+)T细胞数量(P<0.05),下调脾脏CD4^(+)IFN-γ^(+)T细胞、CD4^(+)IL-17^(+)T细胞比例,上调CD4^(+)IL-10^(+)T细胞、CD4^(+)FOXP3^(+)T细胞比例(P<0.05),减少EAE小鼠脾细胞培养液中炎性因子IFN-γ、IL-17分泌,增加抗炎因子IL-4、IL-10分泌(P<0.05)。结论NR可能通过上调EAE小鼠脾脏抗炎型T细胞亚群比例,下调促炎型T细胞亚群比例;促进EAE小鼠脾脏抗炎因子分泌,抑制促炎因子分泌;调节机体免疫平衡,减轻机体炎症反应,改善EAE小鼠临床症状。

关键词：烟酰胺核糖实验性自身免疫性脑脊髓炎 T细胞免疫调节细胞因子

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