检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学通报 2025年第4期41卷 668-676页

作者：段彦哲孙宇康滑键林温春丽田昊杨依楼秀马存根闫玉清宋丽娟山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心山西省人民医院中医科山西大同大学脑科学研究所/附属第一医院神经科山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室

目的探究川芎嗪（tetramethylpyrazine, TMP）通过甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）对脑缺血/缺氧后神经炎症的影响。方法纳入在山西省人民医院诊断为缺血性脑卒中的患者，在经患者及家属同意后，收集其临床病理资料... 详细信息

目的探究川芎嗪（tetramethylpyrazine, TMP）通过甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）对脑缺血/缺氧后神经炎症的影响。方法纳入在山西省人民医院诊断为缺血性脑卒中的患者，在经患者及家属同意后，收集其临床病理资料以及血液和尿液。利用患者的生物样本，通过蛋白组学分析筛选差异蛋白和靶点，并用动物实验验证。小鼠分为sham组、dMCAO组、TMP低、中、高剂量(10、20、40mg·kg-1)组，在给药7 d后取材。同时采用mNSS法评估神经功能；TTC染色检测脑梗死体积；行为学评测运动功能；ELISA法检测MASP1、sC5b-9、TNF-α、IL-6和IL-1β;Western blot测定MBL2、MASP2、C3等相关蛋白表达。结果与sham组相比，dMCAO组神经功能损伤加重，给予TMP能明显改善神经功能。dMCAO组中MBL2、C3和MASP2表达升高，TMP治疗后降低。dMCAO组炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达升高，TMP抑制了这些炎性因子的表达。结论 TMP通过调节MBL抑制缺血/缺氧后的炎性反应，从而减轻脑损伤。

关键词：缺血性脑卒中川芎嗪补体系统甘露糖结合凝集素炎性因子神经炎症

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补阳还五汤治疗多发性硬化的网络药理学研究及其单体的实验验证

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中药药理与临床 2024年第11期40卷 7-15页

作者：刘健陈莹梁亚杰李彦青肖莹王翰斌毛珍马存根王青湖北省武汉市蔡甸区人民医院武汉430100 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室神经生物学研究中心晋中030619 山西国润制药有限公司大同038100

目的:基于网络药理学、分子对接技术和动物实验,探讨补阳还五汤治疗多发性硬化症(MS)的作用机制及其单体成分治疗效果的验证。方法:通过TCMSP、HERB数据库收集补阳还五汤的药物活性成分,通过口服生物利用度(OB)≥30%、类药性(DL)≥0.18... 详细信息

目的:基于网络药理学、分子对接技术和动物实验,探讨补阳还五汤治疗多发性硬化症(MS)的作用机制及其单体成分治疗效果的验证。方法:通过TCMSP、HERB数据库收集补阳还五汤的药物活性成分,通过口服生物利用度(OB)≥30%、类药性(DL)≥0.18、血脑屏障透过性(BBB)≥-0.3为标准筛选有效药物活性成分;使用SwissADME和SwissTargetPrediction平台预测有效药物活性成分作用靶点,运用UniProt校正作用靶点基因名;利用GeneCards、OMIM、DisGeNET数据库获取MS的相关疾病靶点。取有效药物活性成分作用靶点和MS的相关疾病靶点做交集靶点韦恩图;使用Cytoscape3.9.1软件构建“药物-活性成分-疾病靶点基因网络图”;通过Metascape数据库对交集靶点进行GO和KEGG通路富集分析,借助微生信平台将其可视化,分析得到JAK-STAT通路为补阳还五汤药物成分的关键作用通路,做“药物关键作用靶点-靶点通路图”,采用STRING11.5在线数据库和Cytoscape3.9.1软件构建蛋白质互作网络(PPI);结合PPI网络结果再用分子对接技术进行测试,发现小分子药物活性成分芒柄花黄素与受体蛋白能自发结合。使用双环己酮草酰二腙(Cuprizone,CPZ)诱导的髓鞘脱失模型验证活性成分芒柄花黄素是否抑制髓鞘脱失。将30只C57BL/6雄性小鼠随机分为正常对照组、模型对照组和芒柄花黄素30 mg/kg组,每组10只。正常对照组小鼠给予正常饲料,造模组喂养含0.2%CPZ饲料6 w,第5 w开始,给药组腹腔注射芒柄花黄素治疗2 w。采用高架十字迷宫试验、旷场试验评价其对小鼠行为学的影响;采用黑金染色、免疫荧光染色检测小鼠胼胝体区域髓鞘脱失情况和MBP、IBA1、GFAP蛋白表达的变化;采用ELISA法检测脑组织液TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10含量;微量酶标法检测LPO、GSH的含量。结果:共获得162个补阳还五汤治疗MS的关键靶点。KEGG富集得到三条和MS有关的通路为Janus激酶(JAK)/信号转导子和转录激活子(STAT)信号通路、核因子κB(NF-κB)信号通路、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)信号通路,可能的主要作用通路为JAK-STAT,主要作用靶点为STAT3、STAT1、JAK2;使用分子对接技术最终筛选得到有效小分子药物单体为芒柄花黄素。动物实验证明芒柄花黄素改善CPZ模型狂躁和焦虑的行为学表现、抑制髓鞘脱失,降低CPZ模型脑组织TNF-α、IL-1β、IL-6、LPO含量,升高IL-10、GSH含量,促进小胶质细胞(MG)活化,抑制星形胶质细胞(AST)的活化。结论:本文通过网络药理学对补阳还五汤作用机制进行分析,通过分子对接预测有效单体芒柄花黄素,并首次用动物实验证明芒柄花黄素可显著改善CPZ模型的行为学、抑制髓鞘脱失,其治疗机制可能与其抑制CPZ模型的炎症反应和氧化应激、调控MG和AST的活化有关。

关键词：补阳还五汤多发性硬化症网络药理学 Janus激酶/信号转导子和转录激活子通路芒柄花黄素

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原花青素B2通过调节PI3K/Akt和Nrf2/HO-1信号通路保护H_(2)O_(2)诱导的PC12细胞氧化损伤

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中国药理学通报 2023年第9期39卷 1654-1661页

作者：董艺薇杨智超姜维佳刘建春杨琬芳苑舒文李晓慧肖保国马存根王青山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室神经生物学研究中心山西晋中030619 复旦大学附属华山医院神经内科医学神经生物学国家重点实验室上海200025

目的探究原花青素B2(proanthocyanidin B2,PC-B2)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的PC12细胞氧化损伤的保护作用及相关机制。方法用H_(2)O_(2)(200μmol·L^(-1))处理PC12细胞24 h构建氧化损伤体外细胞模型,随机分为正常组、正常+PC-B2... 详细信息

目的探究原花青素B2(proanthocyanidin B2,PC-B2)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的PC12细胞氧化损伤的保护作用及相关机制。方法用H_(2)O_(2)(200μmol·L^(-1))处理PC12细胞24 h构建氧化损伤体外细胞模型,随机分为正常组、正常+PC-B2组、H_(2)O_(2)模型组、H_(2)O_(2)+PC-B2组;采用CCK-8法和LDH法分别检测各组细胞增殖能力以及细胞毒性的变化;采用ELISA试剂盒检测各组细胞中MDA、SOD、CAT以及GSH-Px的表达情况;TUNEL染色观察各组细胞凋亡情况;分别采用RT-PCR和Western blot检测Bax、Bcl-2、caspase-3、PI3K/Akt、p-PI3K、p-Akt、Nrf2/HO-1通路的表达情况。结果与正常组比较,H_(2)O_(2)模型组PC12细胞增殖能力降低,LDH、MDA含量升高,SOD、CAT及GSH-Px含量下降,细胞凋亡加重;经PC-B2干预后,PC12细胞的增殖能力上升,LDH、MDA含量下降,SOD、CAT及GSH-Px含量增加,并且PC-B2能够有效抑制PC12细胞凋亡,上调PI3K/Akt和Nrf2/HO-1蛋白的表达。结论PC-B2能够保护H_(2)O_(2)诱导的PC12细胞氧化损伤,改善PC12细胞凋亡,其作用机制可能与其激活PI3K/Akt和Nrf2/HO-1信号通路有关。

关键词：原花青素B2 氧化损伤凋亡 H_(2)O_(2) PI3K/Akt通路 Nrf2/HO-1通路

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烟酰胺核糖对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠T细胞的免疫调节作用

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免疫学杂志 2023年第7期39卷 560-568页

作者：席国萍宋国斌李艳花孟涛王青马存根山西大同大学脑科学研究所大同037009 山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心晋中030619

目的探讨烟酰胺核糖(NR)治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的效果以及对T细胞的免疫调节作用。方法C57BL/6雌性小鼠通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG_(35-55))诱导,制备EAE小鼠模型,随机分为EAE组和NR组。从免疫后第3天到免疫后第2... 详细信息

目的探讨烟酰胺核糖(NR)治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的效果以及对T细胞的免疫调节作用。方法C57BL/6雌性小鼠通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG_(35-55))诱导,制备EAE小鼠模型,随机分为EAE组和NR组。从免疫后第3天到免疫后第27天,EAE组灌胃给予生理盐水,NR组灌胃给予NR,连续给药25 d。从免疫当天到免疫后第28天,记录各组小鼠临床评分和体质量。免疫后第28天处死小鼠,制备脾细胞悬液和脊髓组织冰冻切片。HE染色、髓鞘染色分别检测脊髓炎性细胞浸润和髓鞘脱失,免疫荧光染色检测脊髓CD4^(+)T细胞数量,流式细胞术检测脾脏CD4^(+)T细胞亚群比例,ELISA检测脾细胞培养液中IFN-γ、IL-4、IL-10和IL-17含量。结果与EAE组相比,NR能有效推迟EAE发病时间,缓解EAE临床症状(P<0.05),减少小鼠体质量丢失,抑制外周炎性细胞浸润脊髓(P<0.01),减轻髓鞘脱失(P<0.05),减少脊髓CD4^(+)T细胞数量(P<0.05),下调脾脏CD4^(+)IFN-γ^(+)T细胞、CD4^(+)IL-17^(+)T细胞比例,上调CD4^(+)IL-10^(+)T细胞、CD4^(+)FOXP3^(+)T细胞比例(P<0.05),减少EAE小鼠脾细胞培养液中炎性因子IFN-γ、IL-17分泌,增加抗炎因子IL-4、IL-10分泌(P<0.05)。结论NR可能通过上调EAE小鼠脾脏抗炎型T细胞亚群比例,下调促炎型T细胞亚群比例;促进EAE小鼠脾脏抗炎因子分泌,抑制促炎因子分泌;调节机体免疫平衡,减轻机体炎症反应,改善EAE小鼠临床症状。

关键词：烟酰胺核糖实验性自身免疫性脑脊髓炎 T细胞免疫调节细胞因子

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益气活血法靶向髓鞘脱失治疗中枢神经系统变性病的作用及机制研究

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时珍国医国药 2024年第5期35卷 1260-1264页

作者：梁亚杰刘健王青冯福清李艳花马存根山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心山西晋中030619 山西大同大学医学院山西大同037009

目的中枢神经系统(CNS)变性病病因复杂,治疗困难,多途径、多靶点的中医药治疗效果良好。该研究旨在探究益气活血法靶向髓鞘脱失治疗CNS变性病的作用机制。方法通过查阅近几年有关CNS变性病用药规律的文献,用IBM SPSS Statistics 20对其... 详细信息

目的中枢神经系统(CNS)变性病病因复杂,治疗困难,多途径、多靶点的中医药治疗效果良好。该研究旨在探究益气活血法靶向髓鞘脱失治疗CNS变性病的作用机制。方法通过查阅近几年有关CNS变性病用药规律的文献,用IBM SPSS Statistics 20对其频次较高的单味中药进行统计学分析,对高频次药物在CNS变性病中的应用及其临床治疗效果和机制进行探讨。结果通过数据分析,用药频次较高的药物共35味,累计频率160次,其中益气类占34%、活血类占32%;益气活血方治疗阿尔兹海默症(AD)/帕金森(PD)/多发性硬化(MS)/视神经脊髓炎(NMO)的临床疗效较好,治疗后患者生活质量提高,神经缺损程度改善,复发率降低;其治疗机制可能与减轻氧化应激、炎性反应、抗神经细胞凋亡从而抑制髓鞘脱失以及促进髓鞘修复有关。结论益气活血法靶向髓鞘脱失是治疗CNS变性病的有效策略。

关键词：益气活血法脱髓鞘中枢神经系统炎性病变发病机制

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灵孢多糖通过抑制TLR4/NF-κB通路改善EAE小鼠的髓鞘脱失

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中国药理学通报 2023年第10期39卷 1914-1920页

作者：李彦青王青杨智超宋丽娟王翰斌杨立志刘建春肖保国马存根山西中医药大学神经生物学研究中心国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室山西晋中030619 山西国润制药有限公司山西大同038100 复旦大学附属华山医院神经病研究所上海200025

目的探究灵孢多糖(ganoderma lucidum polysaccharides,GLPS)对多发性硬化(multiple sclerosis,MS)动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)小鼠的保护作用及机制。方法将C57BL/6小鼠30只随机平均分为3组:正常对照组、EAE模型组、GLPS组(5 mg·kg^(-1))。采用结核分枝杆菌和MOG35-55建立小鼠EAE模型,观察GLPS对EAE小鼠体质量及神经功能障碍评分的影响;采用固蓝染色和HE染色观察小鼠脊髓冰冻切片髓鞘组织病理情况、免疫荧光观察MBP表达变化;利用流式细胞术检测小鼠脾脏、淋巴结中IL-17、Foxp3含量;通过Western blot检测小鼠脊髓组织中TLR4/NF-κB通路蛋白表达水平。结果与正常对照组比较,EAE模型组小鼠神经行为学评分升高,并且伴随体质量降低,脊髓组织大范围髓鞘脱失,呈现大量炎性细胞浸润,髓鞘标志蛋白MBP表达下调,TLR4/NF-κB通路蛋白表达水平升高。经GLPS干预后,EAE小鼠神经功能评分降低、体质量上升,髓鞘脱失改善,炎性细胞浸润减少,Foxp3的表达增加,IL-17的含量降低,TLR4/NF-κB通路蛋白表达降低。结论GLPS能够抑制MS动物模型EAE的发病进程,其作用机制可能是通过抑制TLR4/NF-κB炎症通路改善髓鞘脱失,从而发挥对中枢神经系统的保护作用。

关键词：灵孢多糖实验性自身免疫性脑脊髓炎髓鞘脱失抗炎神经保护 TLR4/NF-κB通路

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补阳还五汤黄芪不同配比组方通过ROCK信号通路抑制动脉粥样硬化的机制研究

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时珍国医国药 2024年第1期35卷 30-34页

作者：王静依李娟周欣欣郭淑婷刘建春曾群董秋菊郭春兰马存根张红珍山西中医药大学第三临床学院/山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室山西晋中030619 山西大同大学脑科学研究所山西大同037009

目的观察补阳还五汤(BYHWD)黄芪不同配比组方通过调控ROCK信号通路对氧化型低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein, ox-LDL)诱导的大鼠主动脉血管平滑肌细胞(A10)氧化应激及炎性反应的影响,探讨补阳还五汤黄芪不同配比组方抑... 详细信息

目的观察补阳还五汤(BYHWD)黄芪不同配比组方通过调控ROCK信号通路对氧化型低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein, ox-LDL)诱导的大鼠主动脉血管平滑肌细胞(A10)氧化应激及炎性反应的影响,探讨补阳还五汤黄芪不同配比组方抑制动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)的作用机制,明确补阳还五汤黄芪最佳配比组方抗AS的新靶点和新思路。方法将大鼠主动脉血管平滑肌细胞分为空白对照组、模型对照组、BYHWD黄芪低剂量组(黄芪30g)、BYHWD黄芪中剂量组(黄芪60g)、BYHWD黄芪高剂量组(黄芪90g)、BYHWD黄芪超高剂量组(黄芪120g)、辛伐他汀组。除空白对照组外,其他治疗组均在ox-LDL刺激后予以BYHWD黄芪低、中、高、超高剂量含药血清和辛伐他汀血清干预。采用MTT法检测不同组别细胞的活力情况;试剂盒检测细胞上清液中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)的水平;免疫荧光法检测基质金属蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase2, MMP-2)和基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase 9, MMP-9)的表达;蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测肌球蛋白磷酸酶靶向亚基1(Myosin phosphatase target subunit 1,MYPT-1)、磷酸化肌球蛋白磷酸酶靶向亚基1(Phosphorylation myosin phosphatase target subunit 1,p-MYPT-1)、肌球蛋白轻链磷酸酶(Myosin light chain Phosphorylase, MLCP)、组织因子(Tissue factor, TF)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的蛋白表达水平。结果 MTT实验结果显示,与空白对照组和模型对照组相比,补阳还五汤黄芪不同配比各组间和辛伐他汀组细胞活力明显增强(P<0.05);试剂盒检测结果显示,与模型对照组相比,补阳还五汤黄芪低、中、高、超高剂量组和辛伐他汀含药血清干预后,细胞上清液中SOD、CAT水平上升,MDA水平降低(P<0.05);免疫荧光结果显示,补阳还五汤黄芪低、中、高、超高剂量组和辛伐他汀组MMP-2、MMP-9阳性细胞数量明显减少(P<0.05);Western Blot结果显示,与正常对照组相比,模型对照组MYPT-1、p-MYPT-1、MLCP、TF、PAI-1蛋白的表达量明显增多,经过补阳还五汤黄芪低、中、高、超高剂量和辛伐他汀含药血清干预治疗后,各组细胞MYPT-1、p-MYPT-1、MLCP、TF、PAI-1蛋白的表达量明显降低(P<0.05)。补阳还五汤黄芪低、中、高、超高剂量组各组间比较,黄芪超高剂量组(黄芪120g)的蛋白表达水平明显少于其他黄芪不同配比组方各组(P<0.05)。BYHWD黄芪超高剂量(黄芪120g)组与辛伐他汀组相比,BYHWD黄芪超高剂量(黄芪120g)组p-MYPT-1、MLCP、TF的蛋白表达水平较低(P<0.05)。结论补阳还五汤黄芪不同配比组方可能有调控ROCK信号通路,下调MYPT-1、p-MYPT-1、MLCP表达,抑制动脉粥样硬化氧化应激及炎性反应的作用,其中补阳还五汤黄芪超高剂量组(黄芪120g)的治疗效果最佳。

关键词：动脉粥样硬化补阳还五汤黄芪不同配比组方 ROCK信号通路

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羟基红花黄色素A通过JAK2/STAT3信号通路抑制缺血性脑卒中后小胶质细胞NLRP3介导的神经功能损伤

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中国免疫学杂志 2024年

作者：殷丽君吴艺舸但存燕刘可心张嘉旭马存根马东宋丽娟山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心国药同煤集团总院神经外科山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室

背景：缺血性脑卒中严重威胁人类健康，目前其治疗方式通常包括手术干预或溶栓治疗。然而，这些方法总是会产生额外的危险因素，即缺血/再灌注损伤的发生。再灌注后小胶质细胞大量表达NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）加重脑损... 详细信息

背景：缺血性脑卒中严重威胁人类健康，目前其治疗方式通常包括手术干预或溶栓治疗。然而，这些方法总是会产生额外的危险因素，即缺血/再灌注损伤的发生。再灌注后小胶质细胞大量表达NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）加重脑损伤，但其具体机制并不清楚。羟基红花黄色素A（HSYA）具有抗炎、抗氧化及抗血栓等作用，然而是否影响脑缺血缺氧后小胶质细胞表达NLRP3及具体影响机制，目前尚不清楚。目的：探究HSYA对脑缺血损伤后小胶质细胞NLRP3表达的影响及机制。方法：采用SD雄性大鼠建立大脑中动脉闭塞再灌注（MCAO/R）模型，造模成功后24 h采用Longa评分法和转角试验评估神经功能缺损程度，Western blot和免疫荧光检测JAK2/STAT3通路及NLRP3的表达，ELISA法检测白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。此外，利用小胶质细胞建立糖氧剥夺/复糖氧模型（OGD/R），使用JAK2和STAT3的抑制剂AG490进一步验证HSYA对NLRP3的作用机制。结果：与假手术组相比，大鼠MCAO/R组神经功能损伤加重（P < 0.01），HSYA治疗可以改善神经功能（P < 0.01）。MCAO/R组p-JAK2、p-STAT3和NLRP3表达高于假手术组（P < 0.01），HSYA治疗后降低p-JAK2、p-STAT3和NLRP3的表达（P < 0.01）。与假手术组相比，MCAO/R组炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平升高（P < 0.01），HSYA抑制了IL-1β、IL-6和TNF-α表达（P < 0.01或P< 0.05）。体外实验OGD/R组p-JAK2、p-STAT3和NLRP3表达较正常对照组明显升高（P < 0.01），加入AG490后JAK2、STAT3磷酸化降低，NLRP3表达被抑制（P < 0.01）。OGD/R组炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α与正常对照组相比表达水平升高（P < 0.01），HSYA抑制了IL-1β、IL-6和TNF-α表达（P < 0.01或P< 0.05）。结论：HSYA可能通过调控JAK2/STAT3信号通路抑制缺血缺氧后小胶质细胞NLRP3的表达，从而减轻脑损伤。

关键词：脑缺血小胶质细胞羟基红花黄色素A NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 JAK2/STAT3信号通路

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基于SIRT1/VEGFA信号通路探讨川芎嗪调节缺血性脑卒中损伤后血管内皮细胞的新生作用研究

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中国中药杂志 2024年第1期49卷 162-174页

作者：舒梦琦戴瑶瑶宋丽娟马东刘可心苗珠月魏汝恒殷金珠马存根黄建军山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心山西晋中030619 山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室山西太原030032 国药同煤集团总医院神经外科山西大同037003

该文研究川芎嗪(tetramethylpyrazine, TMP)能否通过刺激脑微血管内皮细胞促进血管新生,缓解缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke, CIS)并探讨其作用机制。体内实验:成年sprague-dawley(SD)大鼠,假手术(sham)组、大脑中动脉闭塞再灌... 详细信息

该文研究川芎嗪(tetramethylpyrazine, TMP)能否通过刺激脑微血管内皮细胞促进血管新生,缓解缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke, CIS)并探讨其作用机制。体内实验:成年sprague-dawley(SD)大鼠,假手术(sham)组、大脑中动脉闭塞再灌注(middle cerebral artery occlusion/reperfusion, MCAO/R)组、MCAO/R+TMP组(腹腔注射20 mg·kg^(-1))。采用Z-Longa法评估神经功能;TTC染色检测脑梗死体积,酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血管生成素(angiopoietin, Ang)和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF);免疫荧光检测Ki67、血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、沉默信息调节因子1(slient information regulator 1,SIRT1);蛋白免疫印迹法(Western blot)检测VEGFA、SIRT1、血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)和血小板衍生生长因子B(platelet-derived growth factor B,PDGFB)。体外实验:培养小鼠脑微血管内皮细胞(brain-derived endothelial cells.3,Bend.3),确定TMP的最佳药物浓度;加入血管新生抑制剂卡博替尼(cabozantinib, BMS),ELISA检测VEGF、Ang和PDGF;Western blot检测VEGFA、Ang-2和PDGFB;免疫荧光染色检测CD31、CD34、Ki67;成管实验观察Bend.3细胞增殖、迁移和管腔形成的能力。加入SIRT1特异性抑制剂selisistat (EX-527)检测SIRT1和VEGFA的蛋白和免疫荧光,观察TMP对SIRT1/VEGFA通路的调控。结果显示,在体内实验中与sham组相比,MCAO/R组神经功能受损严重,脑梗死体积增大,VEGF、VEGFA、Ang、Ang-2、PDGF和PDGFB表达上升,Ki67和SIRT1表达下降(P<0.01)。与MCAO/R组相比,MCAO/R+TMP组神经功能受损症状改善、脑梗死体积明显缩小,激活了VEGF、VEGFA、Ang、Ang-2、PDGF和PDGFB、Ki67和SIRT1表达(P<0.01)。体外实验中发现与sham组相比,Bend.3细胞经糖氧剥夺复糖氧(oxygen glucose deprivation/reoxygenation, OGD/R)处理后被激活(P<0.05,P<0.01)。与OGD/R组相比,OGD/R+TMP组VEGF、VEGFA、Ang、Ang-2、PDGF、PDGFB、SIRT1、Ki67、CD31和CD34的表达水平上调,Bend.3细胞的成管能力增强,同时不受BMS和EX-527的抑制作用(P<0.05,P<0.01,P<0.001)。由此表明,TMP能通过激活SIRT1/VEGFA通路,刺激血管新生,缓解CIS损伤。

关键词：川芎嗪(TMP) 小鼠脑微血管内皮细胞(Bend.3) 血管新生沉默信息调节因子1(SIRT1) 血管内皮生长因子A(VEGFA)

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基于沉默信息调节因子1/人叉头蛋白O3A信号通路探究羟基红花黄色素A对脑血管内皮细胞自噬和凋亡的影响

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中国新药杂志 2024年第24期33卷 2602-2611页

作者：戴瑶瑶舒梦琦王静依但存燕张嘉旭马东黄建军马存根宋丽娟山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/神经生物学研究中心国药同煤集团总医院神经外科山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室

目的:通过沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)/人叉头蛋白O3A(forkhead box protein O3A,FOXO3A)信号通路探究羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)对脑血管内皮细胞自噬和凋亡的作用。方法:体内实验采用大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型，将SD大鼠随机分为Sham组、MCAO组、MCAO+HSYA组；体外实验采用糖氧剥夺(oxygen-glucose deprivation, OGD)模型，将细胞随机分为Normal组、OGD组、OGD+HSYA组、OGD+EX-527组、OGD+EX-527+HSYA组。采用Z-Longa法、TTC染色、TUNEL染色、流式细胞术、免疫荧光、Wester blot及RT-qPCR等方法检测相关指标。结果:体内实验结果显示，与Sham组相比，MCAO组大鼠神经功能评分、脑梗死面积增加，泛素结合蛋白P62,SIRT1,FOXO3A蛋白表达降低，细胞凋亡数、微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein1 light chain3,LC3)蛋白和荧光斑点数增加(P<0.05);与MCAO组相比，MCAO+HSYA组大鼠神经功能评分、梗死面积显著降低，P62蛋白表达及细胞凋亡数降低，LC3,SIRT1,FOXO3A蛋白及LC3荧光斑点数表达增加(P<0.05)。体外实验结果显示，与Normal组相比，OGD组P62,SIRT1,FOXO3A mRNA和蛋白表达降低，细胞凋亡率、LC3 mRNA、蛋白和荧光斑点数增加(P<0.05);与OGD组相比，OGD+HSYA组细胞凋亡率、P62 mRNA和蛋白表达均降低，LC3,SIRT1,FOXO3A mRNA和蛋白及LC3荧光斑点数表达增加(P<0.05);与OGD+EX-527组相比，OGD+EX-527+HSYA组P62 mRNA、蛋白表达水平和细胞凋亡率降低，LC3,SIRT1,FOXO3A mRNA和蛋白及LC3荧光斑点数表达增加(P<0.05)。结论:HSYA通过激活SIRT1/FOXO3A信号通路激活脑血管内皮细胞自噬，减轻脑血管内皮细胞凋亡。

关键词：沉默信息调节因子1/人叉头蛋白O3A信号通路羟基红花黄色素A 脑血管内皮细胞自噬凋亡

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