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烟碱通过α7 nAChR-JAK2通路抑制BV2小胶质细胞炎症因子的释放

中国生物化学与分子生物学报 2020年第12期36卷 1481-1488页

作者：韩玉坤任晓曦张建亮首都医科大学基础医学院神经生物学系/北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所/教育部神经变性病重点实验室/北京市神经再生与修复重点实验室北京100069

神经炎症是包括帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等的神经退行性疾病重要的发病机制之一。因此,抑制神经炎症应该是改善神经退行性疾病的有效途径。烟碱等烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors,nAChR)激动剂对PD的... 详细信息

神经炎症是包括帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等的神经退行性疾病重要的发病机制之一。因此,抑制神经炎症应该是改善神经退行性疾病的有效途径。烟碱等烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors,nAChR)激动剂对PD的干预有积极作用,但是其具体的机制尚不明确。本文主要通过细胞来研究烟碱在神经炎症模型中调节小胶质细胞炎症因子分泌及其在神经元的保护中发挥的作用,并进一步探讨烟碱发挥抗炎作用的分子机制。为此,用脂多糖(LPS)诱导BV2小胶质细胞的炎症反应,并用烟碱进行预处理;随后,收集经烟碱和LPS处理过的BV2细胞培养基,并用以继续培养SK-N-SH神经母细胞瘤细胞系。结果显示:与无处理对照组相比,LPS以剂量依赖的方式促进BV2细胞释放炎症因子TNF-α和IL-6(P<0.05)。而且随着LPS使用浓度的增加,经LPS处理过的BV2条件培养基对SK-N-SH细胞的损伤增加(P<0.05)。另外,在LPS损伤BV2细胞之前加入不同浓度的烟碱对其进行预保护,与仅添加LPS的损伤组相比,随着烟碱使用浓度的增高,其下调BV2细胞释放炎症因子TNF-α和IL-6的能力逐渐增强(P<0.05),而且烟碱预处理显著缓解LPS导致的BV2条件培养基对SK-N-SH细胞的毒性作用(P<0.05)。此外,我们发现,烟碱抑制炎症因子分泌及其对SK-N-SH细胞的保护作用可以被nAChR的非选择性抑制剂筒箭毒碱(d-TC),α7 nAChR的特异性抑制剂甲基牛扁亭柠檬酸盐(MLA)以及Janus激酶2(JAK2)特异性抑制剂α-氰基-(3,4-羟基)N-苄苯乙烯胺(AG-490)阻断(P<0.05)。这些结果提示,烟碱可能通过抑制BV2小胶质细胞分泌炎症因子的方式发挥神经保护作用,而烟碱的这种作用主要依赖于α7 nAChR-JAK2通路。本研究为进一步探讨烟碱抗炎的分子机制,以及研发中枢系统抗炎药物提供科学依据。

关键词：帕金森病抗炎烟碱型乙酰胆碱受体 Janus激酶2

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血尿酸水平及生活环境因素与帕金森病的相关性

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中华神经科杂志 2016年第7期49卷 548-552页

作者：刘佳但小娟张慧陈彪首都医科大学宣武医院综合科北京100053 首都医科大学宣武医院神经内科北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所教育部神经变性病重点实验室北京市帕金森病研究重点实验室

目的研究血尿酸水平及相关生活环境因素与帕金森病发病风险的关系。方法采用病例对照研究，按照性别及年龄1：1匹配，入组病例组及对照组各397例，采用问卷调查方式，收集人口学以及吸烟、饮酒、运动等生活环境信息，并采集生化样本资... 详细信息

目的研究血尿酸水平及相关生活环境因素与帕金森病发病风险的关系。方法采用病例对照研究，按照性别及年龄1：1匹配，入组病例组及对照组各397例，采用问卷调查方式，收集人口学以及吸烟、饮酒、运动等生活环境信息，并采集生化样本资料，分析血尿酸水平及其环境因素联合作用下对帕金森病发病风险的影响。结果较高的血尿酸水平能降低帕金森病发病风险（OR=0．39，95％C10．25—0．63），按照性别分组后，这一相关性仍存在。血尿酸水平升高的不吸烟人群（OR=0．52，95％C10．32—0．76）、不饮酒人群（OR=0．48，95％C10．34～0．70）和运动时间超过1h／d的人群（OR=0．51，95％C10．35—0．74）中帕金森病的发病风险降低，而在吸烟、饮酒人群中和运动时间小于1h／d的人群中，高尿酸水平并不能显著降低帕金森病发病风险。结论高尿酸水平能降低帕金森病的发病风险，生活环境因素可能修饰了血尿酸对帕金森病的保护作用。

关键词：尿酸帕金森病吸烟饮酒运动

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丘脑底核神经元放电频率和振荡活动与帕金森病进展的关系

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中华神经外科杂志 2017年第3期33卷 280-284页

作者：文毅庄平杜刚张宇清胡永生李建宇李勇杰首都医科大学宣武医院北京功能神经外科研究所教育部神经变性病重点实验室帕金森病研究北京市重点实验室北京100053

目的探讨帕金森病（PD）患者丘脑底核（STN）神经元放电频率和振荡活动与运动症状进展的关系。方法回顾性分析2015年3月至2016年3月首都医科大学宣武医院北京功能神经外科研究所采用STN刺激术治疗的PD患者，共22例。依据发病时间、起病... 详细信息

目的探讨帕金森病（PD）患者丘脑底核（STN）神经元放电频率和振荡活动与运动症状进展的关系。方法回顾性分析2015年3月至2016年3月首都医科大学宣武医院北京功能神经外科研究所采用STN刺激术治疗的PD患者，共22例。依据发病时间、起病侧及术前“关”状态下PD综合评分量表中的运动评分，将患者分为轻症组（11侧STN）和重症组（21侧STN）。术中应用微电极记录技术采集细胞电活动，单细胞和峰间隔分析鉴别细胞放电频率和模式，功率谱分析神经元振荡活动的特点。结果32个STN针道中共记录到163个神经元的电生理信号，其中轻症组66个，重症组97个。轻症组和重症组的平均放电频率分别为（46．2±13．6）Hz和（59．9±17．1）Hz，差异有统计学意义（P〈0．01）；轻症组STN振荡活动神经元所占比例为40．9％（27／66），低于重症组的56．7％（55／97）；B频谱振荡活动神经元所占比例为29．7％（8／27），低于重症组的52．7％（29／55），差异均有统计学意义（均P〈0．01）。与轻症组相比，重症组平均放电频率增加29．6％，振荡活动神经元所占比例增加38．6％，其中13FB振荡活动神经元所占比例增加77．8％。结论STN神经元放电频率和振荡活动神经元比例的增加，特别是BFB振荡活动神经元比例的增加与PD运动症状进展有关。

关键词：帕金森病丘脑底核微电极神经元放电频率振荡活动

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僵直迟缓型和混合型帕金森病患者的丘脑底核振荡活动特点

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中华神经外科杂志 2015年第12期31卷 1235-1240页

作者：冯焕焕庄平张宇清李建宇李勇杰首都医科大学宣武医院功能神经外科北京功能神经外科研究所北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所北京市帕金森病研究重点实验室教育部神经变性病重点实验室北京100053

目的探讨丘脑底核神经元振荡活动特点与帕金森病僵直迟缓运动症状的关系.方法回顾性分析首都医科大学宣武医院功能神经外科2012年12月至2014年1月收治的13例僵直迟缓型、14例混合型帕金森病患者行丘脑底核刺激电极埋植术时采集靶点神... 详细信息

目的探讨丘脑底核神经元振荡活动特点与帕金森病僵直迟缓运动症状的关系.方法回顾性分析首都医科大学宣武医院功能神经外科2012年12月至2014年1月收治的13例僵直迟缓型、14例混合型帕金森病患者行丘脑底核刺激电极埋植术时采集靶点神经元和对侧肢体肌电活动.应用单细胞、功率谱分析神经元振荡活动和肌电活动特点.相关性分析探讨神经元振荡活动与肢体肌电的关系.x2检验和t检验比较两组之间的差异.结果僵直迟缓型23个针道共甄别出130个神经元,混合型21个针道共甄别出102个神经元.僵直迟缓型β节律振荡活动神经元所占比例显著高于混合型（43.8％比19.6％,P＜0.05）;而震颤节律振荡活动神经元所占比例显著低于混合型（0.8％比26.5％,P＜0.05）.僵直迟缓型12％的β振荡活动神经元与肢体肌电相关（P＜0.05）.振荡活动神经元（96.0％）主要位于丘脑底核的背侧.结论丘脑底核β振荡活动神经元参与帕金森病僵直迟缓的病理生理.振荡活动神经元位于丘脑底核的背侧,为丘脑底核刺激电极埋植术有效触点的选择提供依据.

关键词：帕金森病丘脑底核 β振荡活动微电极记录

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Thy1-αSYN转基因小鼠出现代谢紊乱和胰岛形态及功能的改变

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中国生物化学与分子生物学报 2021年第2期37卷 222-228页

作者：高歌卢勇泉刘伟进杨汝宁张启迪杨慧首都医科大学基础医学院神经生物系北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所北京市神经再生修复重点实验室神经变性病教育部重点实验室北京100069

帕金森病(PD)是第二大神经退行性疾病。PD的发病机制仍然不明确,普遍认为α-突触核蛋白(α-synuclein)的聚集和传播引起的神经损伤、线粒体功能障碍、炎症和氧化应激,自噬功能障碍等在PD的发生发展中发挥作用。越来越多的研究认为,代谢... 详细信息

帕金森病(PD)是第二大神经退行性疾病。PD的发病机制仍然不明确,普遍认为α-突触核蛋白(α-synuclein)的聚集和传播引起的神经损伤、线粒体功能障碍、炎症和氧化应激,自噬功能障碍等在PD的发生发展中发挥作用。越来越多的研究认为,代谢紊乱也是PD的发病机制之一。我们检测了过表达α-突触核蛋白是否能引起小鼠代谢紊乱以及可能的机制。研究分为Thy1-αSYN转基因小鼠组(TG)及同窝对照野生小鼠组(WT),分别检测它们在转棒仪上的停留时间,体重情况,血浆中胰岛素含量,小鼠糖耐量及胰岛素耐量等外周代谢情况。使用苏木精-伊红染色法对两组小鼠胰岛的形态进行观察,分离小鼠胰岛并使用葡萄糖刺激胰岛素分泌检测胰岛素分泌功能。结果显示,12月龄的TG组小鼠与WT组相比运动耐力下降23.1%(P<0.05),体重增加7%(P<0.01),糖耐量降低(P<0.05),胰岛素耐量降低(P<0.05),外周血中胰岛素含量降低20%(P<0.05)。TG组小鼠胰腺内α-突触核蛋白水平较WT组增加1.32倍(P<0.05),TG组小鼠的胰岛面积变小(P<0.05),胰岛个数减少(P<0.01),胰岛素分泌功能下降(P<0.01)。我们的研究提示,α-突触核蛋白在PD中的作用不局限于对多巴胺能神经元的损伤,它能影响代谢及外周器官的形态及功能,这为PD的发病机制提供新的理论依据。

关键词： α-突触核蛋白帕金森病代谢紊乱糖耐量胰岛

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原子力显微镜检测α-突触核蛋白转基因鼠线粒体微观结构的变化

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首都医科大学学报 2016年第6期37卷 806-811页

作者：高歌汪志鹏段春礼鲁玲玲杨慧首都医科大学神经生物系北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所北京市神经再生修复重点实验室神经变性病教育部重点实验室北京100069

目的使用原子力显微镜检测α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)转基因小鼠模型中,皮质线粒体表面微观结构的变化。方法提取野生型和转基因小鼠皮质细胞线粒体,使用共聚焦显微镜检测其膜电势变化,使用原子力显微镜的敲击模式检测线粒体... 详细信息

目的使用原子力显微镜检测α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)转基因小鼠模型中,皮质线粒体表面微观结构的变化。方法提取野生型和转基因小鼠皮质细胞线粒体,使用共聚焦显微镜检测其膜电势变化,使用原子力显微镜的敲击模式检测线粒体膜表面的微观结构。结果 JC-1染色法检测线粒体膜电势结果显示,转基因小鼠线粒体膜电势与野生组相比降低20.4%,差异有统计学意义(P<0.01);原子力显微镜观察结果显示,转基因小鼠线粒体长度与野生组相比增加,表面光滑度减低,线粒体膜孔增多(P<0.05)。结论α-Syn的转基因小鼠线粒体膜电势减低,线粒体膜完整性受到破坏。在原子力显微镜敲击模式下检测离体线粒体,能反映出转基因小鼠线粒体膜表面微观结构的变化。

关键词：原子力显微镜线粒体 α-突触核蛋白线粒体膜电势

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α-突触核蛋白通过氨基端引起MN9D细胞线粒体膜损伤

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基础医学与临床 2015年第11期35卷 1492-1498页

作者：高歌申甲梅段春礼王雪鲁玲玲张建亮杨慧首都医科大学神经生物系北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所北京市神经再生修复重点实验室神经变性病教育部重点实验室北京100069

目的在MN9D细胞中,探讨α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)氨基端(α-syn/N),NAC区,及C端(α-syn/C)对细胞及线粒体的作用。方法将细胞分为未处理组(control),空载体组(Myc),α-syn过表达组(α-syn),α-syn/N过表达组(α-syn/N),α-syn/del N过表达组(α-syn/del N),α-syn/NAC过表达组(α-syn/NAC),α-syn/C过表达组(α-syn/C),α-syn/del C过表达组(α-syn/del C)并瞬时转染α-syn各结构域48 h。用MTT和LDH法检测过表达α-syn各个结构域对细胞活力及LDH释放情况的影响,通过共聚焦显微镜及流式细胞仪检测细胞内ROS水平,线粒体渗透性转运孔(m PTP)的开放情况及线粒体膜电势(ΔΨm)变化,用免疫荧光染色检测线粒体形态。结果过表达α-syn,α-syn/N,α-syn/del C能使细胞活力下降(P<0.01),LDH的释放量明显增加(P<0.01),细胞内活性氧(ROS)水平增加(P<0.001),线粒体渗透性转运孔(m PTP)异常开放增加(P<0.01),线粒体膜电势下降(P<0.01)。并且过表达α-syn/N后,55%的线粒体出现气球样改变。结论α-syn通过其氨基端引起线粒体膜损伤。

关键词： α-突触核蛋白 α-突触核蛋白氨基端 ROS 线粒体膜电势线粒体渗透性转运孔

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胰岛素抵抗与帕金森病

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生理科学进展 2019年第4期50卷 249-255页

作者：高歌汪志鹏段春礼杨慧首都医科大学基础医学院神经生物系北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所北京市神经再生修复重点实验室神经变性病教育部重点实验室

帕金森病(PD)是第二大神经退行性疾病,而糖尿病是帕金森病的一个高危因素。胰岛素不仅是一种作用于外周的激素,负责葡萄糖平衡和能量代谢,它也可以通过血脑屏障,影响大脑的许多生命过程,包括调节神经元存活和生长、维持突触稳定性等。... 详细信息

帕金森病(PD)是第二大神经退行性疾病,而糖尿病是帕金森病的一个高危因素。胰岛素不仅是一种作用于外周的激素,负责葡萄糖平衡和能量代谢,它也可以通过血脑屏障,影响大脑的许多生命过程,包括调节神经元存活和生长、维持突触稳定性等。越来越多的研究显示,在帕金森病患者和动物模型的脑中出现胰岛素抵抗。胰岛素信号通路的异常引起α-突触核蛋白的聚集、线粒体功能障碍、神经炎症,以及认知功能减退等。这些都是与PD的发病机制紧密相关的。使用胰岛素增敏药物将是一种潜在的,缓解PD神经退行性病变的新策略。

关键词：胰岛素抵抗帕金森病 α-突触核蛋白线粒体功能障碍神经炎症

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129位丝氨酸磷酸化α-突触核蛋白DELFIA检测方法的建立及初步应用

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首都医科大学学报 2021年第5期42卷 776-782页

作者：高歌查旭刘伟进杨慧首都医科大学基础医学院神经生物系北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所北京市神经再生修复重点实验室神经变性病教育部重点实验室北京100069

目的建立解离-增强镧系荧光免疫分析(dissociation enhanced lanthanide fluorescent immunoassay,DELFIA)检测129位丝氨酸磷酸化α-突触核蛋白的方法及初步应用。方法使用体外蛋白重组技术纯化得到人源α-syn蛋白单体(α-syn),用Polo... 详细信息

目的建立解离-增强镧系荧光免疫分析(dissociation enhanced lanthanide fluorescent immunoassay,DELFIA)检测129位丝氨酸磷酸化α-突触核蛋白的方法及初步应用。方法使用体外蛋白重组技术纯化得到人源α-syn蛋白单体(α-syn),用Polo样激酶催化α-syn获得磷酸化α-syn单体(phosphorylatedα-syn monomer,p-α-syn),用4-氧代壬烯醛制备α-syn聚集体(aggregates ofα-syn,OW)及磷酸化α-syn聚集体(aggregates of p-α-syn,OP)。使用Western blotting法和间接ELISA方法验证本实验室前期制备的识别α-syn蛋白N端的多克隆抗体SN16和识别129位丝氨酸磷酸化α-syn蛋白的单克隆抗体C140S。使用SN16作为捕获抗体,C140S作为检测抗体的双抗夹心DELFIA法建立检测OP的标准曲线,并检测Thy 1-α-SYN转基因小鼠血浆内OP的变化。结果考马斯亮蓝染色和Western blotting法检测结果显示体外纯化的人源α-syn蛋白单体(17000)纯度高,并通过催化获得了p-α-syn、OW和OP纯蛋白,均可用作建立标准曲线的标准抗原。Western blotting和酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)结果显示SN16对α-syn、p-α-syn、OW、OP这4种形式的蛋白均可识别,C140S可以识别p-α-syn和OP,说明SN16和C140S可以用作双抗夹心法的配对抗体。间接DELFIA检测结果显示C140S对OP的识别效率更好。双抗夹心DELFIA检测结果显示,SN16-C140S作为配对抗体检测标准抗原的范围为:0.625~20 ng/mL,并建立了检测OP的标准曲线。Wt及Tg组小鼠血浆中OP在12月龄均较6月龄有所增加(P<0.001),Tg组6月龄小鼠血浆中OP显著高于同月龄Wt组(P<0.001),Tg组12月龄小鼠血浆OP较Wt组有增高的趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论本文建立的SN16-C140S配对的双抗夹心DELFIA体系可以检测Thy1-α-SYN转基因小鼠血浆中聚集的磷酸化α-syn变化情况。

关键词：帕金森病 α-突触核蛋白磷酸化α-突触核蛋白解离-增强镧系荧光免疫分析

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帕金森病细胞移植治疗和基因治疗进展

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中国现代神经疾病杂志 2022年第4期22卷 243-252页

作者：许保磊陈彪国家老年疾病临床医学研究中心首都医科大学宣武医院神经内科100053 教育部神经变性病重点实验室帕金森病研究北京市重点实验室北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所北京市老年病医疗研究中心首都医科大学帕金森病临床诊疗与研究中心首都医科大学人脑保护高精尖创新中心100053

细胞移植治疗和基因治疗在帕金森病治疗中的作用越来越受到关注,已从实验室的研究工具发展为面向患者的临床级产品。细胞移植治疗的目的是替代退化的中脑多巴胺能神经元并恢复失神经支配的黑质纹状体通路多巴胺传递。基因治疗可通过引... 详细信息

细胞移植治疗和基因治疗在帕金森病治疗中的作用越来越受到关注,已从实验室的研究工具发展为面向患者的临床级产品。细胞移植治疗的目的是替代退化的中脑多巴胺能神经元并恢复失神经支配的黑质纹状体通路多巴胺传递。基因治疗可通过引入遗传物质以延缓多巴胺能神经元退化,恢复多巴胺能信号转导;基于神经营养因子的基因治疗及其递送方式已进入临床试验阶段;基因治疗还可干预α⁃突触核蛋白介导的神经退行性变的病理过程。本文综述帕金森病细胞移植治疗和基因治疗最新进展,展望未来治疗策略。

关键词：帕金森病细胞移植基因治疗神经生长因子 α突触核蛋白综述

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