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97 篇 会议
37 篇 期刊文献

馆藏范围

134 篇 电子文献
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4 篇 破壁饮片
4 篇 非临床安全性
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37 篇 广东莱恩医药研究...
37 篇 广东莱恩医药研究...
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2 篇 广州湾区生物医药...
2 篇 广东莱恩医药研究...
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2 篇 国家中医药管理局...
2 篇 深圳市生强科技有...
2 篇 广东省创新药物评...

作者

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28 篇 张文强
23 篇 蒙飞彪
23 篇 柳璐
20 篇 林俊粒
18 篇 邓应华
17 篇 张家伟
15 篇 黄远铿
13 篇 戴锦龙
13 篇 盛亚丽
12 篇 吴紫君
10 篇 黄雪映
10 篇 王俐梅
8 篇 冉艳洪
7 篇 王思铭
7 篇 代彩玲
7 篇 邓雯
7 篇 颜欣欣

语言

134 篇 中文

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排序：

LW1920滴眼液对Beagle犬连续13周滴眼重复给药毒性试验研究

LW1920滴眼液对Beagle犬连续13周滴眼重复给药毒性试验研究

引用

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：许能果黄远铿刘伟郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的 LW1920滴眼液是ROCK激酶抑制剂长效滴眼液,是用于治疗青光眼的1类新药,本研究通过观察连续13周滴眼重复给予LW1920滴眼液后,对Beagle犬所产生的毒性反应及其严重程度,主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,... 详细信息

目的 LW1920滴眼液是ROCK激酶抑制剂长效滴眼液,是用于治疗青光眼的1类新药,本研究通过观察连续13周滴眼重复给予LW1920滴眼液后,对Beagle犬所产生的毒性反应及其严重程度,主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,为其它安全性评价实验和临床用药提供基础数据,为重复给药进行风险评价。方法试验选用适应性观察合格并且用0.5%荧光素钠及裂隙灯显微镜、眼底照相机进行双眼检查合格(无眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤)的Beagle犬56只,按体重和性别均衡随机分为4组,分别为阴性对照组(A组)、LW1920滴眼液低剂量组(B组)、LW1920滴眼液中剂量组(C组)、LW1920滴眼液高剂量组(D组),每组14只动物,雌雄各半(其中给药中期处理2例/性别/组,给药末期处理3例/性别/组,恢复期处理2例/性别/组)。LW1920滴眼液低、中、高剂量分别为0.025mg/只动物(50μL/眼/次,0.0125%×2次)、0.05 mg/只动物(100μL/眼/次,0.0125%×2次)、0.1 mg/只动物(100μL/眼/次,0.025%×2次),采用同体左右眼给药方式,连续给药13周,恢复期观察1个月。试验中按计划进行临床观察、体重、肛温、眼科检查(眼局部刺激性反应评分、荧光素钠染色检查、裂隙灯显微镜检查、眼底检查、眼压测定、泪膜破裂时间(双眼)检查、瞳孔直径测定、瞳孔反射功能检查、FVEP、FERG检查)、心电图、血压、血液学、凝血功能、生化学、尿常规、脏器重量及脏器系数、骨髓检查、病理组织学检查等。结果 (1)临床观察、体重、肛温、血液学、凝血功能、血液生化学、尿常规、心电图、血压检查、骨髓细胞分类、脏器重量及脏器系数、眼科检查(裂隙灯显微镜检查、眼底检查、泪膜破裂时间(双眼)检查、瞳孔直径测定、瞳孔反射功能检查、FVEP、FERG检查)等均未见与受试物相关的具有毒性学意义的改变;(2)病理学检查方面,LW1920滴眼液可引起Beagle犬角膜产生较轻微的刺激性病变,表现为具有可逆性的角膜上皮细胞变性(绝大部分均为轻微或轻度);(3)眼科检查方面,可引起与受试物药效学作用相关的眼压降低;中、高剂量可引起与受试物作为ROCK激酶抑制剂药理作用相关的眼局部刺激性反应,主要表现为结膜、虹膜充血性变化及相关变化,此外荧光素钠染色检查发现的部分给药组动物角膜出现荧光斑还提示角膜上皮细胞形态学变化。结论LW1920滴眼液在0.1 mg/只动物(100μL/眼/次,0.025%×2次)剂量下可引起与受试物药理药效作用相关的眼压降低、眼局部轻度刺激性变化,停药后均可恢复;判断长期重复给药不会造成器质性的变化、功能的影响,因此认为这种变化无毒理学意义,在临床使用中,不会出现严重副作用。因此LW1920滴眼液对Beagle犬滴眼重复给药的NOAEL为0.1 mg/只动物(100μL/眼/次,0.025%×2次)。

关键词：重复给药毒性刺激性滴眼液 Beagle LW1920

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双特异性抗体的药动学及生物分析方法研究进展

双特异性抗体的药动学及生物分析方法研究进展

引用

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：王显菲林俊粒郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

双特异性抗体(BsAb)指通过基因工程改造的人工合成抗体,能同时与不同的抗原或表位进行特异性识别并结合,并以多种方式在两种抗体间起生物桥梁作用发挥特定的载体作用,在治疗肿瘤、类风湿性关节炎、哮喘、皮肤等疾病方面领域发展迅速。... 详细信息

双特异性抗体(BsAb)指通过基因工程改造的人工合成抗体,能同时与不同的抗原或表位进行特异性识别并结合,并以多种方式在两种抗体间起生物桥梁作用发挥特定的载体作用,在治疗肿瘤、类风湿性关节炎、哮喘、皮肤等疾病方面领域发展迅速。与单靶点的蛋白药物相比,BsAb更能满足不同病理因素和途径治疗疾病的需求,具有特异性高、选择性强等特点。然而药物在生物体内的处置机制有其特殊性和复杂性,极大增加了其生物检测的难度。BsAb的相对分子质量分布范围广、结构差异大及模式多样性高,因此,BsAb的药动学过程及影响因素比单靶点的蛋白药物更为复杂。经注射给药后,BsAb跟随体液流动,并主要分布于血液和灌流较好的器官,之后可通过排泄或代谢途径经胞饮作用、肾脏清除、靶标或FcRn介导回收等从体内清除,可采用两室模型进行拟合。组织内蛋白酶解、BsAb的半衰期、人源化程度、与FcRn的亲和力、免疫原性、糖基化的性质及对蛋白水解本酶的敏感程度等因素均可能影响BsAb的吸收或清除过程。此外,给药剂量、途径、频率、疾病善等均会影响BsAb的免疫原性,抗药抗体(ADA)的产生可能中和药物活性,影响药物的清除、血浆半衰期和组织分布,从而改变药动学或与抗体的活性位点结合降低药物活性、甚至产生相反疗效等。因此,对ADA的检测对BsAb药效的控制有着重要意义。综上可知,建立高特异性、灵敏度、回收率、重现性以及更宽线性范围,并且能将进入体液的药物及其讲解产物和代谢产物与内源性、外源性干扰物区别开来的分析方法是非常重要的。本文拟对目前较为普遍的双特异性抗体的药动学特点及药物药效相关的生物学分析方法进行综述,如酶联免疫吸附分析、电化学发光技术、液质联用技术、流式细胞术、差示扫描量热法、表面等离子体共振、毛细管电泳法、报告基因检测等,阐述其原理与应用现状,为后续药物的临床前研究提供依据。

关键词：双特异性抗体药动学生物学分析

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LW2209凝胶经阴道多次给药局部刺激性试验

LW2209凝胶经阴道多次给药局部刺激性试验

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：覃超梅柳璐雷夏凌郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的观察新西兰兔阴道多次给予LW2209凝胶后,阴道是否产生刺激反应,并与参比制剂比较,供临床用药时参考。方法选用观察合格的雌性新西兰兔18只,按体重随机分为阴性对照组、受试物组、参比制剂组,每组6只。受试物组给予LW2209凝胶,参比... 详细信息

目的观察新西兰兔阴道多次给予LW2209凝胶后,阴道是否产生刺激反应,并与参比制剂比较,供临床用药时参考。方法选用观察合格的雌性新西兰兔18只,按体重随机分为阴性对照组、受试物组、参比制剂组,每组6只。受试物组给予LW2209凝胶,参比制剂组给予LW2209凝胶R,受试物组和参比制剂组动物均经阴道给药,给药体积为1.0 mL/只,给药浓度为1.0×105IU/g,阴性对照组动物将给药器插入阴道但不给药,每次给药与粘膜至少接触4小时,隔日1次,共给药10次。给药前固定动物,固定架尾部提高,令动物臀部倾斜向上,给药器插入阴道深处(约5 cm),将药物推进阴道。试验期间,每天至少观察1次各例动物的状态,主要包括动物的外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状等;第1次给药后2、4 h、每天给药前及末次给药后24小时、48小时、72小时、7天、14天观察动物给药部位是否出现充血、水肿和分泌物等情况。每周对动物进行一次称重。末次给药后24 h和14天分别取3只兔进行解剖,取子宫、卵巢、阴道进行病理学检查。结果 1.试验期间各组每例动物外观特征、行为活动、呼吸及粪便性状等均未见明显异常。2.试验期间各组动物的体重未见明显异常变化。3.试验期间各组动物给药局部未见充血、水肿和分泌物等情况。4.大体解剖观察:阴性对照组有1/3例动物卵巢呈白色,受试物组有1/3例动物阴道呈暗红色,其余动物阴道、子宫和卵巢均未见异常。4组织病理学检查:(1)末次给药后24 h,阴性对照组有2/3例动物阴道口阴道炎,中度至重度弥散性混合/中性粒细胞浸润,变化主要在阴道口,推测为给药时给药器机械刺激所致。个别动物可见子宫颈黏膜层轻度淤血,子宫黏膜层局部轻度弥散性中性粒细胞浸润。受试物组有3/3例动物阴道口阴道炎,中度弥散性单核/中性粒细胞浸润,变化主要在阴道口,推测为给药时给药器机械刺激所致。参比制剂组有1/3例动物阴道口阴道炎,中度弥散性单核/中性粒细胞浸润,个别动物伴有阴道口轻度出血、中度水肿,变化主要在阴道口,推测为给药时给药器机械刺激所致。(2)末次给药后14天,阴性对照组有1/3例动物阴道口阴道炎,中度广泛性单核细胞浸润,阴道中度水肿,轻度多灶性单核炎细胞浸润;1/3例动物子宫被摸水肿,中度炎症,子宫颈黏膜层轻微淤血,卵巢坏死性肉芽肿,为给药时的机械刺激未完全恢复。受试物组有2/3例动物阴道口阴道炎,轻度至中度弥散性单核细胞浸润,为给药时的机械刺激未完全恢复,与受试物无关。参比制剂组有1/3例动物阴道口阴道炎,中度弥散性中性粒细胞浸润,个别动物阴道轻度水肿,为给药时的机械刺激未完全恢复。结论在本试验条件下,受试物LW2209凝胶和参比制剂LW2209凝胶R对新西兰兔多次阴道给药,均未见对兔阴道引起刺激性反应。试验结果平行比较,未见明显差异。

关键词：阴道口 LW2209 阴道给药阴道炎多次给药参比制剂机械刺激局部刺激性试验经阴道

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如何促进GLP质量体系的持续改进

如何促进GLP质量体系的持续改进

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：李腊梅孙昊潘秋兰许柳婷王思铭吴紫君叶冠聪郭健敏雷夏凌杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

GLP质量体系建立的目的旨在促进试验数据的质量和有效性,以确保所进行的试验研究能够持续有效地运行,它不是一成不变的。为了保证标准操作规程(SOP)的持续合规性和适用性,应当建立GLP质量体系的持续改进方法。下文将围绕促进GLP质量体... 详细信息

GLP质量体系建立的目的旨在促进试验数据的质量和有效性,以确保所进行的试验研究能够持续有效地运行,它不是一成不变的。为了保证标准操作规程(SOP)的持续合规性和适用性,应当建立GLP质量体系的持续改进方法。下文将围绕促进GLP质量体系的持续改进的方法进行初步探讨。改进的方法应是基于事实的决策方法,并且是可闭环的循环方法。针对质量管理体系与试验工作脱节,存在的写一套,做一套的问题,此方法尤为适用。循环的关键环节包括:(1)已发生或潜在问题的检测(2)根本原因分析(3)纠正和预防措施(4)变更控制(4)有效性审查。问题可以是第三方监督机构检查时提出的不符合项或任何可能影响GLP研究及其过程的因素,也可以是QA的日常活动时发现的问题或潜在问题,或者是通过使用某些监控系统识别并捕获到的问题。根本原因分析可使用帕累托图、5 why分析法等分析工具来掌握影响质量的主要本质因素。对于已经发生的不符合情况,可以通过及时采取措施以消除问题的方式来解决,而那些基于风险评估或者反馈信息的情况,可以采用与纠正措施相同的方法来进行预防。在对某些研究的有效性进行短期和长期监测的过程中,如果发现系统、设施、人员或工作方式的改变,应当实施变更控制。变更可能由多种活动引发,如试验研究采用新技术或设施扩建/改造等。变更管理可以帮助控制计划或预防措施的顺利实施。循环的关键环节应确保生成并保留详细的文档,研究机构根据问题的性质,分析现有数据,产生可用于监控单个改进活动或改进整个系统的整体有效性的数据以达到有效性审查的目的。改进的方法应全员参与。只有领导重视,各部门积极配合才能不断加强全员意识。质量体系的持续改进能够对质量管理体系的运作做出动态评价,也可及时对质量管理体系文件进行相应的补充与完善。

关键词： GLP 持续改进根本原因分析

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LW2152滴眼液对新西兰兔连续1个月多浓度滴眼重复给药毒性试验研究

LW2152滴眼液对新西兰兔连续1个月多浓度滴眼重复给药毒性试验研究

引用

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：伍辽桦黄远铿李玉姣郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的观察连续4周重复滴眼给予受试物LW2152滴眼液后,对新西兰兔所产生的毒性反应及其严重程度(不良反应的性质、暴露和剂量与时间的关系,随暴露延长对代谢过程的影响,药物蓄积可能引起的各脏器、组织的毒性损害),主要的毒性靶器官或靶... 详细信息

目的观察连续4周重复滴眼给予受试物LW2152滴眼液后,对新西兰兔所产生的毒性反应及其严重程度(不良反应的性质、暴露和剂量与时间的关系,随暴露延长对代谢过程的影响,药物蓄积可能引起的各脏器、组织的毒性损害),主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,为其它安全性评价实验和临床用药提供基础数据,为重复给药进行风险评价。方法选用经适应性观察符合要求的新西兰兔60例,按体重和性别均衡随机分为6组,分别为阴性对照组(A组)、LW2152滴眼液0%浓度组(B组)、LW2152滴眼液0.5%浓度组(C组)、LW2152滴眼液1%浓度组(D组)、LW2152滴眼液1.5%浓度组(E组)、LW2152滴眼液2%浓度组(F组),每组10只动物,雌雄各半(给药末期处理6例/组,恢复期处理4例/组)。LW2152滴眼液0%、0.5%、1%、1.5%、2%浓度组每天给药量分别为0、12、24、36、48mg/只。动物分组后按给药剂量以及动物体重进行给药。各受试物、阴性对照品滴眼给药,每天给药12次,连续重复给药1个月(共给药28次),恢复观察4周。试验中按计划进行临床观察、体重、肛温、眼科检查、血液学、凝血功能、生化学、尿常规、脏器重量及脏器系数、骨髓检查、病理组织学检查等。结果 (1)临床观察、体重、肛温、血液学、凝血功能、血液生化学、尿常规、骨髓细胞分类、脏器重量及脏器系数、眼科检查(眼局部刺激性评分、荧光素钠检查、裂隙灯显微镜检查、眼底检查、瞳孔直径测定、瞳孔反射功能检查、眼压测量)等均未见与受试物相关的具有毒性学意义的改变。(2)组织病理学检查结果:LW2152滴眼液0%、0.5%、1%、1.5%、2%浓度均可引致新西兰兔出现不同程度眼结膜杯状细胞减少的变化,减少程度无剂量关系,恢复期4周后,各组眼结膜杯状细胞减少的变化有所恢复,但未完全恢复。结论 LW2152滴眼液0%、0.5%、1%、1.5%、2%浓度组分别以0mg/只动物(100μL/眼/次,0%×12次)、12 mg/只动物(100μL/眼/次,0.5%×12次)、24 mg/只动物(100μL/眼/次,1%×12次)、36 mg/只动物(100μL/眼/次,1.5%×12次)和48 mg/只动物(100μL/眼/次,2%×12次)剂量对新西兰兔连续1个月(28天)滴眼重复给药:(1)对临床观察、体重、肛温、血液学、凝血功能、血液生化学、尿常规、骨髓细胞分类、脏器重量及脏器系数、眼科检查(眼局部刺激性评分、荧光素钠检查、裂隙灯显微镜检查、眼底检查、瞳孔直径测定、瞳孔反射功能检查、眼压测量)等均未见与受试物相关的具有毒性学意义的改变。(2)LW2152滴眼液0%、0.5%、1%、1.5%、2%浓度均可引致新西兰兔出现不同程度眼结膜杯状细胞减少的变化,减少程度无剂量关系,恢复期4周后,各组眼结膜杯状细胞减少的变化有所恢复,但未完全恢复。

关键词：滴眼液结膜杯状细胞重复给药毒性 LW2152 局部刺激性新西兰兔

来源：评论

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LW1935凝胶剂对小型猪经皮重复给药毒性试验伴随毒代动力学试验研究

LW1935凝胶剂对小型猪经皮重复给药毒性试验伴随毒代动力学试验研...

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：盛亚丽林俊粒张家伟颜国伟郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的通过对小型猪经皮重复给予受试物LW1935凝胶剂,考察药物在小型猪全身的暴露情况和持续时间,系统暴露与剂量关系,同时考察药物在小型猪给药部位皮肤、皮下肌肉、皮肤各层(表皮层、真皮层、皮下组织层)的分布情况,为其它安全性评价试... 详细信息

目的通过对小型猪经皮重复给予受试物LW1935凝胶剂,考察药物在小型猪全身的暴露情况和持续时间,系统暴露与剂量关系,同时考察药物在小型猪给药部位皮肤、皮下肌肉、皮肤各层(表皮层、真皮层、皮下组织层)的分布情况,为其它安全性评价试验和临床用药提供基础数据。方法在主试验低、中、高3个剂量组间进行毒代采样,每组8例动物,雌雄各半。于首次给药、中期给药和末期给药以及恢复期进行毒代血样采集,于给药末期和恢复期动物解剖时进行给药部位皮肤和皮下肌肉组织样品采集,将给药部位皮肤分离为表皮层、真皮层和皮下组织层,采用经验证合格的UPLC-MS/MS法检测血浆和皮肤、肌肉及皮肤各层组织中药物浓度。结果血浆中药物浓度结果显示,各给药间隔各组动物大部分时间点血浆中药物浓度检测结果均低于定量下限,仅个别例动物个别时间点血浆样品中能检测到可定量的药物浓度,恢复期各例动物血浆中药物检测结果均低于定量下限;组织中药物浓度结果显示,在给药末期,药物在小型猪给药部位皮肤的分布浓度较高,给药部位皮下肌肉中有少量分布;给药部位完整皮肤分层检测结果显示,药物在给药部位皮肤的表皮层中分布浓度最高,在真皮层和皮下组织层中的分布浓度相对较低。恢复期各组动物给药部位完整皮肤和皮肤的表皮层、真皮层中均有一定量的药物分布,恢复期仅个别例动物给药部位皮下肌肉和皮下组织层中有极少量药物分布。结论对小型猪经皮给予低、中、高剂量受试物LW1935凝胶剂,药物在小型猪全身系统的暴露量极低,无蓄积;药物主要分布在给药部位完整皮肤,其中在皮肤的表皮层中分布浓度最高,在真皮层和皮下组织层中的分布浓度相对较低,给药部位皮下肌肉中仅有少量药物分布;药物在给药部位皮肤的表皮层和真皮层中的消除较慢。

关键词： LC-MS/MS 经皮给药毒代动力学

来源：评论

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利用巴马小型猪Ⅱ期褥疮模型对LW2159凝胶的临床前研究评价

利用巴马小型猪Ⅱ期褥疮模型对LW2159凝胶的临床前研究评价

引用

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：刘伟黄远铿许能果郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的压力性损伤是由于强烈和/或长期存在的压力或压力联合剪切力导致的皮肤和/或软组织的局部损伤,常表现为完整皮肤或开放性溃疡。在我国压力性创伤常称作"褥疮"。本研究旨在利用小型猪建立Ⅱ期褥疮模型,在创面使用LW2159凝... 详细信息

目的压力性损伤是由于强烈和/或长期存在的压力或压力联合剪切力导致的皮肤和/或软组织的局部损伤,常表现为完整皮肤或开放性溃疡。在我国压力性创伤常称作"褥疮"。本研究旨在利用小型猪建立Ⅱ期褥疮模型,在创面使用LW2159凝胶,同时与上市对照品比较,评价该药物的安全性及有效性。为临床用药和药物开发提供基础数据和理论支持。方法使用自制的压力性创伤装置,对巴马小型猪进行Ⅱ期褥疮模型的造模。试验选用经适应性观察符合要求的Ⅱ期褥疮模型小型猪24例,对小型猪进行造模,按褥疮部位评分和性别均衡随机分为4组,分别为模型对照组(A组)、上市品对照组(B组)、LW2159低剂量组(C组)、LW2159高剂量组(D组),每组6例动物,雌雄各半。LW2159低、高剂量组分别给予不同剂量的LW2159凝胶,上市品对照组给予上市对照品LW2159凝胶R。A组动物不给药,仅对造模部位皮肤消毒、包扎。B、C、D组于造模第2天开始每天对小型猪进行涂皮给予对应的受试物,给药面积涵盖造模部位(覆盖于创面及创面边缘0.5cm位置)。连续给药21天。试验期间对体重、肛温、血液学及凝血功能、生化学、主要脏器病理学检查等安全性指标和创面愈合率、α-SMA和Ki-67但白表达等药效学指标进行监测。结果 (1)LW2159凝胶的低、高剂量组、上市对照品LW2159凝胶R组对小型猪连续给药21天,对体重、肛温、血液学及凝血功能、生化学、主要脏器病理学检查(造模部位除外)均未见具有毒理学意义的改变。(2)B、C、D三组受试物对褥疮压伤创面部位皮肤观察评分未见明显改善。B、C、D三组于给药D8、D15、D22褥疮压伤创面愈合率比A组高,差异具有统计学意义(P<0.05或0.01),但各给药组间未见明显量效关系。B组、C组、D组均可明显增加褥疮压伤模型小型猪创面的Ki-67表达(P<0.05或0.01)。B、C、D三组对小型猪Ⅱ期褥疮模型引起损伤均有一定的修复作用,均具有促进新生血管的形成,促进成纤维细胞增生,胶原纤维再生的作用,且对小型猪Ⅱ期褥疮模型创面的改善程度:D组>B组>C组>A组。结论综上所述:在本试验条件下,(1)LW2159凝胶的低、高剂量组、上市对照品组对小型猪连续给药21天,对体重、肛温、血液学及凝血功能、生化学、主要脏器病理学检查(造模部位除外)均未见具有毒理学意义的改变。(2)LW2159凝胶高剂量组对Ⅱ期褥疮模型小型猪的创面愈合效果最佳。

关键词：褥疮小型猪创面修复

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浅谈凝胶剂阴道给药对生殖毒性研究的关注点

浅谈凝胶剂阴道给药对生殖毒性研究的关注点

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：柳璐雷夏凌郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

由于阴道有丰富的毛细血管和淋巴管,且阴道没有明确的神经末梢,给药时患者的疼痛刺激小,对于特定的疾病和药物是有效的药物释放部位。所以可通过将药物置于阴道内,通过阴道粘膜吸收进入局部或全身血液循环来达到局部或全身治疗的目的。... 详细信息

由于阴道有丰富的毛细血管和淋巴管,且阴道没有明确的神经末梢,给药时患者的疼痛刺激小,对于特定的疾病和药物是有效的药物释放部位。所以可通过将药物置于阴道内,通过阴道粘膜吸收进入局部或全身血液循环来达到局部或全身治疗的目的。如杀菌消毒、避孕、引产、流产、替代治疗、子宫内膜异位症、治疗妇科肿瘤,治疗HPV或HSV感染,甚至是可以实现蛋白质、多肽类药物给药等的一种给药系统。研究者根据不同的治疗目的制备成多种多样的药物剂型供临床使用。近年来,凝胶剂应用研究引起了国内外学者的重视具有生物粘附、良好的生物相容性,药物可粘附在阴道粘膜上,从凝胶缓慢地扩散到粘膜。凝胶剂指药物与适宜的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。根据基质的形态分别称胶浆剂、混悬型凝胶剂、乳胶漆。凝胶剂按分散系统分为单相凝胶剂和两相凝胶剂。单相凝胶剂系药物以分子分散于凝胶基质中形成的凝胶。外用凝胶剂一般均是有机高分子化合物的单相凝胶,单相凝胶分为水性凝胶与油性凝胶。水性凝胶基质有纤维素衍生物、卡波姆和和海藻酸盐、西黄耆胶、明胶、淀粉等加水、甘油或丙二醇构成。油溶性凝胶基质由聚氧乙烯、胶体硅、铝皂、锌皂、脂肪油和液体石蜡组成。临床上应用的较多的是水性凝胶。水性凝胶具有以下特点:1,高分子基质以物理交联形成网状结构,网格中充满不能自由流动的溶剂,表现出弹性或黏弹性的半固体制剂;2,对温度等外界条件敏感,温度升高呈液体,冷至一定温度又会可逆地形成凝胶;3,具有溶胀性、脱水收缩性、触变性、粘合性,利用凝胶的这些性质控制药物的释放和对皮肤或黏膜的黏附;4,具有易涂展、舒适感、无油腻易洗除,能吸收组织渗出液,不妨碍皮肤的正常生理功能,具有一定的保水作用而促进药物透皮作用,但润滑作用差,易失水和霉变。两相凝胶剂两相凝胶系药物胶体小粒子均匀分散于高分子网状结构的液体中,具有触变性应用于阴道内给药的凝胶主要是功能水凝胶。粘膜粘附水凝胶是弱交联的聚合物,与水接触能膨胀并于粘膜表面扩展。它们能与吸收处的膜紧密粘着,将药物释放系统定位于某部位,并能延长滞留时间。虽然阴道上皮因没有产生粘液的腺体细胞,不是严格意义上的粘膜上皮,但它浸润于含有宫颈粘液的阴道液体中,这样粘膜粘着就可发生。粘膜粘着有三个步骤:(1)受表面能效应和扩展过程的影响;(2)通过聚合物-粘膜接触面的聚合物链从缠绕状态解开;(3)暴露的活动部位与组织大分子结合。干的水凝胶粘着于潮湿组织相当牢固,从组织表面吸收水使表面脱水,并使表面压力降低,就像锚一样吸附于粘膜表面,从而延长了药物在局部的作用时间。阴道凝胶的研究应用有着不同的治疗目的。具有良好的临床应用前景。由于凝胶剂阴道给药近距离接触生殖系统,即在进行生殖毒性研究时,在药物上市前应完成全段的生殖毒性研究,并进行相应的伴随毒代动力学研究,考察受试物是否可透过血-胎盘屏障、血-乳汁屏障,为临床用药提供指导。根据受试物拟定临床适应症的特点,还应增加对动物的性激素水平、仔代动物的学习记忆等方面进行研究,最大可能的暴露出受试物的生殖毒性。现动物凝胶剂阴道给药方式还是不够方便,需要研制适合凝胶给药的特殊装置,阴道反复给药容易造成机械刺激性,需要使用柔软的工具进行给药,减少刺激性。使用工具需制定特定长度,防止不断触碰子宫颈导致流产。因凝胶剂流动性强,给完药后需要对阴道进行封闭一段时间,防止药物流出,该工具特征需柔软、无刺激性、且不与受试物发生反应,不影响受试物吸收。相信随着阴道系统给药吸收机制深入的研究及药用高分子材料的发展,以及更多的药物研究工作者的努力,不久的将来会有稳定的、给药更方便的、生物利用度更高的凝胶制剂问世随着药用高分子材料的发展,阴道给药凝胶制剂的发展迅速,将会成为一种具有发展前景的阴道给药制剂。

关键词：凝胶剂阴道给药凝胶基质生殖毒性

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mRNA疫苗递送系统研究概况

mRNA疫苗递送系统研究概况

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：刘婉沂林俊粒盛亚丽杨威郭健敏广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

信使RNA(messenger RNA,mRNA)疫苗是第三代核酸疫苗,可通过相应抗原蛋白的表达刺激机体产生特异性免疫反应,达到免疫治疗目的。与DNA疫苗相比,mRNA无需入核即可表达,无整合到宿主基因组的风险,通过修饰调控mRNA结构/序列和选择不同的递... 详细信息

信使RNA(messenger RNA,mRNA)疫苗是第三代核酸疫苗,可通过相应抗原蛋白的表达刺激机体产生特异性免疫反应,达到免疫治疗目的。与DNA疫苗相比,mRNA无需入核即可表达,无整合到宿主基因组的风险,通过修饰调控mRNA结构/序列和选择不同的递送系统,可调节体内mRNA的半衰期和免疫原性等,mRNA可多次翻译,凭借其平台化的生产方式,具有易于开发且生产工艺相对稳定等特性,针对任意序列已知的目标蛋白,可在短时间内合成其mRNA,节省药物研发时间,具有安全性好、制备效率高、生产快捷等优点,特别适用于研发高变异性病毒疫苗,广泛应用于蛋白替换疗法、传染病以及肿瘤治疗中。COVID-19疫苗mRNA1273在SARS CoV-2基因组序列发布后仅用了63天进入一期临床试验,且用于预防传染病和癌症治疗的mRNA疫苗临床前和临床试验研究报告的相继发布,突出了这种疫苗技术的快速、动态和多功能开发方面的潜力以及现有mRNA疫苗技术平台的可靠性和有效性。然而mRNA分子稳定性较差,易被核酸酶降解而难以有效内化;mRNA分子较大、携带的负电荷多,自身难以有效跨膜进入胞内表达;mRNA自身的免疫原性使其易在表达前被免疫系统清除,裸mRNA递送效率极低,因而mRNA疫苗递送系统的选择至关重要。脂质纳米粒(LNPs)是目前临床进展最快的mRNA递送技术,大部分获得授权使用的新冠mRNA疫苗均采用LNPs作为载体。其他纳米载体分别有基于蛋白/多肽、聚合物、无机材料的纳米载体,更有在纳米颗粒中加入靶向细胞表面分子的抗体或核酸适配体构成的靶向递送系统。通过对递送系统材料进行筛选可显著提高mRNA的递送效率。近年来mRNA疫苗技术取得了快速进展,但是目前对mRNA疫苗作用机制的了解尚不全面,且安全性尚需较长时间观察,加强mRNA疫苗的递送特异性和加强质量控制是mRNA疫苗长远发展的关键。本文主要对近年来mRNA疫苗递送系统的研究概况进行综述,以期对mRNA疫苗的长远发展提供参考。

关键词： mRNA疫苗递送系统脂质纳米粒

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多肽类药物生物分析检测策略及案例分析

多肽类药物生物分析检测策略及案例分析

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：林俊粒张家伟盛亚丽颜国伟郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

多肽是由氨基酸经肽键连接而成的一类化合物,其在连接方式上与蛋白质相同,通常将含有氨基酸数量50个以下的氨基酸序列称为多肽。将多肽药物在分子量、稳定性、生物活性、特异性、免疫原性等方面与小分子及大分子药物比较,可以说多肽类... 详细信息

多肽是由氨基酸经肽键连接而成的一类化合物,其在连接方式上与蛋白质相同,通常将含有氨基酸数量50个以下的氨基酸序列称为多肽。将多肽药物在分子量、稳定性、生物活性、特异性、免疫原性等方面与小分子及大分子药物比较,可以说多肽类药物综合了小分子药物和大分子药物的优点。随着生物医药领域对多肽药物研究的深入,近年来,多肽药物研究取得了划时代的进展,已成为国内外各药企新药研发的重要方向之一。在新药研发过程中,生物分析贯穿药物发现、临床前IND研究及临床NDA研究的始终,对于多肽类药物的生物分析有其特点也有其挑战。多肽生物分析常用到的方法主要包括配体结合法(LBA法)和LC-MS/MS法。对于LBA的方法,在多肽药物的分析方法建立中,由于多肽的分子量小,结构不是很复杂,使得多肽表位数目有限,往往具有类半抗原的性质,抗体难以产生或效价极低,这都为LBA法生物分析关键试剂抗体的制备带来很大的挑战。另外很多多肽药物是内源性物质的类似物,需要特异性非常高的抗体试剂才能区分内源性和外源性分子,这也给LBA法抗体的制备带来很大的挑战。LBA法多肽生物分析的应对策略是采用大分子抗原作为载体与多肽进行偶联免疫的策略,并尝试不同的免疫佐剂来激发机体免疫反应,产生抗体。相对于LBA来说,LC-MS/MS具有以下优点,一般不需要关键试剂,样品使用量低,线性范围宽,选择性好(能与体内大量的内源性蛋白质区分开),节省时间(可以在一次LC-MS分析中同时定量多个分析物,),定量准确度高(有内标校正了关键试剂在分析过程中的变异),在一种基质或物种中开发的方法通常可以很容易地转移到另一种基质或物种中;有效的色谱分离使基质效应最小化。由于多肽一般半衰期短,生物活性高因而给药剂量偏低,对于LC-MS/MS法定量分析多肽药物面临灵敏度和检测下限的挑战。另外,多肽在离子化时,主要表现为带多电荷,多肽的多电荷同时存在,表现为碎片多,使灵敏度降低,这给多肽LCMS/MS方法开发带来难度。近年来,莱恩医药完成多个多肽类药物的药理药代毒理研究,在LC-MS/MS多肽药物生物分析积累了丰富的经验。

关键词：多肽类药物生物分析 LC-MS/MS LBA

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