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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：蒙飞彪张文强邓应华黄雪映郭健敏广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心

目的考察LW2227对清醒食蟹猴呼吸及心血管系统的影响,为其它安全性试验或临床试验提供基础依据。方法选用经适应性观察符合要求的食蟹猴24例,按性别和体重均衡随机分为4组,阴性对照组(A组)、LW2227低剂量组(B组)、LW2227中剂量组(C组)和... 详细信息

目的考察LW2227对清醒食蟹猴呼吸及心血管系统的影响,为其它安全性试验或临床试验提供基础依据。方法选用经适应性观察符合要求的食蟹猴24例,按性别和体重均衡随机分为4组,阴性对照组(A组)、LW2227低剂量组(B组)、LW2227中剂量组(C组)和LW2227高剂量组(D组),每组6例动物,雌雄各半。设定LW2227低、中、高剂量分别为20 mg/kg、60 mg/kg、180 mg/kg,动物采用静脉注射给药的方式,单日给药1次,给药容积为10 mL/kg,给药速率控制在20 mL/kg/h,阴性对照组给予相应的0.9%氯化钠注射液。使用EMKA无创动物生理遥测仪器监测动物给药前、给药后0.5 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h、48 h、72 h、120 h、168 h时间点动物的Ⅱ导联心电、呼吸、体温、无创血压等生理数据进行统计分析。结果 (1)给药前各组动物临床观察均未见异常,动物的血压、呼吸、体温、心电各项指标数值相近,未见明显差异。(2)给药后各组动物临床观察均未见异常;LW2227低、中、高剂量组对清醒食蟹猴给药后0.5 h、2 h、4 h、8 h、12h、24 h、48 h、72 h、120 h、168 h时间点的收缩压、舒张压、平均压、呼吸频率、心率、潮气量、吸气与呼气持续时间比、体温、PR间期、QT间期、QRS时程、ST段平均电压值、T波最大电压值、校正的QT间期(QTcF)等检测指标均未见具有毒理学意义的影响。结论在本试验研究条件下,受试物LW2227在剂量为20 mg/kg、60 mg/kg、180 mg/kg下对清醒食蟹猴呼吸及心血管系统未见有毒理学意义的影响。

关键词：食蟹猴心血管系统 EMKA无创动物生理遥测技术

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复方香薷水指纹图谱建立及对SARS-CoV-2感染小鼠模型的影响

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今日药学 2024年第9期34卷 658-662页

作者：蔡达同张文强陈文培马莉韩锋杨威郭健敏广州湾区生物医药研究院广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价与研究重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广东广州510990 广州一品红制药有限公司广东广州510000

目的建立复方香薷水指纹图谱质量控制方法,考察复方香薷水对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)滴鼻感染小鼠模型的影响。方法通过气相色谱法对复方香薷水中挥发性成分建立复方香薷水指纹图谱。预防性灌胃给予小鼠复方香薷水50.51、101.01 g生药&... 详细信息

目的建立复方香薷水指纹图谱质量控制方法,考察复方香薷水对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)滴鼻感染小鼠模型的影响。方法通过气相色谱法对复方香薷水中挥发性成分建立复方香薷水指纹图谱。预防性灌胃给予小鼠复方香薷水50.51、101.01 g生药·kg^(-1)·d^(-1);给药第5天,采用滴鼻SARS-CoV-2(4×10^(5)PFU)诱发小鼠病毒性感染模型,然后治疗性给药5 d,观察小鼠的体质量变化、死亡保护情况和肺组织病理学变化。结果采用复方水指纹图谱鉴定了11个共有峰,与复方中相关药材的特征成分相一致,构建的复方香薷水指纹图谱分离度高、峰形好、特征峰多、批间相似度高。与正常对照组相比,模型对照组动物体质量下降、体征虚弱和死亡,肺组织出现间质肺炎、肺泡腔蛋白液渗出、血管/细支气管周围炎细胞浸润。与模型对照组相比,阳性对照组、复方香薷水低、高剂量组死亡率降低、存活时间显著延长,对上述病理变化有改善作用。结论建立了复方香薷水指纹图谱,能全面、准确地评价复方香薷水挥发性成分的质量。复方香薷水对SARS-CoV-2滴鼻诱发的小鼠病毒性感染模型具有良好的保护作用。

关键词：复方香薷水指纹图谱 SARS-CoV-2 存活时间间质性肺炎

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鱼腥草破壁饮片单次和重复给药毒性试验

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药学研究 2024年第1期43卷 19-23,34页

作者：雷夏凌邓雯陈炜璇戴锦龙郭健敏黄远铿张前亮成金乐杨威广州湾区生物医药研究院广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广东广州510990 中山市中智药业集团有限公司广东中山528437 国家企业技术中心广东中山528437 中药破壁饮片国家地方联合工程研究中心广东中山528437

目的研究大鼠单次和重复给予鱼腥草破壁饮片后的毒性反应,为临床研究及应用提供参考的依据。方法鱼腥草破壁饮片和鱼腥草饮片均以7.2 g·kg^(-1)的最大给药量单次灌胃给予大鼠观察毒性反应,并持续观察2周;鱼腥草破壁饮片以1.35、2.7... 详细信息

目的研究大鼠单次和重复给予鱼腥草破壁饮片后的毒性反应,为临床研究及应用提供参考的依据。方法鱼腥草破壁饮片和鱼腥草饮片均以7.2 g·kg^(-1)的最大给药量单次灌胃给予大鼠观察毒性反应,并持续观察2周;鱼腥草破壁饮片以1.35、2.70、5.40 g·kg^(-1),鱼腥草饮片1.35、5.40 g·kg^(-1),连续3个月对SD大鼠灌胃给药,恢复期4周,进行临床观察、体重、摄食量、血清生化学、血液学、肾损伤生物标志物及病理学等各项检查。结果鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片以7.2 g·kg^(-1)对SD大鼠单次灌胃给药,未见明显毒性反应;鱼腥草破壁饮片及鱼腥草饮片重复给药3个月,各剂量组各项检查均未见异常。结论鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片单次经口给药对SD大鼠的最大耐受剂量(MTD)>7.2 g·kg^(-1)。鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片对SD大鼠连续灌胃给药3个月的无毒作用剂量(NOAEL)为6.4 g·kg^(-1)。鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片在相同给药剂量下,SD大鼠毒性反应无明显区别。

关键词：鱼腥草破壁饮片鱼腥草饮片单次给药毒性试验重复给药毒性试验肾脏毒性

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LW2043对体外小鼠淋巴瘤细胞Tk基因突变试验

LW2043对体外小鼠淋巴瘤细胞Tk基因突变试验

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：代彩玲蔡达同郭健敏杨威广州湾区生物医药研究院广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价与研究重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心从化区抗感染药物研究与评价工程技术研究中心

目的通过检测LW2043在有和无体外代谢活化系统条件（S）下,对小鼠淋巴瘤L5178Y tk+/-3.7.2 C细胞进行细胞集落形成率和基因突变频率的检测,以评价其致突变的可能性,为其临床试验提供基础依据。方法:根据药物遗传毒性研究技术指导原则,... 详细信息

目的通过检测LW2043在有和无体外代谢活化系统条件（S）下,对小鼠淋巴瘤L5178Y tk+/-3.7.2 C细胞进行细胞集落形成率和基因突变频率的检测,以评价其致突变的可能性,为其临床试验提供基础依据。方法:根据药物遗传毒性研究技术指导原则,细胞毒性试验实验中采用最高剂量0.5mg/mL进行细胞相对总增长率（RTG）测定试验。小鼠淋巴瘤L5178Y细胞试验:在3-4h,+S、3-4h,-S条件下设溶媒对照组、阳性对照组及LW2043四个剂量组进行基因突变试验。阳性结果的判定:受试物至少一个剂量组的MF与溶媒对照比较有显著性差异,或比溶媒对照高2倍或以上,可判断为阳性。但应排除过大的细胞毒性（<10%RS或RTG）所对应的剂量后方可判定。结果:根据细胞毒性试验结果,LW2043在3-4h,-S和3-4h,+S条件下,对L5178Y细胞产生约80%～90%的细胞毒性的浓度范围,设置LW2043在3-4h,-S条件下,浓度分别为4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL;3-4h,+S条件下,浓度分别为8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL。基因突变试验结果表明:在非活化试验中（3-4h,-S）,阳性对照组MF比阴性对照组高2倍以上,呈明显的阳性反应,表明检测系统稳定、可靠。LW2043剂量C、D、E、F组MF与溶媒对照组相比,均未见明显增加（一倍以内）。在活化试验中（3-4h,+S）,阳性对照组的MF比阴性对照组高2倍以上,呈明显的阳性反应,表明检测系统稳定、可靠。LW2043剂量I、J、K、L组MF与溶媒对照组相比,均未见明显增加（一倍以内）,均在正常范围内。结论:LW2043在代谢活化体系和非代谢活化体系中诱发的小鼠淋巴瘤Tk基因突变率未见浓度依赖性增加,Tk基因突变率均在正常范围内,因此判断LW2043对体外小鼠淋巴瘤细胞Tk基因突变试验结果为阴性。

关键词：基因突变试验代谢活化淋巴瘤细胞 LW2043

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重复给药致瘤性试验中一例NCG小鼠胸腺淋巴瘤的来源鉴别诊断

重复给药致瘤性试验中一例NCG小鼠胸腺淋巴瘤的来源鉴别诊断

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

作者：罗荣荣戴锦龙陈志森杨威广州湾区生物医药研究院广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价与研究重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心从化区动物病理与医学检验检测工程技术研究中心

目的在一项重复给药致瘤性试验研究中,一例受试物高剂量组雌性NCG小鼠出现胸腺淋巴瘤。根据国家药品监督管理局药品审评中心2024年01月18日发布的《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》中3.3成瘤性和致瘤性非临床研究策略指出,当在... 详细信息

目的在一项重复给药致瘤性试验研究中,一例受试物高剂量组雌性NCG小鼠出现胸腺淋巴瘤。根据国家药品监督管理局药品审评中心2024年01月18日发布的《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》中3.3成瘤性和致瘤性非临床研究策略指出,当在动物成瘤性和/或致瘤性试验中观察到肿瘤发生时,需进行肿瘤细胞的种属来源分析,以明确其来自于接种的干细胞产品还是来自于受者,分析属于成瘤性还是致瘤性。本试验通过对该动物肿瘤细胞来源进行免疫组化染色,以鉴别其来自于接种的细胞产品还是来自于受试动物本身。方法组织病理学检查心肝脾肺肾和胸腺等多个脏器,并使用鼠CD3抗体(与人组织无交叉反应)和人CD8抗体(与鼠组织无交叉反应)对肿瘤组织特异蛋白进行免疫组织化学染色,以小鼠脾脏以及接种的细胞产品作为阳性对照。结果组织病理学检查结果显示,胸腺中瘤细胞为中等大小淋巴细胞,胞浆少,染色质分散,核圆形或卵圆形,核仁小或模糊,偶见巨细胞。心脏、肝脏和脾脏局部可见少量肿瘤细胞。免疫组织化结果显示,鼠CD3抗体染色可见胸腺大量淋巴细胞阳性;心脏、肝脏和脾脏少量肿瘤细胞呈弱阳性。而人CD8抗体染色胸腺、心脏、肝脏和脾脏肿瘤细胞均呈阴性。结果表明该例动物胸腺、心脏、肝脏和脾脏肿瘤细胞为鼠源性T淋巴细胞,源于受试者本身。根据试验动物生产厂家提供的背景数据,NCG小鼠偶见免疫淋巴造血相关肿瘤,本项目研究中150例动物仅1例动物出现,倾向于判断变为偶发事件,与受试物无关。结论按照指导原则要求完成了对该病例肿瘤来源的病理学鉴别诊断,为该类试验研究提供方法和数据参考。

关键词： NCG小鼠重复给药淋巴瘤

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LW23101对Beagle犬28天重复静脉给药毒性试验病理学研究

LW23101对Beagle犬28天重复静脉给药毒性试验病理学研究

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中国毒理学会第十一次全国毒理学大会

目的观察连续28天重复静脉注射给予LW23101后,对Beagle犬产生的毒性反应及其严重程度,同时考察药物在Beagle犬全身的暴露情况和持续时间,系统暴露与剂量、时间以及毒理学结果之间的关系,为重复给药进行风险评价,给临床设计人用安全剂量... 详细信息

目的观察连续28天重复静脉注射给予LW23101后,对Beagle犬产生的毒性反应及其严重程度,同时考察药物在Beagle犬全身的暴露情况和持续时间,系统暴露与剂量、时间以及毒理学结果之间的关系,为重复给药进行风险评价,给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考。方法选用适应性观察合格的40只Beagle犬,按体重和性别均衡随机分为4组,分别为阴性对照组、LW23101低(0.03 mg/kg)、中(0.1 mg/kg)、高(0.3 mg/kg)剂量组,10只/组,雌雄各半。每天给药一次,连续给药28天,恢复期观察4周。存活动物按计进行系统解剖检查、睾丸、眼球用Davidson′s固定,其他脏器用10%中性福尔马林溶液进行固定,后进行脱水、包埋、切片、染色及病理组织学检查。结果试验期间未见动物死亡。大体病理学结果显示给药末期中、高剂量组均可见1例动物见结肠、直肠或和十二指肠黏膜下弥散性点状暗红色变色,镜下见肠道黏膜层或黏膜下层轻微出血或淤血,各组给药部位皮肤见蚕豆大小红色或暗红色变色,镜下见不同程度的血管内膜或和血管中膜增生、血管周围见不同程度弥散性或局灶性出血、中性粒细胞、单核细胞或和成纤维细胞浸润等改变。各组间程度、性质和数量未见明显差异,考虑为注射操作相关刺激性变化,与受试物无关。此外,给药末期低、中、高剂量组雄性动物脾脏髓外造血增多,且各组间未见明显剂量关系,脾脏的髓外造血增多,结合临床血液学结果分析为红细胞减少的代偿性变化。结论在本实验条件下,对Beagle犬28天重复静脉注射低、中、高剂量的LW23101后,给药末期各剂量LW23101组均可引起部分雄性动物脾脏髓外造血增多。此外,中、高剂量的LW23101组动物肠道黏膜层或黏膜下层轻微出血或淤血,不排除与受试物相关。恢复期结束后,均可恢复。

关键词： Beagle犬重复静脉给药病理学

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LW21106对SD大鼠连续6个月重复经口给药毒性预实验

LW21106对SD大鼠连续6个月重复经口给药毒性预实验

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：牛慧君雷夏凌柳璐郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的观察连续28天灌胃给予LW21106后,SD大鼠产生的可能毒性反应及其严重程度、量效和时效关系,初步判断毒性靶器官和靶组织,为大鼠6个月重复给药毒性试验的剂量设计及主要检测指标提供参考。方法试验选用经观察合格的SD大鼠40只,按体重... 详细信息

目的观察连续28天灌胃给予LW21106后,SD大鼠产生的可能毒性反应及其严重程度、量效和时效关系,初步判断毒性靶器官和靶组织,为大鼠6个月重复给药毒性试验的剂量设计及主要检测指标提供参考。方法试验选用经观察合格的SD大鼠40只,按体重和性别均衡随机分为4组,分别为阴性对照组、LW21106低、中、高剂量组(分别为4.2、8.2、14.1 g/kg),10只/组,雌雄各半。动物分组后各组均以15 mL/kg的剂量按体重进行灌胃给药,每天给药1次,连续给药28天。试验期间,每天观察动物的外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、死亡情况等,按计划测定动物摄食量及体重,每周按体重调整给药量。在第29天处死全部存活动物,进行血液学、凝血功能、血液生化学、病理学等各项检查。结果各组动物的临床观察、摄食量、体重均无明显异常。血液学及凝血功能结果表明雌性动物低、中、高剂量组RET、RET%、LFR%升高,高剂量组RDW-SD升高,RBC、FIB降低;雄性动物高剂量组RDW-SD、RET、RET%、LFR%升高。血液生化学结果表明雄性动物中、高剂量组EO、EO%降低;骨髓细胞分类结果表明雌性动物高剂量组MONO%、BASO%升高;脏器重量及脏体系数、脏脑系数结果表明受试物高剂量组雌性动物脾脏的脏器重量、脏体系数、脏脑系数增加。组织病理学检查可见LW21106高剂量组动物7例动物(7/10)脾脏轻微到轻度淤血,其中个别动物髓外造血增加,其中雌性动物发生动物数量较雄性动物多。结论 LW21106连续28天给予SD大鼠后,高剂量组血液学、生化学、雌性动物脾脏出现明显的异常变化,在后续的6个月长毒试验中,考虑降低受试物给药剂量,并持续关注相关指标的变化。

关键词：雌性动物高剂量 RET RDW LW21106 生化学预实验

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LW2003凝胶阴道给药生殖毒伴随毒代动力学研究设计及案例分析

LW2003凝胶阴道给药生殖毒伴随毒代动力学研究设计及案例分析

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：林俊粒张家伟盛亚丽颜国伟郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的和方法按照ICH S5的要求开展LW2003凝胶阴道给药生殖毒性试验研究,并以大鼠和新西兰兔胚胎-胎仔发育毒性试验伴随毒代和大鼠围产期发育毒性试验伴随毒代为例进行探讨。生殖毒二段伴随毒代通过对受孕和未孕动物进行阴道给药,并在首... 详细信息

目的和方法按照ICH S5的要求开展LW2003凝胶阴道给药生殖毒性试验研究,并以大鼠和新西兰兔胚胎-胎仔发育毒性试验伴随毒代和大鼠围产期发育毒性试验伴随毒代为例进行探讨。生殖毒二段伴随毒代通过对受孕和未孕动物进行阴道给药,并在首次给药和末次给药进行毒代采血,末次毒代采血完后对动物进行再次给药取胎盘组织、羊水、胎仔、子宫、卵巢,未孕动物取子宫和卵巢用于LW2003浓度检测,比较药物在受孕动物和未孕动物全血和生殖器官的药代动力学特征,判断药物是否可透过胎盘屏障;大鼠三段通过检测母鼠和仔鼠血液、母鼠乳汁以及仔鼠组织中药物浓度,判断药物是否可透过血乳屏障。结果和结论在本试验条件下,大鼠生殖毒二段伴随毒代结果提示给药剂量在15.3 mg/kg～61.2 mg/kg之间的SD大鼠全血中LW2003暴露量与给药剂量呈良好的线性关系。药物可透过胎盘屏障进入羊水和胎仔,其中药物在羊水中的浓度低于全血中的浓度,在子宫、卵巢、胎盘、胎仔的浓度均高于全血中的浓度,各组织平均浓度与血药浓度的比值在14.02～323.11之间;药物在受孕动物和未孕动物的子宫的暴露量无明显差异,药物在受孕动物卵巢的浓度明显低于未孕动物。新西兰兔生殖毒二段伴随毒代结果提示给药剂量在8 mg/kg～32 mg/kg之间的新西兰兔全血暴露量均与给药剂量比基本一致。药物在受孕动物的子宫、卵巢、胎盘均有较高浓度分布,在胎仔和羊水中有少量分布,提示有少量药物可透过胎盘屏障进入羊水和胎仔;药物在受孕动物和未孕动物的子宫和卵巢的暴露量无明显差异,各剂量组药物在全血和组织中的暴露量均存在个体差异。大鼠生殖毒三段伴随毒代结果提示给药剂量在15.3 mg/kg～61.2 mg/kg之间的母鼠全血中LW2003暴露量与给药剂量比基本一致。药物可透过血乳屏障,且随着剂量的增加,母鼠乳汁中的浓度也增加。药物在仔鼠全血和主要脏器(心、肝、脾、肺、肾、子宫、睾丸)均有药物分布,且母鼠剂量越高,仔鼠的药物分布浓度越高。

关键词： LW2003凝胶生殖毒伴随毒代阴道给药

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LW2172对Beagle犬4周经口重复给药毒性研究

LW2172对Beagle犬4周经口重复给药毒性研究

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：黄远铿许能果黄浪刘伟李玉姣郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的 LW2172为BET抑制剂,拟利用其能够减弱多个关键炎症因子表达的作用,计划开发为治疗免疫系统疾病新药。本研究观察连续4周重复经口给予受试物LW2172后,对Beagle犬所产生的毒性反应及其严重程度,主要毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆... 详细信息

目的 LW2172为BET抑制剂,拟利用其能够减弱多个关键炎症因子表达的作用,计划开发为治疗免疫系统疾病新药。本研究观察连续4周重复经口给予受试物LW2172后,对Beagle犬所产生的毒性反应及其严重程度,主要毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,为其它安全性评价实验和临床用药提供基础数据,为重复给药进行风险评价。方法:选用经适应性观察符合要求的Beagle犬40例,按体重和性别均衡随机分为4组,分别为阴性对照组、受试物LW2172低(5 mg/kg)、中(10 mg/kg)、高(20 mg/kg)剂量组,每组10只动物,雌雄各半。每天经口给药1次,连续给药4周,恢复观察4周。试验中按计划进行临床观察、体重、摄食量、肛温、眼科检查、心电图、血压、血液学、凝血功能、生化学、尿常规、脏器重量及脏器系数、骨髓检查、病理组织学检查等。结果 (1)LW2172低剂量(5 mg/kg)未引起Beagle犬出现具有毒理学意义的改变。(2)LW2172中剂量(10 mg/kg):可引起雌性、雄性Beagle犬血液学红系指标的RDW-CV、RDW-SD指标升高,凝血功能的FIB指标升高,TT指标缩短。(3)LW2172高剂量(20 mg/kg):可增加Beagle犬拉稀便、软便的频率,引起Beagle犬产生呕吐反应,除拉稀便现象于恢复期仍未完全恢复其它反应均可恢复;可引起雌性Beagle犬偶见咳嗽、活动减少,给药期体重增长稍为缓慢,并引起2例Beagle犬分别于给药末期死亡;引起雌性、雄性Beagle犬血液学红系指标的RDW-CV、RDW-SD指标升高,凝血功能的FIB指标升高,TT指标缩短,生化学K指标轻微降低、骨髓MONO%指标升高、胸腺重量降低等变化;引起雄性Beagle犬白细胞分类中LYMPH%、MONO%升高,NEUT%降低,网织红细胞升高、成熟度降低,个别动物PLT、PCT指标降低;引起动物肺脏、脾脏和肝脏空泡化巨噬细胞(或肝脏kupffer细胞)增多,肠腺扩张伴腺上皮的再生以及胸腺淋巴细胞减少等病变,最终引起2例雌性动物死亡,死亡动物还可见胃肠道出血、肺水肿、出血及炎症的变化;恢复期时仅见肝脏空泡化kupffer细胞轻微增多。结论受试物LW2172对Beagle犬连续28天经口重复给药的NOAEL为5 mg/kg。结合受试物特点综合判断,中、高剂量组所出现的上述毒性反应主要为受试物对机体的免疫抑制作用以及继发性的不良反应,与受试物的药效作用放大相关,在临床研究时,需严格控制用量,建议临床使用时密切关注患者用药时后的反应情况,特别是胃肠道反应,并监测血常规、凝血功能及肝功的变化,以便及时作出处理。

关键词： Beagle犬重复给药安全性

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LW2206-01对食蟹猴单次给药毒性试验研究

LW2206-01对食蟹猴单次给药毒性试验研究

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：李玉姣黄远铿黄浪郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的观察单次静脉给予受试物LW2206-01后,对食蟹猴可能产生的毒性反应及其严重程度,主要毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考,为单次给药进行风险评价。方法选用经适应... 详细信息

目的观察单次静脉给予受试物LW2206-01后,对食蟹猴可能产生的毒性反应及其严重程度,主要毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考,为单次给药进行风险评价。方法选用经适应性观察符合要求的食蟹猴30例,按性别和体重随机分为3组,分别为阴性对照组(A组)、溶媒对照组(B组)、LW2206-01组(C组),10只/组,雌雄各半。分组后按照设定要求静脉注射给予相应的受试物,每例动物给药1次。动物单次给药后,连续观察至少4小时,给药后每天至少进行1次动物临床观察,持续观察6周。给药后详细记录所有动物的死亡情况、中毒症状及中毒反应的起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆等。同时按计划进行食蟹猴体重、肛温、眼科检查、心电图检查测定;并按计划进行临检血液采集、尿液采集以进行血液学、凝血功能、生化学、尿常规检查。结果(1)临床观察、体重、摄食量、肛温、血液学及凝血功能、生化学、尿常规、心电图检查、骨髓检查、眼科检查、脏器重量及脏器系数、组织病理学检查等均未见出现与受试物相关的具有毒性学意义的改变;(2)病理学检查方面,大体病理学和组织病理学检查均未见与受试物相关的异常变化。结论受试物LW2206-01溶媒、LW2206-01以20 mL/kg剂量对食蟹猴单次静脉注射给药后,对临床观察、体重、摄食量、肛温、血液学及凝血功能、生化学、尿常规、心电图检查、骨髓检查、眼科检查、脏器重量及脏器系数、组织病理学检查等指标均未见与受试物相关的具有毒性学意义的变化。受试物LW2206-01溶媒、LW2206-01对食蟹猴单次静脉注射给药的NOAEL为20 mL/kg。

关键词：静脉给药食蟹猴单次

来源：评论

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