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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：邓应华张文强蒙飞彪黄雪映郭健敏广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心

目的 LW2127滴眼液为儿童预防近视使用的眼科药物,为考察其安全性,本研究选用21日龄SD大鼠连续40天滴眼给药后,对大鼠的生长发育和生殖毒性的影响研究。方法选用21日龄SD大鼠为研究对象,随机分为阴性对照组、LW2127滴眼液0.1 mg/ml(0.0... 详细信息

目的 LW2127滴眼液为儿童预防近视使用的眼科药物,为考察其安全性,本研究选用21日龄SD大鼠连续40天滴眼给药后,对大鼠的生长发育和生殖毒性的影响研究。方法选用21日龄SD大鼠为研究对象,随机分为阴性对照组、LW2127滴眼液0.1 mg/ml(0.01%)、0.2 mg/ml(0.02%)、0.4 mg/ml(0.04%)组(剂量分别为0.002 mg/只/天、0.004 mg/只/天、0.008 mg/只/天);PND21起开始按给10μL/眼,左右两侧连续滴眼给药40天,给药期间对各组动物一般状况、体重、生长发育、体长、眼科、动情周期等指标进行检查。给药结束后挑选部分动物合笼交配,待所有雌性动物交配成功后检测雄性动物生育力、精子情况和生殖器官,雌性动物于GD15剖取生殖器官进行组织病理学观察,计算交配率、生育力和妊娠指标检查。另外购买健康雄性大鼠与剩余雌性大鼠合笼交配,雌性大鼠于GD20进行剖杀,检测妊娠指数,胎仔检查发育情况、外观、骨骼、内脏等指标。结果 LW2127滴眼液各剂量组给药后对幼鼠临床观察、体重、摄食量、体长测量、生理发育指标、眼科检查、眼压、动情周期均未见具有毒理学意义的改变;对雄性大鼠生育力、精子的数量、活动度、形态、生殖器官重量和组织结构未见具有毒理学意义的影响;对雌性大鼠交配成功率、生育力、平均着床数(率)、窝活胎数(率)、吸收胎数(率)、死胎数(率)、平均总黄体数、着床数(率)、着床前丢失数(率)、着床后死亡率等妊娠指标未见具有毒理学意义的影响;对胎仔外观形态、骨骼发育、内脏发育均未见具有毒理学意义的改变。结论 LW2127滴眼液21日龄大鼠连续给药40天发育毒性和生殖毒性的NOAEL为0.008 mg/只/天,浓度为0.4 mg/ml(0.04%);给药期间对幼鼠生长和发育未见明显影响、停药后对雌性和雄性大鼠生育力、对雌性动物受孕的胚胎、胎仔发育毒性未见明显影响。

关键词：幼龄动物毒性试验生殖毒性试验重复给药

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LW2206-01对清醒食蟹猴呼吸及循环系统的影响试验研究

LW2206-01对清醒食蟹猴呼吸及循环系统的影响试验研究

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：黄雪映张文强蒙飞彪邓应华郭健敏广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心

目的 LW2206-01在临床上拟用于搭配体外循环治疗仪,通过引出患者血液实现MSC体外治疗。本研究目的在于通过对清醒食蟹猴单次静脉注射给予LW2206-01,评价其对呼吸及循环系统的影响,为LW2206-01的临床应用提供参考。方法根据体重和性别将... 详细信息

目的 LW2206-01在临床上拟用于搭配体外循环治疗仪,通过引出患者血液实现MSC体外治疗。本研究目的在于通过对清醒食蟹猴单次静脉注射给予LW2206-01,评价其对呼吸及循环系统的影响,为LW2206-01的临床应用提供参考。方法根据体重和性别将食蟹猴随机均衡分为阴性对照组、溶媒对照组、LW2206-01组(20 mL/kg),每组6例动物,雌雄各半;动物穿戴好遥测设备且呼吸校正完毕后,按设定的剂量单次静脉注射给药。监测给药后30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h时间点动物的Ⅱ导联心电、呼吸、体温、无创血压等生理数据,并进行统计分析,每个时间点的数据为5 min内数据平均值。结果在本试验中,各试验组动物给药前、给药后临床观察均未见异常;LW2206-01对清醒食蟹猴给药前、给药后30 min、1h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h时间点的收缩压、舒张压、平均压、呼吸频率、心率、潮气量、吸气与呼气持续时间比、体温、R-R间期、P-R间期、QT间期、QRS时限、ST段平均电压值、T波最大电压值、校正的QT间期(QTcF)等检测指标均未见具有毒理学意义的改变。结论在本专题研究条件下,LW2206-01在20 mL/kg剂量下单次静脉注射给药后对清醒食蟹猴呼吸及循环系统未见有毒理学意义的影响。

关键词：食蟹猴呼吸及循环系统毒理学

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LC-MS/MS检测食蟹猴血清中多肽药物LW1923的方法学验证及其伴随毒代动力学研究

LC-MS/MS检测食蟹猴血清中多肽药物LW1923的方法学验证及其伴随毒...

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：张家伟林俊粒颜国伟盛亚丽张雅洁郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心

目的建立快速有效的LC-MS/MS法检测食蟹猴血清中多肽药物LW1923的浓度,并计算毒代动力学参数,评价LW1923在食蟹猴中的全身暴露情况和持续时间,系统暴露与剂量、时间以及毒理学结果之间的关系。方法以利拉鲁肽为内标,使用Waters UPLC Pep... 详细信息

目的建立快速有效的LC-MS/MS法检测食蟹猴血清中多肽药物LW1923的浓度,并计算毒代动力学参数,评价LW1923在食蟹猴中的全身暴露情况和持续时间,系统暴露与剂量、时间以及毒理学结果之间的关系。方法以利拉鲁肽为内标,使用Waters UPLC Peptide BEH 300?C18(2.1 mm×50 mm,1.7μm)为分析色谱柱对药物LW1923进行分离,梯度洗脱,柱温为60℃。采用多反应监测模式,电离方式为ESI正离子模式。伴随毒代试验在主试验的LW1923低、中、高剂量组和原研对照组进行毒代动力学采样。采用WinNonLin 8.1软件对检测浓度进行统计分析,得到主要毒代动力学参数。结果食蟹猴血清中药物LW1923在20.0～5000 ng/mL的浓度范围内线性关系良好,检测方法的选择性合格,无残留,内标归一化后的基质效应因子为1.07,CV为4.70%～9.84%,分析物和内标的提取回收率为85.41%～106.62%,精密度和准确度、稀释2倍和50倍可靠性、血浆样品在室温放置稳定性、冻融稳定性、低温冻存稳定性等均合格。LW1923低、中、高剂量组和原研对照组的暴露量AUC(0-t)和达峰浓度Cmax的性别差异比值(M/F)和各给药天数之间的比值均在0.5～2.0之间,在首次给药和末次给药不同剂量组间的比值均与给药剂量比值基本一致。本研究中同剂量给药的原研对照组和受试物LW1923注射液中剂量组首次、末次给药的AUC(0-t)和达峰浓度Cmax平均值比值均在0.5～2.0之间。结论建立的LC-MS/MS检测食蟹猴血清中多肽药物LW1923浓度的方法符合要求,可用于相关生物样品检测。食蟹猴连续4周皮下注射给予受试物LW1923注射液,在0.02～0.72mg/kg剂量范围,LW1923在食蟹猴体内的暴露量与给药剂量呈良好的线性关系,无性别差异,无蓄积,受试物LW1923注射液与原研对照品在食蟹猴体内的暴露量未见明显差异。

关键词： LC-MS/MS 多肽毒代动力学

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LW2047注射液对SD大鼠一般行为活动的影响试验研究

LW2047注射液对SD大鼠一般行为活动的影响试验研究

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

目的为确保LW2047注射液使用的安全性,根据《药物安全药理学研究技术指导原则》进行LW2047注射液对大鼠一般行为活动的影响试验研究,拟为LW2047注射液的临床研究提供安全依据。方法根据SD大鼠的体重、性别及FOB观察结果随机均衡分为6组... 详细信息

目的为确保LW2047注射液使用的安全性,根据《药物安全药理学研究技术指导原则》进行LW2047注射液对大鼠一般行为活动的影响试验研究,拟为LW2047注射液的临床研究提供安全依据。方法根据SD大鼠的体重、性别及FOB观察结果随机均衡分为6组,即阴性对照组,LW2047注射液低、中、高(1.8、3.6、7.2 U/kg)剂量组,LW2047注射液R低、高(3.6、7.2 U/kg)剂量组,每组10只,雌雄各半;单次皮下注射给药。观察给药后30 min、1 h、2 h、4 h、24 h对大鼠一般行为活动、自主神经功能、体温以及非自主性运动、神经肌肉功能、神经系统兴奋性、感觉运动功能的影响,并根据FOB观察中产生的连续性资料、等级性资料及描述性资料按观察指标分类转换评分。结果 LW2047注射液高剂量给药后约2 h及LW2047注射液R高剂量给药后约4 h各有1例动物出现活动减少的现象,推断与给药后引起的低血糖反应有关,为药物药效作用的放大。与阴性对照组相比,LW2047注射液低、中、高剂量组、LW2047注射液R低、高剂量组于给药前和给药后30 min、1 h、2 h、4 h、24 h的自发活动转换评分、自主神经功能转换评分、非自主性运动转换评分、神经肌肉功能转换评分、神经系统兴奋性转换评分、感觉运动功能转换评分以及体温均未见明显差异。结论在本专题研究条件下,LW2047注射液在1.8、3.6、7.2 U/kg剂量下给药后对SD大鼠自发活动、自主神经功能、非自主性运动、神经肌肉功能、神经系统兴奋性、感觉运动功能及体温均未见有毒理学意义的影响。

关键词：大鼠安全药理一般行为活动

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LW2227对清醒食蟹猴心血管系统的影响试验研究

LW2227对清醒食蟹猴心血管系统的影响试验研究

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：蒙飞彪张文强邓应华黄雪映郭健敏广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心

目的考察LW2227对清醒食蟹猴呼吸及心血管系统的影响,为其它安全性试验或临床试验提供基础依据。方法选用经适应性观察符合要求的食蟹猴24例,按性别和体重均衡随机分为4组,阴性对照组(A组)、LW2227低剂量组(B组)、LW2227中剂量组(C组)和... 详细信息

目的考察LW2227对清醒食蟹猴呼吸及心血管系统的影响,为其它安全性试验或临床试验提供基础依据。方法选用经适应性观察符合要求的食蟹猴24例,按性别和体重均衡随机分为4组,阴性对照组(A组)、LW2227低剂量组(B组)、LW2227中剂量组(C组)和LW2227高剂量组(D组),每组6例动物,雌雄各半。设定LW2227低、中、高剂量分别为20 mg/kg、60 mg/kg、180 mg/kg,动物采用静脉注射给药的方式,单日给药1次,给药容积为10 mL/kg,给药速率控制在20 mL/kg/h,阴性对照组给予相应的0.9%氯化钠注射液。使用EMKA无创动物生理遥测仪器监测动物给药前、给药后0.5 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h、48 h、72 h、120 h、168 h时间点动物的Ⅱ导联心电、呼吸、体温、无创血压等生理数据进行统计分析。结果 (1)给药前各组动物临床观察均未见异常,动物的血压、呼吸、体温、心电各项指标数值相近,未见明显差异。(2)给药后各组动物临床观察均未见异常;LW2227低、中、高剂量组对清醒食蟹猴给药后0.5 h、2 h、4 h、8 h、12h、24 h、48 h、72 h、120 h、168 h时间点的收缩压、舒张压、平均压、呼吸频率、心率、潮气量、吸气与呼气持续时间比、体温、PR间期、QT间期、QRS时程、ST段平均电压值、T波最大电压值、校正的QT间期(QTcF)等检测指标均未见具有毒理学意义的影响。结论在本试验研究条件下,受试物LW2227在剂量为20 mg/kg、60 mg/kg、180 mg/kg下对清醒食蟹猴呼吸及心血管系统未见有毒理学意义的影响。

关键词：食蟹猴心血管系统 EMKA无创动物生理遥测技术

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鱼腥草破壁饮片单次和重复给药毒性试验

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药学研究 2024年第1期43卷 19-23,34页

作者：雷夏凌邓雯陈炜璇戴锦龙郭健敏黄远铿张前亮成金乐杨威广州湾区生物医药研究院广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广东广州510990 中山市中智药业集团有限公司广东中山528437 国家企业技术中心广东中山528437 中药破壁饮片国家地方联合工程研究中心广东中山528437

目的研究大鼠单次和重复给予鱼腥草破壁饮片后的毒性反应,为临床研究及应用提供参考的依据。方法鱼腥草破壁饮片和鱼腥草饮片均以7.2 g·kg^(-1)的最大给药量单次灌胃给予大鼠观察毒性反应,并持续观察2周;鱼腥草破壁饮片以1.35、2.7... 详细信息

目的研究大鼠单次和重复给予鱼腥草破壁饮片后的毒性反应,为临床研究及应用提供参考的依据。方法鱼腥草破壁饮片和鱼腥草饮片均以7.2 g·kg^(-1)的最大给药量单次灌胃给予大鼠观察毒性反应,并持续观察2周;鱼腥草破壁饮片以1.35、2.70、5.40 g·kg^(-1),鱼腥草饮片1.35、5.40 g·kg^(-1),连续3个月对SD大鼠灌胃给药,恢复期4周,进行临床观察、体重、摄食量、血清生化学、血液学、肾损伤生物标志物及病理学等各项检查。结果鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片以7.2 g·kg^(-1)对SD大鼠单次灌胃给药,未见明显毒性反应;鱼腥草破壁饮片及鱼腥草饮片重复给药3个月,各剂量组各项检查均未见异常。结论鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片单次经口给药对SD大鼠的最大耐受剂量(MTD)>7.2 g·kg^(-1)。鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片对SD大鼠连续灌胃给药3个月的无毒作用剂量(NOAEL)为6.4 g·kg^(-1)。鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片在相同给药剂量下,SD大鼠毒性反应无明显区别。

关键词：鱼腥草破壁饮片鱼腥草饮片单次给药毒性试验重复给药毒性试验肾脏毒性

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LW2003凝胶阴道给药生殖毒伴随毒代动力学研究设计及案例分析

LW2003凝胶阴道给药生殖毒伴随毒代动力学研究设计及案例分析

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：林俊粒张家伟盛亚丽颜国伟郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的和方法按照ICH S5的要求开展LW2003凝胶阴道给药生殖毒性试验研究,并以大鼠和新西兰兔胚胎-胎仔发育毒性试验伴随毒代和大鼠围产期发育毒性试验伴随毒代为例进行探讨。生殖毒二段伴随毒代通过对受孕和未孕动物进行阴道给药,并在首... 详细信息

目的和方法按照ICH S5的要求开展LW2003凝胶阴道给药生殖毒性试验研究,并以大鼠和新西兰兔胚胎-胎仔发育毒性试验伴随毒代和大鼠围产期发育毒性试验伴随毒代为例进行探讨。生殖毒二段伴随毒代通过对受孕和未孕动物进行阴道给药,并在首次给药和末次给药进行毒代采血,末次毒代采血完后对动物进行再次给药取胎盘组织、羊水、胎仔、子宫、卵巢,未孕动物取子宫和卵巢用于LW2003浓度检测,比较药物在受孕动物和未孕动物全血和生殖器官的药代动力学特征,判断药物是否可透过胎盘屏障;大鼠三段通过检测母鼠和仔鼠血液、母鼠乳汁以及仔鼠组织中药物浓度,判断药物是否可透过血乳屏障。结果和结论在本试验条件下,大鼠生殖毒二段伴随毒代结果提示给药剂量在15.3 mg/kg～61.2 mg/kg之间的SD大鼠全血中LW2003暴露量与给药剂量呈良好的线性关系。药物可透过胎盘屏障进入羊水和胎仔,其中药物在羊水中的浓度低于全血中的浓度,在子宫、卵巢、胎盘、胎仔的浓度均高于全血中的浓度,各组织平均浓度与血药浓度的比值在14.02～323.11之间;药物在受孕动物和未孕动物的子宫的暴露量无明显差异,药物在受孕动物卵巢的浓度明显低于未孕动物。新西兰兔生殖毒二段伴随毒代结果提示给药剂量在8 mg/kg～32 mg/kg之间的新西兰兔全血暴露量均与给药剂量比基本一致。药物在受孕动物的子宫、卵巢、胎盘均有较高浓度分布,在胎仔和羊水中有少量分布,提示有少量药物可透过胎盘屏障进入羊水和胎仔;药物在受孕动物和未孕动物的子宫和卵巢的暴露量无明显差异,各剂量组药物在全血和组织中的暴露量均存在个体差异。大鼠生殖毒三段伴随毒代结果提示给药剂量在15.3 mg/kg～61.2 mg/kg之间的母鼠全血中LW2003暴露量与给药剂量比基本一致。药物可透过血乳屏障,且随着剂量的增加,母鼠乳汁中的浓度也增加。药物在仔鼠全血和主要脏器(心、肝、脾、肺、肾、子宫、睾丸)均有药物分布,且母鼠剂量越高,仔鼠的药物分布浓度越高。

关键词： LW2003凝胶生殖毒伴随毒代阴道给药

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LW2206-01对食蟹猴单次给药毒性试验研究

LW2206-01对食蟹猴单次给药毒性试验研究

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：李玉姣黄远铿黄浪郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的观察单次静脉给予受试物LW2206-01后,对食蟹猴可能产生的毒性反应及其严重程度,主要毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考,为单次给药进行风险评价。方法选用经适应... 详细信息

目的观察单次静脉给予受试物LW2206-01后,对食蟹猴可能产生的毒性反应及其严重程度,主要毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考,为单次给药进行风险评价。方法选用经适应性观察符合要求的食蟹猴30例,按性别和体重随机分为3组,分别为阴性对照组(A组)、溶媒对照组(B组)、LW2206-01组(C组),10只/组,雌雄各半。分组后按照设定要求静脉注射给予相应的受试物,每例动物给药1次。动物单次给药后,连续观察至少4小时,给药后每天至少进行1次动物临床观察,持续观察6周。给药后详细记录所有动物的死亡情况、中毒症状及中毒反应的起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆等。同时按计划进行食蟹猴体重、肛温、眼科检查、心电图检查测定;并按计划进行临检血液采集、尿液采集以进行血液学、凝血功能、生化学、尿常规检查。结果(1)临床观察、体重、摄食量、肛温、血液学及凝血功能、生化学、尿常规、心电图检查、骨髓检查、眼科检查、脏器重量及脏器系数、组织病理学检查等均未见出现与受试物相关的具有毒性学意义的改变;(2)病理学检查方面,大体病理学和组织病理学检查均未见与受试物相关的异常变化。结论受试物LW2206-01溶媒、LW2206-01以20 mL/kg剂量对食蟹猴单次静脉注射给药后,对临床观察、体重、摄食量、肛温、血液学及凝血功能、生化学、尿常规、心电图检查、骨髓检查、眼科检查、脏器重量及脏器系数、组织病理学检查等指标均未见与受试物相关的具有毒性学意义的变化。受试物LW2206-01溶媒、LW2206-01对食蟹猴单次静脉注射给药的NOAEL为20 mL/kg。

关键词：静脉给药食蟹猴单次

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LW2172对Beagle犬4周经口重复给药毒性研究

LW2172对Beagle犬4周经口重复给药毒性研究

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：黄远铿许能果黄浪刘伟李玉姣郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的 LW2172为BET抑制剂,拟利用其能够减弱多个关键炎症因子表达的作用,计划开发为治疗免疫系统疾病新药。本研究观察连续4周重复经口给予受试物LW2172后,对Beagle犬所产生的毒性反应及其严重程度,主要毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆... 详细信息

目的 LW2172为BET抑制剂,拟利用其能够减弱多个关键炎症因子表达的作用,计划开发为治疗免疫系统疾病新药。本研究观察连续4周重复经口给予受试物LW2172后,对Beagle犬所产生的毒性反应及其严重程度,主要毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,探索无毒反应剂量,为其它安全性评价实验和临床用药提供基础数据,为重复给药进行风险评价。方法:选用经适应性观察符合要求的Beagle犬40例,按体重和性别均衡随机分为4组,分别为阴性对照组、受试物LW2172低(5 mg/kg)、中(10 mg/kg)、高(20 mg/kg)剂量组,每组10只动物,雌雄各半。每天经口给药1次,连续给药4周,恢复观察4周。试验中按计划进行临床观察、体重、摄食量、肛温、眼科检查、心电图、血压、血液学、凝血功能、生化学、尿常规、脏器重量及脏器系数、骨髓检查、病理组织学检查等。结果 (1)LW2172低剂量(5 mg/kg)未引起Beagle犬出现具有毒理学意义的改变。(2)LW2172中剂量(10 mg/kg):可引起雌性、雄性Beagle犬血液学红系指标的RDW-CV、RDW-SD指标升高,凝血功能的FIB指标升高,TT指标缩短。(3)LW2172高剂量(20 mg/kg):可增加Beagle犬拉稀便、软便的频率,引起Beagle犬产生呕吐反应,除拉稀便现象于恢复期仍未完全恢复其它反应均可恢复;可引起雌性Beagle犬偶见咳嗽、活动减少,给药期体重增长稍为缓慢,并引起2例Beagle犬分别于给药末期死亡;引起雌性、雄性Beagle犬血液学红系指标的RDW-CV、RDW-SD指标升高,凝血功能的FIB指标升高,TT指标缩短,生化学K指标轻微降低、骨髓MONO%指标升高、胸腺重量降低等变化;引起雄性Beagle犬白细胞分类中LYMPH%、MONO%升高,NEUT%降低,网织红细胞升高、成熟度降低,个别动物PLT、PCT指标降低;引起动物肺脏、脾脏和肝脏空泡化巨噬细胞(或肝脏kupffer细胞)增多,肠腺扩张伴腺上皮的再生以及胸腺淋巴细胞减少等病变,最终引起2例雌性动物死亡,死亡动物还可见胃肠道出血、肺水肿、出血及炎症的变化;恢复期时仅见肝脏空泡化kupffer细胞轻微增多。结论受试物LW2172对Beagle犬连续28天经口重复给药的NOAEL为5 mg/kg。结合受试物特点综合判断,中、高剂量组所出现的上述毒性反应主要为受试物对机体的免疫抑制作用以及继发性的不良反应,与受试物的药效作用放大相关,在临床研究时,需严格控制用量,建议临床使用时密切关注患者用药时后的反应情况,特别是胃肠道反应,并监测血常规、凝血功能及肝功的变化,以便及时作出处理。

关键词： Beagle犬重复给药安全性

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LW21106对SD大鼠连续6个月重复经口给药毒性预实验

LW21106对SD大鼠连续6个月重复经口给药毒性预实验

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：牛慧君雷夏凌柳璐郭健敏杨威广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广州华博生物制药研究所

目的观察连续28天灌胃给予LW21106后,SD大鼠产生的可能毒性反应及其严重程度、量效和时效关系,初步判断毒性靶器官和靶组织,为大鼠6个月重复给药毒性试验的剂量设计及主要检测指标提供参考。方法试验选用经观察合格的SD大鼠40只,按体重... 详细信息

目的观察连续28天灌胃给予LW21106后,SD大鼠产生的可能毒性反应及其严重程度、量效和时效关系,初步判断毒性靶器官和靶组织,为大鼠6个月重复给药毒性试验的剂量设计及主要检测指标提供参考。方法试验选用经观察合格的SD大鼠40只,按体重和性别均衡随机分为4组,分别为阴性对照组、LW21106低、中、高剂量组(分别为4.2、8.2、14.1 g/kg),10只/组,雌雄各半。动物分组后各组均以15 mL/kg的剂量按体重进行灌胃给药,每天给药1次,连续给药28天。试验期间,每天观察动物的外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、死亡情况等,按计划测定动物摄食量及体重,每周按体重调整给药量。在第29天处死全部存活动物,进行血液学、凝血功能、血液生化学、病理学等各项检查。结果各组动物的临床观察、摄食量、体重均无明显异常。血液学及凝血功能结果表明雌性动物低、中、高剂量组RET、RET%、LFR%升高,高剂量组RDW-SD升高,RBC、FIB降低;雄性动物高剂量组RDW-SD、RET、RET%、LFR%升高。血液生化学结果表明雄性动物中、高剂量组EO、EO%降低;骨髓细胞分类结果表明雌性动物高剂量组MONO%、BASO%升高;脏器重量及脏体系数、脏脑系数结果表明受试物高剂量组雌性动物脾脏的脏器重量、脏体系数、脏脑系数增加。组织病理学检查可见LW21106高剂量组动物7例动物(7/10)脾脏轻微到轻度淤血,其中个别动物髓外造血增加,其中雌性动物发生动物数量较雄性动物多。结论 LW21106连续28天给予SD大鼠后,高剂量组血液学、生化学、雌性动物脾脏出现明显的异常变化,在后续的6个月长毒试验中,考虑降低受试物给药剂量,并持续关注相关指标的变化。

关键词：雌性动物高剂量 RET RDW LW21106 生化学预实验

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