检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 584-585页

作者：杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

我国目前鼓励儿科药物研发,但目前国内还没有统一的儿科药物安全性评价技术指导原则(主要还是参照FDA的儿科药物评价技术指导原则),系统的儿科药物安全性评价技术体系还缺乏,笔者根据团队从事儿科医生、药物安全性评价研究、幼龄动物安... 详细信息

我国目前鼓励儿科药物研发,但目前国内还没有统一的儿科药物安全性评价技术指导原则(主要还是参照FDA的儿科药物评价技术指导原则),系统的儿科药物安全性评价技术体系还缺乏,笔者根据团队从事儿科医生、药物安全性评价研究、幼龄动物安全性评价研究经验以及大鼠、犬、猴发繁育的研究经验,对儿科药物安全性评价思路进行如下探讨。第一,正确树立儿科药物临床前安全性评价的理念。研究人员要认识到儿童是一个不断发育生长,并在不同阶段具有不同特点的完整个体,绝不能简单的考虑为成人的缩影,因此,评价儿科药物安全性,重点在于评价药物对儿童发育指标的影响,其次是对儿童不同发育阶段的血液、生化、免疫系统、组织器官等的影响。所以在进行儿科药物临床前安全性评价研究设计时,首先要充分了解所选择实验动物的生长发育特点的背景数据、生理变化的阶段节点,结合药物情况以一些重要节点作为不同发育阶段的观察终点,进行相应阶段系统的安全性评价,根据药物对不同发育阶段的影响和相关发育阶段观察终点的毒性反应进行纵横分析,合理评价和推测药物对儿童的安全性影响。第二,儿科药物临床前安全性评价动物模型的选择,简单讲就是幼龄动物的选择。大鼠从出生到成年仅仅需要约100 d,考察药物对整个儿童发育阶段的影响选择大鼠进行临床前评价即节省经费,实验时间短、又能达到考查对大鼠整个幼龄阶段影响目的。由于大鼠的生理发育与变化阶段太快,很难评估和推测药物对某一特定阶段儿童的影响,如果要评价药物对某一特定年龄阶段的儿童的影响,选择大鼠将会由于给药次数太少达不到评价效果,如果选择幼龄犬、幼龄猴进行特定年龄阶段的儿科药物安全性评价,将更有利于达到评价效果。儿童在不同的发育阶段对药物的敏感性不同(也跟药物的具体特点有关),因此对特定年龄阶段的儿科药物进行特定阶段的安全性评价非常重要,对于慢性疾病药物或者用药时间超过2周的儿科药物,建议选者特定阶段发育时间长的动物,以使药物获得充分的暴露时间,根据这一特点,对于慢性疾病药物或者用药时间超过2周的某一特定阶段的儿科药物(特别是学龄前儿科药物),可能幼龄猴才是适宜的评价动物。另外,不同年龄阶段的儿童对药物的代谢情况可能会产生差异,因此,建议儿科药物的安全性评价最好伴随毒代动力学研究,以获得更多评价药物的依据。第三,儿科药物评价动物种类的选择。为了更好的评价儿科药物,建议选择幼龄大鼠或犬进行整个发育阶段的安全性评价,评价药物对整个发育阶段的影响以及对动物成年后的影响,利于系统评估药物对儿童群体的影响;同时选择幼龄犬或幼龄猴对重点特定儿童用药阶段的临床前安全性进行评价研究,评价药物的儿童用药阶段的影响。对于整个儿童阶段都适用的儿科新药或用药周期大于4周或反复使用的儿科新药,则建议选择幼龄犬或幼龄猴进行进行整个发育阶段的安全性评价,以使每个发育阶段获得充分的暴露时间,获得更多的安全性评价信息。总之,儿科药物的临床前安全性评价思维模式、方法与成人药物的安全性评价模式有很大的差异,儿科药物临床前安全性评价技术体系研究是一项系统工程,要从实验动物生长发育、生理发育、行为学发育、器官组织发育等发育特点综合考虑,需要了解儿科用药的知识,掌握实验动物繁育的知识、发育特点的知识、药物安全性评价的知识等才有可能做好儿科药物临床前安全性评价研究工作。

关键词：儿科药物安全评价

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

LGT对SD大鼠的免疫毒性

引用

中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 469-470页

作者：黄远铿雷夏凌郭秋平张红汪玉芳肖百全杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的评价LGT对SD大鼠的免疫毒性。方法选用SD大鼠,雌性各半。将不同性别的大鼠按体重随机分为4组:阴性对照组,LGT 18,7.2和1.8 g·kg-1,分别在给药15或30 d及停药30 d检测红细胞、白细胞计数及分类,并进行免疫器官重量和组织检测,... 详细信息

目的评价LGT对SD大鼠的免疫毒性。方法选用SD大鼠,雌性各半。将不同性别的大鼠按体重随机分为4组:阴性对照组,LGT 18,7.2和1.8 g·kg-1,分别在给药15或30 d及停药30 d检测红细胞、白细胞计数及分类,并进行免疫器官重量和组织检测,同时采用流式细胞仪,对双荧光标记脾细胞悬液,进行CD4+和CD8+细胞相对数量的检测。结果①红细胞计数及分类与阴性对照组比较,在给药15和30 d,LGT高、中剂量组RBC,HCT,HGB,RET和RET%均明显降低(P<0.01)。②白细胞计数及分类与阴性对照组比较,在给药15和30 d,LGT高、中剂量组WBC,NEUT和EO均明显降低(P<0.01);在停药30 d,LGT高、中剂量组NEUT明显降低(P<0.05)。③免疫器官脏器指数与阴性对照组比较,在给药15和30 d,LGT高、中剂量组雌性动物胸腺脏器指数明显减小(P<0.05)。在给药15和30 d,LGT高、中剂量组雌性动物脾脏脏器指数明显增大(P<0.05)。在停药30天,LGT高、中剂量组脾脏明显增大(P<0.05)。④病理组织学观察在给药15和30 d,发现给药组动物胸腺皮质部淋巴细胞数量减少及急剧的退行性变化,且雌性动物病变数量较多。在给药15和30 d,给药组动物脾脏白髓区比例增大、红髓区脾窦内淋巴细胞数量增多、脾小体缩小、脾小体内淋巴细胞数量减少等变化。结果显示LGT能引起动物免疫器官(脾脏、胸腺)明显的毒性反应,且有一定的剂量关系,停药后对胸腺损伤可完全恢复,对脾脏的损伤有一定程度的恢复。⑤CD4+和CD8+细胞相对数量与阴性对照组比较,在给药15和30 d,LGT高剂量组雄性大鼠CD8+显著降低(P<0.05)。结论 LGT对SD大鼠有明显的免疫毒性反应,动物出现全血细胞、粒细胞的减少等骨髓抑制的毒性反应,且动物免疫器官,脾脏、胸腺有明显的毒性反应,以上变化存在明显的性别差异,雌性动物发生病变的程度及数量明显重于或多于雄性。同时LGT高剂量组雄性大鼠CD8+数量明显下降,表明T细胞亚群间比例紊乱,免疫调节异常,并呈现为免疫抑制。

关键词： LGT 免疫毒性

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

门冬胰岛素30注射液安全性药理伴随毒代动力学

引用

中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 585-586页

作者：肖百全杨威黄远铿郭琳郭健敏汪玉芳广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的本研究旨在建立门冬胰岛素30注射液的安全性药理研究思路和方法,为胰岛素类药物的安全性药理评价方案的设计提供参考。方法①小鼠降糖实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 ***-1,按等效体表面积法折算(下同),相当于中型糖尿病人每日推荐... 详细信息

目的本研究旨在建立门冬胰岛素30注射液的安全性药理研究思路和方法,为胰岛素类药物的安全性药理评价方案的设计提供参考。方法①小鼠降糖实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 ***-1,按等效体表面积法折算(下同),相当于中型糖尿病人每日推荐胰岛素用量(35 U/人,下同)的0.5,1和2倍;同类上市对照药(诺和锐,下同)剂量设定为5和***-1,相当于成人日用量的1和2倍;皮下注射给药,测定各试验组小鼠给药后15 min,30 min,1 h,1.5 h,2 h,4 h,6h,12 h的血糖变化情况;②麻醉Beagle犬伴随毒代动力学实验,Beagle犬剂量设定为0.5m 1.0和2.0 ***-1,相当于临床成人拟用量的0.5,1和2倍,诺和锐剂量设定为1.0 ***-1,相当于成人日用量的1倍,选择给药后0.5,1,2,3,4,5和6 h为观察时间点,同时每个观察点采集犬血清备用,动态观察血糖、胰岛素含量(ELISA法)、血压、呼吸和心电等指标的变化;③小鼠自发活动实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 ***-1,诺和锐剂量设定为5和10 ***-1,观察给药后0.5,1,2,4和6 h小鼠的自发活动情况。④机体协调实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 ***-1,诺和锐剂量设定为5和10 ***-1,观察给药后0.5,1,2,4和6 h小鼠的机体协调情况。⑤催眠实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 ***-1,诺和锐剂量设定为5和10 ***-1,观察给药后1和4 h小鼠与戊巴比妥钠协同催眠的情况。结果①门冬胰岛素30注射液各剂量单次给药均能显著降低小鼠血糖,降糖起效时间为给药后15 min,4 h后血糖基本恢复正常,血糖值最低点出现在给药后1 h,血糖变化情况存在明显的时效关系和量效关系。②门冬胰岛素30注射液各剂量组和诺和锐组均能明显降低麻醉Beagle犬的血糖,具有明显的量效、时效关系,各观察时间点犬血清胰岛素变化情况与犬血糖变化情况相吻合,结合血糖和胰岛素含量的变化情况综合分析认为对Beagle犬血压、心电和呼吸均未见具有毒理学意义的改变。③门冬胰岛素30注射液高、中剂量组和诺和锐高剂量组给药后1h具有降低小鼠的自主活动次数的作用,对其他时间点的小鼠活动次数未见明显影响。④门冬胰岛素30注射液和诺和锐各剂量组对小鼠机体协调能力均未见明显影响。⑤门冬胰岛素30注射液高、中剂量组和诺和锐高剂量组给药后1h均能显著增加小鼠的睡眠动物数,但给药后4 h对小鼠的睡眠情况未见明显影响。结论本研究结果提示,胰岛素类药物在进行安全性药理研究时若缺乏药效学和药代动力学资料时,应先通过正常动物的降糖实验以确定安全性药理实验给药的剂量和给药后观察频率的设置,同时在麻醉犬实验中应伴随血清胰岛素含量的检测(或单独做单次给药药动学研究),这样更有利于排除胰岛素降糖作用所导致的反应而发现药物存在的非药效作用引起的不良反应,利于从有效性、安全性、药动学特点控制仿制胰岛素的质量和一致性。

关键词：门冬胰岛素30注射液毒代毒力学

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

注射用hUCMSCs对食蟹猴静脉给药急性毒性试验

引用

中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 521-522页

作者：黄远铿黄宁周泉张红杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的注射用hUCMSCs属于细胞类生物制品,本研究旨在观察单次静脉给予注射用hUCMSCs后,对食蟹猴可能产生的急性毒性反应及其严重程度,并对注射用hUCMSCsP2和P4代的受试物进行比较,为其他安全性评价实验和临床用药提供基础数据。方法本试... 详细信息

目的注射用hUCMSCs属于细胞类生物制品,本研究旨在观察单次静脉给予注射用hUCMSCs后,对食蟹猴可能产生的急性毒性反应及其严重程度,并对注射用hUCMSCsP2和P4代的受试物进行比较,为其他安全性评价实验和临床用药提供基础数据。方法本试验选用检疫合格并经过适应性饲养的食蟹猴,按体重和性别均衡随机分为3组,分别为溶媒对照组(A组)、P2给药组(B组)和P4给药组(C组),A组2只动物,B、C组均为4只动物,雌雄各半。溶媒对照组给予专用细胞保存液,P2给药组和P4给药组分别以1*108个/***剂量(按等效体表面积折算法折算约相当于成人临床拟用量5×107个/人的50倍)给予P2,P4代注射用hUCMSCs,按给药顺序对动物进行静脉滴注给药。试验期间,观察动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、排泄物性状、饮食情况、中毒反应和死亡情况并按要求进行下述指标监测:体重、心电监测、血液学和凝血功能、血液生化学、尿常规、眼科检查、病理学检查。结果 (1)一般状态观察结果表明:P2给药组发现有4/4例动物在给药部位和/或采血部位出现紫色斑块,P4给药组发现有3/4例动物在给药部位和/或采血部位出现紫色斑块,后逐渐变小变淡,在给药第6天或第7天恢复;结合血液学结果发现,P2,P4给药组动物在给药后给药后2 h、第2天出现血小板数(PLT)、血小板压积(PCT%)、纤维蛋白原(Fbg)下降,凝血酶原时间(PT)、部分凝血激酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)延长的现象,因此推断为P2、P4给药组动物凝血功能受到一过性抑制,血液从给药部位以及采血部分血管穿刺口漏出,使得皮下产生紫色血斑。除发现上述现象外,未见动物死亡,未见其它异常反应。(2)体重结果表明:专用细胞保存液、P2、P4代注射用hUCMSCs单次给药对食蟹猴体重未见明显影响。(3)食蟹猴肛温结果表明:专用细胞保存液、P2、P4代注射用hUCMSCs单次给药对食蟹猴肛温未见明显影响。(4)血液学及凝血功能指标结果表明:专用细胞保存液、P2、P4代注射用hUCMSCs对食蟹猴单次给药可起受试动物白细胞数(WBC)、中性粒细胞数(NEUT)、中性粒细胞比率(NEUT%)一过性升高,白细胞升高主要由中性粒细胞数升高引起,由于溶媒对照组也具有上述变化,不排除与给药过程或溶媒相关。P2,P4代注射用hUCMSCs对食蟹猴单次给药可起受试动物血小板数(PLT)、血小板压积(PCT%)、纤维蛋白原(Fbg)一过性下降,凝血酶原时间(PT)、部分凝血激酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)一过性延长,即对受试动物凝血功能产生一过性抑制作用,而在一般状态观察结果中,P2,P4给药组分别有4/4,3/4例动物于给药后第2天开始观察到给药部位、采血部位有皮下出血产生的紫斑,推断为给药后动物凝血功能受到抑制,血液从给药部位以及采血部分血管穿刺口漏出,使得皮下产生血斑。专用细胞保存液、P2、P4代注射用hUCMSCs对食蟹猴单次给药可引起受试动物红细胞数(RBC)、血红蛋白量(HGB)、红细胞压积(HCT%)均比给药前轻微下降,且在长期毒性试验研究中也发现有RBC、HGB和HCT降低的类似现象,由于溶媒对照组也具有上述变化,不排除与给药过程或溶媒相关,建议对具体产生原因作进一步研究探索。(5)血液生化学结果表明:专用细胞保存液、P2、P4代注射用hUCMSCs对食蟹猴单次给药可引起受试动物天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CK)、钠(Na+)、氯(Cl-)指标一过性升高,血清磷(P)一过性降低;其中钠(Na+)、氯(Cl-)指标一过性升高可能与专用细胞保存液的成分相关,其它指标一过性升高或减低的产生原因不明,建议作进一步探索。P2,P4代注射用hUCMSCs对食蟹猴单次给药可起受试动物乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素(TBIL)指标一过性升高,升高原因不明,其中在长期毒性试验研究中也发现给药组有总胆红素(TBIL)升高的现象,产生原因不明,建议作进一步研究探索。(6)心电图检查结果表明:专用细胞保存液、P2、P4代注射用hUCMSCs单次给药对食蟹猴心电图检查指标未见明显影响。(7)尿常规结果表明:专用细胞保存液、P2、P4代注射用hUCMSCs单次给药对食蟹猴尿常规指标未见明显影响。(8)眼科检查结果表明:专用细胞保存液、P2、P4代注射用hUCMSCs单次给药对食蟹猴眼科检查指标未见明显影响。(9)病理学(系统解剖)检查结果表明:专用细胞保存液、P2、P4代注射用hUCMSCs单次对食蟹猴进行给药,于给药第15天进行系统解剖,系统解剖观察各组织脏器未见出现具有毒理学意义改变。结论 P2,P4代注射用hUCMSCs对食蟹猴单次给药对动物一般状态观察、血液学及凝血功能指标、生化学产生的影响

关键词： hUCMSC 食蟹猴急性毒性

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

GLP规范在多场所研究的组织和管理中的应用探讨

引用

中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 461-462页

作者：杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

多场所试验研究是指由多个场所(包括试验机构和所有试验场所)执行的工作组成的研究。多场所试验管理对于试验场所分散的机构显得十分必要,对试验场所分散的GLP机构,建立符合GLP要求的多场所试验管理体系是必须的。OECD的GLP原则及中国... 详细信息

多场所试验研究是指由多个场所(包括试验机构和所有试验场所)执行的工作组成的研究。多场所试验管理对于试验场所分散的机构显得十分必要,对试验场所分散的GLP机构,建立符合GLP要求的多场所试验管理体系是必须的。OECD的GLP原则及中国国家认证认可监督管理委员会发布的《良好的实验室规范(GLP)原则》与实施要求中有专门的阐述,SFDA颁布的《药物非临床研究质量管理规范》及检查办法没有专门的阐述。随着我国药物安全性评价研究机构的多级分化以及新药研发对药物安全性评价研究工作的标准不断提高,在将来研究工作在多个场所共同完成的现象将越来越多,多场所研究的适用包括但不限于下列情况:①研究的各个阶段由不同的部门、组织完成,②研究所需要的设施位于不同的区域,③研究针对于不同地区的试验样品,④研究的分包情况。笔者愚见按GLP要求做好多场所试验管理可以充分利用优势资源、优势技术,实现以"11X"的模式提升我国GLP机构的水平,增强我国GLP机构的国际竞争力,增强我国GLP机构为我国新药研发做贡献的水平及能力。因此,笔者认为我国《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)及检查办法应该考虑"药物GLP规范在多场所研究的组织和管理"的问题,充分利用实力雄厚机构的人才优势,推进我国GLP机构在高起点上建设和发展,另一方面也可实现我国GLP规范全面与国际接轨。

关键词： GLP 药物非临床研究质量管理规范场所

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

新型止血材料纤维蛋白贴安全性药理研究

引用

中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 586-587页

作者：肖百全黄远铿欧慧瑜韩重杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的研究新型止血材料纤维蛋白贴的安全性药理,为新药研发提供依据。方法通过小鼠腹腔植入给药的方式自发活动实验、协调力实验和戊巴比妥钠催眠实验来考察纤维蛋白贴对中枢神经系统的影响;通过麻醉Bealge犬肝脏贴敷给药实验考察纤维蛋... 详细信息

目的研究新型止血材料纤维蛋白贴的安全性药理,为新药研发提供依据。方法通过小鼠腹腔植入给药的方式自发活动实验、协调力实验和戊巴比妥钠催眠实验来考察纤维蛋白贴对中枢神经系统的影响;通过麻醉Bealge犬肝脏贴敷给药实验考察纤维蛋白贴对呼吸系统和心血管系统的影响;通过正常大鼠和肝部份切除大鼠分别考察纤维蛋白贴对泌尿系统和凝血功能的影响。结果纤维蛋白贴剂量为1/10贴每只小鼠时对小鼠自主活动次数、机体协调能力、戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间均未见明显影响;在4贴每犬时对麻醉Beagle犬呼吸及心血管系统无毒理学意义的改变;在1/2贴每只大鼠剂量下,对大鼠凝血功能和泌尿系统亦无毒理学意义的改变。结论在本研究条件下,纤维蛋白贴对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统和凝血功能均未见明显影响,安全性较好,推测其具有良好的市场应用前景。

关键词：新型止血材料纤维蛋白贴安全性

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

Beagle犬连续30天静脉注射头孢呋辛赖氨酸长期毒性及伴随毒代动力学

引用

中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 520-521页

作者：肖百全黄远铿郭琳郭秋平雷夏凌张红杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的探讨注射用头孢呋辛赖氨酸为药物研发提供依据。方法选用检疫合格的Beagle犬30只,雌雄各半,按性别、体重随机分为5组,即空白组、注射用头孢呋辛赖氨酸低、中、高组剂量、西力欣组,每组6只动物。试验期间于检疫期、给药中期、给药末... 详细信息

目的探讨注射用头孢呋辛赖氨酸为药物研发提供依据。方法选用检疫合格的Beagle犬30只,雌雄各半,按性别、体重随机分为5组,即空白组、注射用头孢呋辛赖氨酸低、中、高组剂量、西力欣组,每组6只动物。试验期间于检疫期、给药中期、给药末期及恢复期进行血液学、凝血功能、血生化、尿常规、心电图、眼科等检查;于给药的第1天、第16天、第29天、恢复期结束进行毒代动力学试验。在给药末期每组处死4只(4/6)动物进行病理学检查,余下的动物停药14 d作恢复期观察。结果一般状态观察方面,西力欣组、头孢呋辛赖氨酸高、中剂量组在给药第1天均有部分动物出现呕吐,至给药第9天西力欣和头孢呋辛赖氨酸高剂量组仍有部分动物断续地出现呕吐。血液学方面,头孢呋辛赖氨酸组、西力欣组在给药中期和末期红细胞数、血红蛋白量、红细胞压积低于空白对照组,但前者对Beagle犬血液学的毒性轻于后者,恢复期上述变化均可逆。血清生化方面,头孢呋辛赖氨酸高剂量组、西力欣组动物总胆固醇、甘油三酯在给药中期和末期低于空白对照组,但前者对总胆固醇和甘油三酯的降低程度低于后者,恢复期上述变化均可逆。组织病理学方面,头孢呋辛赖氨酸和西力欣均能引起Beagle犬胸腺萎缩性变化及轻度肝细胞水肿,但前者的变化轻于后者且变化均为可逆的,二者对其他组织器官均未见明显影响。毒代动力学研究表明头孢呋辛赖氨酸在Beagle犬体内无蓄积,二者在Beagle犬体内的毒代动力学特征具有一致性,各组动物均未见延迟性毒性反应。体温、骨髓、尿常规、心电图、眼科检查方面,各剂量给药组未见具有毒理学意义的改变。结论在本研究条件下,注射用头孢呋辛赖氨酸和西力欣对Beagle犬连续30 d给药的毒副反应相似,主要会引起动物呕吐、红细胞、血红蛋白、红细胞压积、总胆固醇和甘油三酯降低、胸腺萎缩和轻度的肝细胞水肿,但等剂量的头孢呋辛赖氨酸的毒性反应明显低于等剂量的西力欣。由于头孢呋辛赖氨酸和头孢呋辛钠二者的药效/毒理物质基础均为头孢呋辛,区别在前者为赖氨酸盐后者为钠盐,而本研究结果又表明前者的安全性优于后者,且前者的溶解性明显大于后者,提示注射用头孢呋辛赖氨酸具有良好的开发价值和前景。

关键词：头孢呋辛赖氨酸长期毒性毒代动力学

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

浅谈在GLP实验中的实验动物的福利伦理

浅谈在GLP实验中的实验动物的福利伦理

引用

中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：雷夏凌杨威郭秋平黄远铿李海华柳璐广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

实施GLP的主要目的是提高实验室研究与检验工作的质量,确保实验数据和结果的真实性和可靠性,动物实验在新药研发中起到不可替代的作用,实验动物心理和生理的发育,会造成各种可见和不可预见的个体差异和病理状态,这些因素将会严重干扰实... 详细信息

实施GLP的主要目的是提高实验室研究与检验工作的质量,确保实验数据和结果的真实性和可靠性,动物实验在新药研发中起到不可替代的作用,实验动物心理和生理的发育,会造成各种可见和不可预见的个体差异和病理状态,这些因素将会严重干扰实验结果的准确度,影响科研质量和水平。本文就GLP实验中如何体现动物福利伦理进行探讨,旨为提高GLP实验质量和改善实验动物的福利提出一些思路。

关键词： GLP实验实验动物福利伦理实验质量

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

门冬胰岛素30注射液安全性药理伴随毒代动力学

门冬胰岛素30注射液安全性药理伴随毒代动力学

引用

作者：肖百全杨威黄远铿郭琳郭健敏汪玉芳广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的本研究旨在建立门冬胰岛素30注射液的安全性药理研究思路和方法,为胰岛素类药物的安全性药理评价方案的设计提供参考。方法①小鼠降糖实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 U·kg~(-1),按等效体表面积法折算(下同),相当于中型糖尿病人... 详细信息

目的本研究旨在建立门冬胰岛素30注射液的安全性药理研究思路和方法,为胰岛素类药物的安全性药理评价方案的设计提供参考。方法①小鼠降糖实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 U·kg~(-1),按等效体表面积法折算(下同),相当于中型糖尿病人每日推荐胰岛素用量(35 U/人,下同)的0.5,1和2倍;同类上市对照药(诺和锐,下同)剂量设定为5和10U·kg~(-1),相当于成人日用量的1和2倍;皮下注射给药,测定各试验组小鼠给药后15 min,30 min,1 h,1.5 h,2 h,4 h,6h,12 h的血糖变化情况;②麻醉Beagle犬伴随毒代动力学实验,Beagle犬剂量设定为0.5m 1.0和2.0 U·kg~(-1),相当于临床成人拟用量的0.5,1和2倍,诺和锐剂量设定为1.0 U·kg~(-1),相当于成人日用量的1倍,选择给药后0.5,1,2,3,4.5和6 h为观察时间点,同时每个观察点采集犬血清备用,动态观察血糖、胰岛素含量(ELISA法)、血压、呼吸和心电等指标的变化;③小鼠自发活动实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 U·kg~(-1),诺和锐剂量设定为5和10 U·kg~(-1),观察给药后0.5,1,2,4和6 h小鼠的自发活动情况。④机体协调实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 U·kg~(-1),诺和锐剂量设定为5和10 U·kg~(-1),观察给药后0.5,1,2,4和6 h小鼠的机体协调情况。⑤催眠实验,小鼠剂量设定为2.5,5和10 U·kg~(-1),诺和锐剂量设定为5和10 U·kg~(-1),观察给药后1和4 h小鼠与戊巴比妥钠协同催眠的情况。结果①门冬胰岛素30注射液各剂量单次给药均能显著降低小鼠血糖,降糖起效时间为给药后15 min,4 h后血糖基本恢复正常,血糖值最低点出现在给药后1 h,血糖变化情况存在明显的时效关系和量效关系。②门冬胰岛素30注射液各剂量组和诺和锐组均能明显降低麻醉Beagle犬的血糖,具有明显的量效、时效关系,各观察时间点犬血清胰岛素变化情况与犬血糖变化情况相吻合,结合血糖和胰岛素含量的变化情况综合分析认为对Beagle犬血压、心电和呼吸均未见具有毒理学意义的改变。③门冬胰岛素30注射液高、中剂量组和诺和锐高剂量组给药后1h具有降低小鼠的自主活动次数的作用,对其他时间点的小鼠活动次数未见明显影响。④门冬胰岛素30注射液和诺和锐各剂量组对小鼠机体协调能力均未见明显影响。⑤门冬胰岛素30注射液高、中剂量组和诺和锐高剂量组给药后1 h均能显著增加小鼠的睡眠动物数,但给药后4 h对小鼠的睡眠情况未见明显影响。结论本研究结果提示,胰岛素类药物在进行安全性药理研究时若缺乏药效学和药代动力学资料时,应先通过正常动物的降糖实验以确定安全性药理实验给药的剂量和给药后观察频率的设置,同时在麻醉犬实验中应伴随血清胰岛素含量的检测(或单独做单次给药药动学研究),这样更有利于排除胰岛素降糖作用所导致的反应而发现药物存在的非药效作用引起的不良反应,利于从有效性、安全性、药动学特点控制仿制胰岛素的质量和一致性。

关键词：门冬胰岛素30注射液毒代毒力学

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

Beagle犬连续30天静脉注射头孢呋辛赖氨酸长期毒性及伴随毒代动力学

Beagle犬连续30天静脉注射头孢呋辛赖氨酸长期毒性及伴随毒代动力...

引用

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：肖百全黄远铿郭琳郭秋平雷夏凌张红杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的探讨注射用头孢呋辛赖氨酸为药物研发提供依据。方法选用检疫合格的BeagIe犬30只,雌雄各半,按性别、体重随机分为5组,即空白组、注射用头孢呋辛赖氨酸低、中、高组剂量、西力欣组,每组6只动物。试验期间于检疫期、给药中期、给药末... 详细信息

目的探讨注射用头孢呋辛赖氨酸为药物研发提供依据。方法选用检疫合格的BeagIe犬30只,雌雄各半,按性别、体重随机分为5组,即空白组、注射用头孢呋辛赖氨酸低、中、高组剂量、西力欣组,每组6只动物。试验期间于检疫期、给药中期、给药末期及恢复期进行血液学、凝血功能、血生化、尿常规、心电图、眼科等检查;于给药的第1天、第16天、第29天、恢复期结束进行毒代动力学试验。在给药末期每组处死4只(4/6)动物进行病理学检查,余下的动物停药14 d作恢复期观察。结果一般状态观察方面,西力欣组、头孢呋辛赖氨酸高、中剂量组在给药第1天均有部分动物出现呕吐,至给药第9天西力欣和头孢呋辛赖氨酸高剂量组仍有部分动物断续地出现呕吐。血液学方面,头孢呋辛赖氨酸组、西力欣组在给药中期和末期红细胞数、血红蛋白量、红细胞压积低于空白对照组,但前者对Beagle犬血液学的毒性轻于后者,恢复期上述变化均可逆。血清生化方面,头孢呋辛赖氨酸高剂量组、西力欣组动物总胆固醇、甘油三酯在给药中期和末期低于空白对照组,但前者对总胆固醇和甘油三酯的降低程度低于后者,恢复期上述变化均可逆。组织病理学方面,头孢呋辛赖氨酸和西力欣均能引起Beagle犬胸腺萎缩性变化及轻度肝细胞水肿,但前者的变化轻于后者且变化均为可逆的,二者对其他组织器官均未见明显影响。毒代动力学研究表明头孢呋辛赖氨酸在Beagle犬体内无蓄积,二者在Beagle犬体内的毒代动力学特征具有一致性,各组动物均未见延迟性毒性反应。体温、骨髓、尿常规、心电图、眼科检查方面,各剂量给药组未见具有毒理学意义的改变。结论在本研究条件下,注射用头孢呋辛赖氨酸和西力欣对Beagle犬连续30 d给药的毒副反应相似,主要会引起动物呕吐、红细胞、血红蛋白、红细胞压积、总胆固醇和甘油三酯降低、胸腺萎缩和轻度的肝细胞水肿,但等剂量的头孢呋辛赖氨酸的毒性反应明显低于等剂量的西力欣。由于头孢呋辛赖氨酸和头孢呋辛钠二者的药效/毒理物质基础均为头孢呋辛,区别在前者为赖氨酸盐后者为钠盐,而本研究结果又表明前者的安全性优于后者,且前者的溶解性明显大于后者,提示注射用头孢呋辛赖氨酸具有良好的开发价值和前景。

关键词：头孢呋辛赖氨酸长期毒性毒代动力学

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

通借通还

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：