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14 篇 广州医药研究总院...
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作者

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15 篇 雷夏凌
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7 篇 冯美君
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4 篇 李海华
4 篇 郭健敏
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3 篇 张俊兵
3 篇 梁慧婵
3 篇 周泉
3 篇 韩重
3 篇 黄宁

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48 篇 中文

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排序：

环保型透明剂在GLP条件下病理制片中的应用

环保型透明剂在GLP条件下病理制片中的应用

引用

作者：张红广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

石蜡制片是病理学基础研究和疾病诊断中常用的技术,也是国内外药物非临床安全性评价(GLP)实验室病理学研究的主要技术手段,病理的制片水平直接影响到病理诊断的全面性和准确性。在石蜡制片过程中,透明剂在组织处理过程中及切片制备过程... 详细信息

石蜡制片是病理学基础研究和疾病诊断中常用的技术,也是国内外药物非临床安全性评价(GLP)实验室病理学研究的主要技术手段,病理的制片水平直接影响到病理诊断的全面性和准确性。在石蜡制片过程中,透明剂在组织处理过程中及切片制备过程中均起到关键性作用,包括组织脱水后浸蜡前组织的透明、切片染色前切片的脱蜡以及染色后封片前切片的透明等。环保型透明剂,又名Van-Clear,国外及国内近年来均已有生产,不含二甲苯、丙酮等挥发性有毒物质,为无色无味有机溶剂,可替代二甲苯用于全自动脱水机、染色机、封片机,组织的脱蜡、透明及封片。环保型透明剂优点:①环保型透明成分中不含二甲苯、丙酮等有毒有害物质,使用过程中对实验人员的伤害较二甲苯明显减小。②透明剂性质温和,在透明过程中超出一定时间对组织的损伤程度较低。能够避免如二甲苯透明过程中透明时间偏长容易造成组织变脆,从而影响切片的弊端,也同时避免组织过度收缩变形,影响病理诊断。③透明组织染色效果好,切片透明后组织容易着色,细胞浆和细胞核染色鲜艳,色饱和度满意,对比清晰。同时也不影响组织的特殊染色,如:PAS和massion三色等,也未见对免疫组化染色有明显影响。④对仪器不具腐蚀性,不易燃易爆,其沸点为180℃,自燃点为420℃,可安全使用。环保型透明剂缺点:①透明时间较二甲苯透明时间长,几乎为二甲苯透明时间的2倍以上。室温18～25℃下,透明剂脱水中透明需分三步,时间分别为2 h,1 h和1 h;切片脱蜡分三步,时间分别为30 min,5 min和5 min;封片前切片透明也分三步,时间分别为5 min,5 min和5 min。每步骤中,时间可稍稍延长,但时间太短或低于3 min可能会对效果产生影响。②透明时间长短受季节影响,夏季室温高,相对透明时间缩短,而冬季室温低,则透明时间需相对延长。室温在15℃以下,呈出现在规定透明时间内透明不彻底现象,建议切片脱蜡时间延长至1 h以上甚至2 h。而脱水过程中影响不大,因为脱水机运行过程中,机器有一定加热作用,且脱水机采用循环进水方式,试剂分子活跃性更强。③试剂消耗大,相对二甲苯成本稍偏高。实验中需根据样品量的多少,不定时更换透明剂,以保证实验效果。总体来看,运用环保型透明剂的优势还是大于其缺点,可代替二甲苯在病理切片制备过程中的运用,不影响切片的制备质量,但在GLP条件下,更应注意中间环节的把握以及不同外界环境影响下的质量控制。

关键词：环保型透明剂 GLP 病理制片

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雷公藤提取物对雄性大鼠生殖系统毒性

雷公藤提取物对雄性大鼠生殖系统毒性

引用

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：雷夏凌黄远铿郭秋平张红李海华杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的考察雷公藤提取物对SD大鼠的生殖系统毒性反应,并探讨雷公藤的生殖系统毒性和可能的机制。方法选用雄性SD大鼠,按体重随机分为4组:即阴性对照组、雷公藤18,7.2和1.8 g·kg,分别在给药30 d,60 d及停药30 d观察药物对动物的生殖... 详细信息

目的考察雷公藤提取物对SD大鼠的生殖系统毒性反应,并探讨雷公藤的生殖系统毒性和可能的机制。方法选用雄性SD大鼠,按体重随机分为4组:即阴性对照组、雷公藤18,7.2和1.8 g·kg,分别在给药30 d,60 d及停药30 d观察药物对动物的生殖系统毒性反应。给药期间观察对雌性大鼠动情周期变化。在设定的观察时间点,每组雌雄动物各用酶联免疫吸附法,测定雄性大鼠促性腺激素释放激素（GnRH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）的含量以及雌性大鼠促性腺激素释放激素（GnRH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E）、孕酮（P）的含量;同时取雄性动物睾丸、附睾和雌性动物卵巢、子宫等脏器称重,计算脏器指数,随后再将雄性动物一侧附睾尾进行涂片,计算未成熟精子率和精子畸形率,然后将以上脏器以及各动物的下丘脑、垂体用10%中性福尔马林固定,进行HE染色,光镜下观察组织病理学变化。结果①脏器指数与阴性对照组比较,雌性大鼠卵巢及子宫的脏器指数未见明显改变,雄性大鼠的睾丸和附睾的脏脑系数在给药30 d,60 d及停药30 d均明显减小（P<0.05）。②动情周期与阴性对照组比较,雌性大鼠雷公藤高剂量组发情期明显延长（P<0.05）。③附睾尾精子:与阴性对照组比较,雄性大鼠附睾尾未成熟精子率在给药60 d及停药30 d均明显升高（P<0.05）。附睾尾精子畸形率在个观察时间点均明显升高（P<0.05）。④病理组织学观察在各观察时间点均发现雄性动物睾丸曲精细管生精细胞数量减少甚至消失,壁层变薄,官腔变小,形态不规则,睾丸体积明显缩小,呈萎缩性变化;附睾管腔明显缩小,管腔空虚。雌性动物在卵巢闭锁卵泡的数量增多,子宫内膜上皮细胞增生,向管腔内伸出较多突起,子宫内膜纤维组织增生,形成较多的皱褶。雌雄性动物的下丘脑及垂体组织结构并未见异常变化。结果显示雷公藤对生殖器官的损伤具有一定的时间-剂量关系,且为不可逆性变化。⑤性激素水平与阴性对照组比较,雷公藤低、中、高剂量组雄性大鼠血清T含量显著降低（P<0.05）。雷公藤中剂量组的血清FSH含量和雷公藤低、中、高剂量组的血清LH含量均明显下降（P<0.05）。雷公藤低、中、高剂量组雌性大鼠血清FSH,LH,E和P含量均显著下降（P<0.05）。结论雷公藤对SD大鼠有明显的生殖毒性反应,雄性动物的毒性反应主要表现为附睾尾内未成熟精子率及畸形精子率升高,睾丸和附睾的脏脑系数减小及发生明显病理学变化,其毒性机制可能与降低FSH,LH和T的分泌有关。雌性动物的毒性反应主要表现为动情周期紊乱,卵巢和子宫发生明显的病理变化,其毒性机制可能与降低FSH,LH,E和P的分泌有关。

关键词：雷公藤提取物生殖毒性

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LGT对SD大鼠的免疫毒性

LGT对SD大鼠的免疫毒性

引用

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：黄远铿雷夏凌郭秋平张红汪玉芳肖百全杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的评价LGT对SD大鼠的免疫毒性。方法选用SD大鼠,雌性各半。将不同性别的大鼠按体重随机分为4组:阴性对照组,LGT 18,7.2和1.8 g·kg,分别在给药15或30 d及停药30 d检测红细胞、白细胞计数及分类,并进行免疫器官重量和组织检测,同... 详细信息

目的评价LGT对SD大鼠的免疫毒性。方法选用SD大鼠,雌性各半。将不同性别的大鼠按体重随机分为4组:阴性对照组,LGT 18,7.2和1.8 g·kg,分别在给药15或30 d及停药30 d检测红细胞、白细胞计数及分类,并进行免疫器官重量和组织检测,同时采用流式细胞仪,对双荧光标记脾细胞悬液,进行CD4和CD8细胞相对数量的检测。结果①红细胞计数及分类与阴性对照组比较,在给药15和30 d,LGT高、中剂量组RBC,HCT,HGB,RET和RET%均明显降低（P<0.01）。②白细胞计数及分类与阴性对照组比较,在给药15和30 d,LGT高、中剂量组WBC,NEUT和EO均明显降低（P<0.01）;在停药30 d,LGT高、中剂量组NEUT明显降低（P<0.05）。③免疫器官脏器指数与阴性对照组比较,在给药15和30 d,LGT高、中剂量组雌性动物胸腺脏器指数明显减小（P<0.05）。在给药15和30 d,LGT高、中剂量组雌性动物脾脏脏器指数明显增大（P<0.05）。在停药30天,LGT高、中剂量组脾脏明显增大（P<0.05）。④病理组织学观察在给药15和30 d,发现给药组动物胸腺皮质部淋巴细胞数量减少及急剧的退行性变化,且雌性动物病变数量较多。在给药15和30 d,给药组动物脾脏白髓区比例增大、红髓区脾窦内淋巴细胞数量增多、脾小体缩小、脾小体内淋巴细胞数量减少等变化。结果显示LGT能引起动物免疫器官（脾脏、胸腺）明显的毒性反应,且有一定的剂量关系,停药后对胸腺损伤可完全恢复,对脾脏的损伤有一定程度的恢复。⑤CD4和CD8细胞相对数量与阴性对照组比较,在给药15和30 d,LGT高剂量组雄性大鼠CD8显著降低（P<0.05）。结论 LGT对SD大鼠有明显的免疫毒性反应,动物出现全血细胞、粒细胞的减少等骨髓抑制的毒性反应,且动物免疫器官,脾脏、胸腺有明显的毒性反应,以上变化存在明显的性别差异,雌性动物发生病变的程度及数量明显重于或多于雄性。同时LGT高剂量组雄性大鼠CD8数量明显下降,表明T细胞亚群间比例紊乱,免疫调节异常,并呈现为免疫抑制。

关键词： LGT 免疫毒性

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斑马鱼肝毒性早期筛选体系

斑马鱼肝毒性早期筛选体系

引用

作者：郭秋平杨威肖百全欧慧瑜雷夏凌黄远铿广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的拟采用斑马鱼选择最常见的肝毒性为研究的切入点,目标是建成符合GLP规范的药物早期毒性筛选体系。方法 (1)建立斑马鱼饲养系统:选用背景清晰的AB-line,根据GB/T13267-91和《Zebrafish Book》建立斑马鱼饲养体系。(2)斑马鱼毒性筛选... 详细信息

目的拟采用斑马鱼选择最常见的肝毒性为研究的切入点,目标是建成符合GLP规范的药物早期毒性筛选体系。方法 (1)建立斑马鱼饲养系统:选用背景清晰的AB-line,根据GB/T13267-91和《Zebrafish Book》建立斑马鱼饲养体系。(2)斑马鱼毒性筛选方法的研究。浓度-毒性关系研究:参照GB/T13267-91,采用换水法,从预试验中选择0%和100%浓度,以几何比做间距,至少选择5个浓度为正式实验的浓度。时间-毒性关系研究:选择合适的浓度研究0,6,12,24,48,72和96 h的一般观察、死亡率和病理学变化。病理学检查方法研究:采用单尾斑马鱼固定,进行腹部横切和纵切以及采用多尾斑马鱼肝脏共同固定包埋,进行切片观察。生化指标检测方法研究:取斑马鱼肝脏,按照生理盐水1:99和1:199进行组织匀浆,采用生化分析仪检测。早期标志物研究:采用Elisa法检测肝组织α-GST,Arg I,ASAL,PA,XOD,ICD,SDH,OCT采用生化分析仪检测TBA的变化。microRNA研究:采用基因测序法研究microRNA的变化,并预测斑马鱼新的microRNA。(3)采用工具药物APAP验证:采用以上研究方法,对APAP进行毒性特点验证。(4)对创新药物苯胺洛芬进行评价:采用以上研究方法对苯胺洛芬进行评价,发现苯胺洛芬斑马鱼肝毒性特点。结果 (1)建立了稳定的斑马鱼饲养系统,斑马鱼饲养水为标准稀释水pH值为7.8±0.2,硬度为250 mg·L~(-1),饲养温度为23～28℃,采用人工饲料结合多种饵料投喂,以所有饲料可5 min内吃完为好。斑马鱼用于试验时成体长3～4 cm。(2)建立了斑马鱼药物预试验方法和浓度-毒性研究方法、时间-毒性研究方法,建立了斑马鱼病理学检查方法。①解剖显微镜观察方法:将斑马鱼捞出置培养皿中,从鱼鳍侧面沿鱼嘴处向下剖开鱼腹,暴露鱼的肝肠,将培养皿置于解剖显微镜载物台中央,调整焦距,观察拍照。②HE法:将7～10个斑马鱼肝脏取出,固定,同时置于一个包埋盒中进行包埋,HE染色观察。每个肝脏均可以完整的观察。建立了斑马鱼肝脏病理组织学背景数据图谱。生化指标检测:以1:99制备组织匀浆液检测为宜。检测了正常斑马鱼的ALT,AST,ALP,GGT,CK。确立了早期标志物和microRNA的研究方法。(3)工具药APAP验证结果:浓度·毒性关系:APAP浓度为1,2,4,8,16 mmol·L~(-1),LC_(50)为5.77 mmol·L~(-1)。浓度大于4 mmol·L~(-1),斑马鱼脏颜色变深,质地疏松,肝脏结构不清,肝细胞轻度至中度空泡变性,肝组织多处点灶性坏死。时间-毒性关系:1,2 mmol·L~(-1)组斑马鱼96 h病理改变不明显,4 mmol·L~(-1)48 h开始出现明显病理改变,8,16 mmol·L~(-1)组早期病理已出现明显改变。生化指标:ALT给药后48 h升高显著,AST,CK随着给药时间的推移也逐渐升高。早期生物标志物:Arg,ASL和TBA在给药12 h出现变化,变化早于其余的标志物,可能是APAP致斑马鱼肝损伤的早期标志物的敏感指标。microRNA(4)对创新药物苯胺洛芬进行评价:浓度-毒性关系:Binaprofen 0,100,140,196,274,384,537 mg·L~(-1),LC_(50)为304.4 mg·L~(-1)。浓度大于196 mg·L~(-1)斑马鱼肝细胞空泡样变,肝组织结构紊乱。时间-毒性关系:100 mg·L~(-1)96 h变化不明显,274 mg·L~(-1)早期变化不明显,96 h病理改变明显,537 mg·L~(-1)早期就出现了明显改变。生化指标:ALT给药后48 h升高显著,AST,CK随着给药时间的推移也逐渐升高,但没有显著性差异。早期生物标志物:ASL,OCT和TBA在给药12 h出现变化,变化早于其余的标志物,可能是Binaprofen致斑马鱼肝损伤的敏感早期标志物。结论本研究建立了斑马鱼早期肝毒性筛选方法和技术体系,工具药物APAP毒性特点与文献报道一致,并对创新药物苯胺洛芬评价,得出了苯胺洛芬斑马鱼肝毒性特点,建立了系列SOP,斑马鱼肝毒性早期筛选技术体系基本建立。

关键词：斑马鱼肝毒性早期筛选体系

来源：评论

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环保型透明剂在GLP条件下病理制片中的应用

环保型透明剂在GLP条件下病理制片中的应用

引用

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：张红广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

关键词：环保型透明剂 GLP 病理制片

来源：评论

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斑马鱼肝毒性早期筛选体系

斑马鱼肝毒性早期筛选体系

引用

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：郭秋平杨威肖百全欧慧瑜雷夏凌黄远铿广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的拟采用斑马鱼选择最常见的肝毒性为研究的切入点,目标是建成符合GLP规范的药物早期毒性筛选体系。方法（1）建立斑马鱼饲养系统:选用背景清晰的AB-line,根据GB/T13267-g1和《Zebrafish Book》建立斑马鱼饲养体系。（2）斑马鱼毒性... 详细信息

目的拟采用斑马鱼选择最常见的肝毒性为研究的切入点,目标是建成符合GLP规范的药物早期毒性筛选体系。方法（1）建立斑马鱼饲养系统:选用背景清晰的AB-line,根据GB/T13267-g1和《Zebrafish Book》建立斑马鱼饲养体系。（2）斑马鱼毒性筛选方法的研究。浓度-毒性关系研究:参照GB/T13267-91,采用换水法,从预试验中选择0%和100%浓度,以几何比做间距,至少选择5个浓度为正式实验的浓度。时间-毒性关系研究:选择合适的浓度研究0,6,12,24,48,72和96 h的一般观察、死亡率和病理学变化。病理学检查方法研究:采用单尾斑马鱼固定,进行腹部横切和纵切以及采用多尾斑马鱼肝脏共同固定包埋,进行切片观察。生化指标检测方法研究:取斑马鱼肝脏,按照生理盐水1:99和1:199进行组织匀浆,采用生化分析仪检测。早期标志物研究:采用Elisa法检测肝组织α-GST,Arg I,ASAL,PA,XOD,ICD,SDH,OCT采用生化分析仪检测TBA的变化。microRNA研究:采用基因测序法研究microRNA的变化,并预测斑马鱼新的microRNA。（3）采用工具药物APAP验证:采用以上研究方法,对APAP进行毒性特点验证。（4）对创新药物苯胺洛芬进行评价:采用以上研究方法对苯胺洛芬进行评价,发现苯胺洛芬斑马鱼肝毒性特点。结果（1）建立了稳定的斑马鱼饲养系统,斑马鱼饲养水为标准稀释水pH值为7.8±0.2,硬度为250 mg·L,饲养温度为23～28℃,采用人工饲料结合多种饵料投喂,以所有饲料可5 min内吃完为好。斑马鱼用于试验时成体长3～4 cm。（2）建立了斑马鱼药物预试验方法和浓度-毒性研究方法、时间-毒性研究方法,建立了斑马鱼病理学检查方法。①解剖显微镜观察方法:将斑马鱼捞出置培养皿中,从鱼鳍侧面沿鱼嘴处向下剖开鱼腹,暴露鱼的肝肠,将培养皿置于解剖显微镜载物台中央,调整焦距,观察拍照。②HE法:将7～10个斑马鱼肝脏取出,固定,同时置于一个包埋盒中进行包埋,HE染色观察。每个肝脏均可以完整的观察。建立了斑马鱼肝脏病理组织学背景数据图谱。生化指标检测:以1:99制备组织匀浆液检测为宜。检测了正常斑马鱼的ALT,AST,ALP,GGT,CK。确立了早期标志物和microRNA的研究方法。（3）工具药APAP验证结果:浓度-毒性关系:APAP浓度为1,2,4,8,16 mmol·L～,LC为5.77 mmol·L。浓度大于4 mmol·L,斑马鱼脏颜色变深,质地疏松,肝脏结构不清,肝细胞轻度至中度空泡变性,肝组织多处点灶性坏死。时间-毒性关系:1,2 mmol·L组斑马鱼96 h病理改变不明显,4 mmol·L48 h开始出现明显病理改变,8,16 mmol·L组早期病理已出现明显改变。生化指标:ALT给药后48 h升高显著,AST,CK随着给药时间的推移也逐渐升高。早期生物标志物:Arg,ASL和TBA在给药12 h出现变化,变化早于其余的标志物,可能是APAP致斑马鱼肝损伤的早期标志物的敏感指标。microRNA（4）对创新药物苯胺洛芬进行评价:浓度-毒性关系:Binaprofen 0,100,140,196,274,384,537 mg·L,LC为304.4 mg·L。浓度大于196 mg·L斑马鱼肝细胞空泡样变,肝组织结构紊乱。时间-毒性关系:100 mg·L96 h变化不明显,274 mg·L早期变化不明显,96 h病理改变明显,537 mg·L早期就出现了明显改变。生化指标:ALT给药后48 h升高显著,AST,CK随着给药时间的推移也逐渐升高,但没有显著性差异。早期生物标志物:ASL,OCT和TBA在给药12 h出现变化,变化早于其余的标志物,可能是Binaprofen致斑马鱼肝损伤的敏感早期标志物。结论本研究建立了斑马鱼早期肝毒性筛选方法和技术体系,工具药物APAP毒性特点与文献报道一致,并对创新药物苯胺洛芬评价,得出了苯胺洛芬斑马鱼肝毒性特点,建立了系列SOP,斑马鱼肝毒性早期筛选技术体系基本建立。

关键词：斑马鱼肝毒性早期筛选体系

来源：评论

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Beagle犬连续30天静脉注射头孢呋辛赖氨酸长期毒性及伴随毒代动力学

Beagle犬连续30天静脉注射头孢呋辛赖氨酸长期毒性及伴随毒代动力...

引用

作者：肖百全黄远铿郭琳郭秋平雷夏凌张红杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的探讨注射用头孢呋辛赖氨酸为药物研发提供依据。方法选用检疫合格的Beagle犬30只,雌雄各半,按性别、体重随机分为5组,即空白组、注射用头孢呋辛赖氨酸低、中、高组剂量、西力欣组,每组6只动物。试验期间于检疫期、给药中期、给药末... 详细信息

目的探讨注射用头孢呋辛赖氨酸为药物研发提供依据。方法选用检疫合格的Beagle犬30只,雌雄各半,按性别、体重随机分为5组,即空白组、注射用头孢呋辛赖氨酸低、中、高组剂量、西力欣组,每组6只动物。试验期间于检疫期、给药中期、给药末期及恢复期进行血液学、凝血功能、血生化、尿常规、心电图、眼科等检查;于给药的第1天、第16天、第29天、恢复期结束进行毒代动力学试验。在给药末期每组处死4只(4/6)动物进行病理学检查,余下的动物停药14 d作恢复期观察。结果一般状态观察方面,西力欣组、头孢呋辛赖氨酸高、中剂量组在给药第1天均有部分动物出现呕吐,至给药第9天西力欣和头孢呋辛赖氨酸高剂量组仍有部分动物断续地出现呕吐。血液学方面,头孢呋辛赖氨酸组、西力欣组在给药中期和末期红细胞数、血红蛋白量、红细胞压积低于空白对照组,但前者对Beagle犬血液学的毒性轻于后者,恢复期上述变化均可逆。血清生化方面,头孢呋辛赖氨酸高剂量组、西力欣组动物总胆固醇、甘油三酯在给药中期和末期低于空白对照组,但前者对总胆固醇和甘油三酯的降低程度低于后者,恢复期上述变化均可逆。组织病理学方面,头孢呋辛赖氨酸和西力欣均能引起Beagle犬胸腺萎缩性变化及轻度肝细胞水肿,但前者的变化轻于后者且变化均为可逆的,二者对其他组织器官均未见明显影响。毒代动力学研究表明头孢呋辛赖氨酸在Beagle犬体内无蓄积,二者在Beagle犬体内的毒代动力学特征具有一致性,各组动物均未见延迟性毒性反应。体温、骨髓、尿常规、心电图、眼科检查方面,各剂量给药组未见具有毒理学意义的改变。结论在本研究条件下,注射用头孢呋辛赖氨酸和西力欣对Beagle犬连续30 d给药的毒副反应相似,主要会引起动物呕吐、红细胞、血红蛋白、红细胞压积、总胆固醇和甘油三酯降低、胸腺萎缩和轻度的肝细胞水肿,但等剂量的头孢呋辛赖氨酸的毒性反应明显低于等剂量的西力欣。由于头孢呋辛赖氨酸和头孢呋辛钠二者的药效/毒理物质基础均为头孢呋辛,区别在前者为赖氨酸盐后者为钠盐,而本研究结果又表明前者的安全性优于后者,且前者的溶解性明显大于后者,提示注射用头孢呋辛赖氨酸具有良好的开发价值和前景。

关键词：头孢呋辛赖氨酸长期毒性毒代动力学

来源：评论

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SCM对新西兰兔皮肤急性毒性

SCM对新西兰兔皮肤急性毒性

引用

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：欧慧瑜孙昊冯美君林颖彤梁惠婵杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

目的观察新西兰兔完整皮肤或破损皮肤一次性接触SCM后在短期内出现的毒性反应情况,为其他安全性评价实验和临床用药提供基础数据。方法采用最大给药量法,选用40只检疫合格新西兰兔,均衡随机分为4组,即受试物完整皮肤组、空白基质完整皮... 详细信息

目的观察新西兰兔完整皮肤或破损皮肤一次性接触SCM后在短期内出现的毒性反应情况,为其他安全性评价实验和临床用药提供基础数据。方法采用最大给药量法,选用40只检疫合格新西兰兔,均衡随机分为4组,即受试物完整皮肤组、空白基质完整皮肤组、受试物破损皮肤组和空白基质破损皮肤组,每组10只,雌雄各半。选用给药剂量为新西兰兔经皮给药的最大给药量(约相当于临床拟用剂量的75倍),分别在受试物完整皮肤组及受试物破损皮肤组中的每只动物左右侧背部皮肤内分别涂覆8 ml的药物原液,空白基质完整皮肤组及空白基质破损皮肤组均给予等体积的空白基质。单次给药。给药前、给药后24 h及给药后14 d观察的指标均包括12项一般状况观察、24项血液学检查、12项血液生化检查、3项血凝检查,最后在给药后14 d对每组各例动物的背部给药部位、脑、胸腺、肾上腺、胰腺、胃、肠(十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠、盲肠)、心、肺、肝脏(连胆囊)、脾、肾、肠系膜淋巴结、膀胱、前列腺、睾丸(连附睾)、子宫、卵巢进行大体解剖检查。当发现上述剖检的器官出现体积、颜色、质地等改变时,则应对改变的器官进行组织病理学检查。结果各组动物给药结束后持续观察6 h,各例动物外观特征、行为活动、呼吸及粪便性状等均未见明显异常。故终止持续观察,改为每天观察一次,观察至除药后的第14天,各例动物外观特征、行为活动、呼吸及粪便性状等亦未见明显异常。①给药前各组动物一般状况良好,未见明显异常;血液学、生化学和凝血功能检查发现受试物破损皮肤组NEUT%、LYMPH%、LYMPH、UREA与空白基质破损皮肤组出现差异,有统计学意义,但其它检测指标均未见明显差异,因此,可判断上述指标均属于正常范围内的波动,并无毒理学意义。②给药后24 h内,各组动物外观、行为活动、饮食、排泄物均正常,且无动物死亡的现象。给药后24 h受试物破损皮肤组的NEUT%、Crea及PT与空白基质破损皮肤组相比出现差异,有统计学意义,但其它检测指标均未见明显差别,结合动物的一般观察及给药前的各项检测指标情况,可判断上述指标变化属于正常范围内的波动,并无毒理学意义。③给药后14 d动物外观、行为活动、饮食、排泄均正常、体重均增加,且无动物死亡的现象。血液学、生化学和凝血功能检查指标中,受试物完整皮肤组与空白基质完整皮肤组比较,以及受试物破损皮肤组与空白基质破损皮肤组比较,均未见有统计学差异,故判断给药后14 d各组动物的上述指标均无毒理学意义的改变。④每组各例动物进行大体解剖过程中,肉眼均未见实质器官病变。背部给药部位、脑、胸腺、心脏、肺脏、肝脏、脾脏、胰腺、胃、肠(十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠、盲肠)、肾上腺、肾脏、淋巴结(肠系膜)、膀胱、子宫、卵巢、前列腺、睾丸、附睾及消化道色泽鲜艳,质软而有弹性,未见包块、疤痕、淤血、出血及感染灶等病变。结论 :在本试验条件下,SCM以新西兰兔经皮给药的最大给药剂量进行单次给药,新西兰兔完整皮肤和破损皮肤均未见明显毒性反应。

关键词： SCM 皮肤毒性

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儿科药物临床前安全性评价思路的探讨

儿科药物临床前安全性评价思路的探讨

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2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：杨威广州医药研究总院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室

我国目前鼓励儿科药物研发,但目前国内还没有统一的儿科药物安全性评价技术指导原则(主要还是参照FDA的儿科药物评价技术指导原则),系统的儿科药物安全性评价技术体系还缺乏,笔者根据团队从事儿科医生、药物安全性评价研究、幼龄动物安... 详细信息

我国目前鼓励儿科药物研发,但目前国内还没有统一的儿科药物安全性评价技术指导原则(主要还是参照FDA的儿科药物评价技术指导原则),系统的儿科药物安全性评价技术体系还缺乏,笔者根据团队从事儿科医生、药物安全性评价研究、幼龄动物安全性评价研究经验以及大鼠、犬、猴发繁育的研究经验,对儿科药物安全性评价思路进行如下探讨。第一,正确树立儿科药物临床前安全性评价的理念。研究人员要认识到儿童是一个不断发育生长,并在不同阶段具有不同特点的完整个体,绝不能简单的考虑为成人的缩影,因此,评价儿科药物安全性,重点在于评价药物对儿童发育指标的影响,其次是对儿童不同发育阶段的血液、生化、免疫系统、组织器官等的影响。所以在进行儿科药物临床前安全性评价研究设计时,首先要充分了解所选择实验动物的生长发育特点的背景数据、生理变化的阶段节点,结合药物情况以一些重要节点作为不同发育阶段的观察终点,进行相应阶段系统的安全性评价,根据药物对不同发育阶段的影响和相关发育阶段观察终点的毒性反应进行纵横分析,合理评价和推测药物对儿童的安全性影响。第二,儿科药物临床前安全性评价动物模型的选择,简单讲就是幼龄动物的选择。大鼠从出生到成年仅仅需要约100 d,考察药物对整个儿童发育阶段的影响选择大鼠进行临床前评价即节省经费,实验时间短、又能达到考查对大鼠整个幼龄阶段影响目的。由于大鼠的生理发育与变化阶段太快,很难评估和推测药物对某一特定阶段儿童的影响,如果要评价药物对某一特定年龄阶段的儿童的影响,选择大鼠将会由于给药次数太少达不到评价效果,如果选择幼龄犬、幼龄猴进行特定年龄阶段的儿科药物安全性评价,将更有利于达到评价效果。儿童在不同的发育阶段对药物的敏感性不同(也跟药物的具体特点有关),因此对特定年龄阶段的儿科药物进行特定阶段的安全性评价非常重要,对于慢性疾病药物或者用药时间超过2周的儿科药物,建议选者特定阶段发育时间长的动物,以使药物获得充分的暴露时间,根据这一特点,对于慢性疾病药物或者用药时间超过2周的某一特定阶段的儿科药物(特别是学龄前儿科药物),可能幼龄猴才是适宜的评价动物。另外,不同年龄阶段的儿童对药物的代谢情况可能会产生差异,因此,建议儿科药物的安全性评价最好伴随毒代动力学研究,以获得更多评价药物的依据。第三,儿科药物评价动物种类的选择。为了更好的评价儿科药物,建议选择幼龄大鼠或犬进行整个发育阶段的安全性评价,评价药物对整个发育阶段的影响以及对动物成年后的影响,利于系统评估药物对儿童群体的影响;同时选择幼龄犬或幼龄猴对重点特定儿童用药阶段的临床前安全性进行评价研究,评价药物的儿童用药阶段的影响。对于整个儿童阶段都适用的儿科新药或用药周期大于4周或反复使用的儿科新药,则建议选择幼龄犬或幼龄猴进行进行整个发育阶段的安全性评价,以使每个发育阶段获得充分的暴露时间,获得更多的安全性评价信息。总之,儿科药物的临床前安全性评价思维模式、方法与成人药物的安全性评价模式有很大的差异,儿科药物临床前安全性评价技术体系研究是一项系统工程,要从实验动物生长发育、生理发育、行为学发育、器官组织发育等发育特点综合考虑,需要了解儿科用药的知识,掌握实验动物繁育的知识、发育特点的知识、药物安全性评价的知识等才有可能做好儿科药物临床前安全性评价研究工作。

关键词：儿科药物安全评价

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SCM对新西兰兔皮肤急性毒性

SCM对新西兰兔皮肤急性毒性

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关键词： SCM 皮肤毒性

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