检索结果-内蒙古大学图书馆

2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：韩刚董延生王晓菲王和枚施畅吴纯启王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

Provantis系统是由药物早期开发软件解决方案领先提供商Instem公司开发的药物安全性评价数据管理软件,其基于FDA和OECD GLP标准,具有全模块、界面友好、安全稳定的特点,可有效保证安全性评价研究数据的安全、准确和溯源,提高GLP研究的... 详细信息

Provantis系统是由药物早期开发软件解决方案领先提供商Instem公司开发的药物安全性评价数据管理软件,其基于FDA和OECD GLP标准,具有全模块、界面友好、安全稳定的特点,可有效保证安全性评价研究数据的安全、准确和溯源,提高GLP研究的工作效率。本研究的目的是对Provantis系统进行性能验证,以保证该软件可以满足本中心的需求。1.验证前准备Provantis系统在性能验证开始前需确保验证人员已经完成相应模块的培训。由中心主任或项目负责人指定熟悉计算机化系统及Provantis系统的人员担任验证主管,由熟悉和掌握各个模块的人员作为各模块验证的承担者。此外还应确保Provantis软件已完成安装验证和操作验证。2.制定性能验证方案性能验证方案通常由用户需求说明文档、验证策略文档和性能验证测试计划文档等组成。性能验证方案应明确列出所遵从的GLP及计算机化系统相关法规和指南,详细列明性能验证的需求、实施计划、人员安排、实施步骤及验证策略等内容。验证方案制定完成后应由质量保证部负责人及中心主任签字批准后生效。性能验证应在验证方案批准生效后方可实施。3.制定性能验证测试脚本性能验证测试脚本是各个模块执行验证的基础文档,其主要内容包括目的、适用范围、特殊需求/假设、测试实施、测试执行、总体预期结果及附录等。测试脚本制定完成后也需由质量保证部负责人及中心主任签字批准后生效。各模块的验证应在测试脚本批准后方可实施。4.性能验证的实施性能验证过程应严格按照验证方案和测试脚本的内容实施。性能验证测试的过程应采用截图或电子表格的方式记录。截图文件应粘贴于测试脚本的截图文档中并编号。截图文档完成后打印并由测试者签名确认。应详细记录测试执行中的登陆信息、截图文件标题、测试详细过程、辅助说明信息、测试总体预期结果等信息并签字确认。测试过程中若出现非预期结果或系统出现报警信息等偏离情况也应如实记录并向验证主管报告。质量保证部门应全程参与验证的实施过程。5.性能验证的偏离管理性能验证测试过程若出现非预期结果或系统出现报警信息等偏离情况应将偏离出现的时间、测试脚本名称、测试者、测试步骤、偏离出现的基本情况及可能出现的原因记录在验证意外事件(VIR)记录表中。测试者应及时分析偏离出现的原因。若为测试步骤的缺陷应修改测试脚本批准生效后重新实施验证过程。若为软件本身缺陷或自身无法解决则需将偏离情况提交软件提供方协助解决。测试过程出现的偏离采取后续措施仍无法解决时,若此偏离为不影响安全性评价研究的非关键内容可修改性能验证测试脚本经验证主管、质量保证部负责人及中心主任批准生效后重新实施。若此偏离为影响安全性评价研究关键内容的重大偏离则应等待软件方提供解决方案后方可实施。6.性能验证的结论性能验证完成后需根据完成情况进行评估并作出验证是否合格及软件是否可以正式使用等明确结论。性能验证实施过程如能完全按照测试脚本的过程执行完毕并达到预期结果可认为合格。测试过程出现偏离或意外情况,采取后续措施解决并重新测试完成亦为合格。

关键词：药物安全性评价 Provantis 性能验证

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紫杉醇纳米晶混悬液的制备及表征

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中国现代应用药学 2016年第9期33卷 1097-1102页

作者：陈敏赵亮郑爱萍李迎孙建绪张慧郭飞锦州医科大学药学院辽宁锦州121000 军事医学科学院毒物药物研究所药物制剂研究室北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的对紫杉醇纳米晶混悬液的处方和制备工艺进行优化,对所优化的混悬液进行物理表征,并考察其体外释放特征。方法采用单因素试验法筛选高压均质机制备紫杉醇纳米晶混悬液的处方工艺;使用透射电镜等考察纳米晶外观形态、粒径分布;采用高... 详细信息

目的对紫杉醇纳米晶混悬液的处方和制备工艺进行优化,对所优化的混悬液进行物理表征,并考察其体外释放特征。方法采用单因素试验法筛选高压均质机制备紫杉醇纳米晶混悬液的处方工艺;使用透射电镜等考察纳米晶外观形态、粒径分布;采用高效液相色谱法考察其平衡溶解度、体外释放特征。结果制备的纳米晶的平均粒径为(239.5±1.98)nm,PDI为0.111±0.011,Zeta电位为-(24.6±1.13)m V;电镜下紫杉醇纳米晶呈短棒状,均匀分布;纳米晶体在水和pH 7.4的PBS溶液中的平衡溶解度分别是原料药的1 800倍和250倍;在0.5%SDS-PBS(pH 7.4)溶液中紫杉醇纳米晶体5 min释放91.6%,物理混合物2 h释放67.7%。结论制备的紫杉醇纳米晶混悬液粒径分布均匀,处方简单,制备工艺简便可行,且显著提高了紫杉醇的溶解度和释放速率。

关键词：紫杉醇纳米晶高压均质释放

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大鼠稳态脑分布模型评价药物的血脑屏障通透性

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国际药学研究杂志 2015年第5期42卷 625-629页

作者：原梅阳海鹰钟玉环庄笑梅李桦抗毒药物和毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价安替比林、阿替洛尔和ZZB系列新药候选化合物的稳态脑分布和血脑屏障通透性。方法大鼠静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度... 详细信息

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价安替比林、阿替洛尔和ZZB系列新药候选化合物的稳态脑分布和血脑屏障通透性。方法大鼠静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度,计算稳态脑血比值(Kp值)。在Caco-2单层细胞体外模型上评价受试药物的双向跨膜通透性,计算表观通透系数(Papp)。结果安替比林和阿替洛尔分别为已知的血脑屏障易通透和难通透药物。安替比林的平均稳态脑分布浓度为(2561±125)ng/g,Kp值为0.93±0.04。阿替洛尔则分别为(20.1±0.8)ng/g和0.015±0.002。安替比林的Kp值约为阿替洛尔的60倍。ZZB系列化合物的结构相似,但Kp值的差异较大,从0.044到6.41,并与Caco-2细胞模型的Papp值不相关。结论建立的大鼠稳态脑分布模型可快速形成稳态血浆浓度,适用于药物血脑屏障通透程度的评价,方法简单、可靠且经济。

关键词：血脑屏障通透性稳态脑分布

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对乙酰氨基酚对大鼠原代肝细胞及BRL-3A细胞的毒性作用比较

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药物评价研究 2016年第3期39卷 349-356页

作者：李曼吴纯启许赫雷谢丽华韩刚王全军王茜莎广东药科大学药科学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较对乙酰氨基酚（APAP）对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性作用。方法采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,通过过碘酸雪夫染色（PAS）和肝细胞双核结构进行鉴定;CCK 8法测定APA... 详细信息

目的建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较对乙酰氨基酚（APAP）对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性作用。方法采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,通过过碘酸雪夫染色（PAS）和肝细胞双核结构进行鉴定;CCK 8法测定APAP对大鼠原代肝细胞及BRL-3A细胞毒性作用的IC50;光学显微镜透射电镜观察APAP对2种细胞的损伤情况;全自动生化分析仪测定细胞上清AST、ALT、LDH、ALP、ALB、BUN、TP、GLU 8项生化指标的变化。结果PAS糖原染色鉴定获取的大鼠原代肝细胞,双核结构,细胞存活率浮动在80%~95%;最佳接种密度为60 000/cm^2,在第3~5天为对数生长期;APAP作用于大鼠原代肝细胞24 h的IC50为18.03 mmol/L,95%置信区间为（17.28~18.81）mmol/L,作用于BRL-3A的IC_（50）为20.05 mmol/L,95%置信区间为（18.99~21.17）mmol/L;透射电镜结果显示,在30 mmol/L APAP作用下,2种细胞细胞器肿胀,核膜破裂,细胞膜边界模糊不清;与对照组比较,大鼠原代肝细胞分泌的天冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）、葡萄糖（GLU）、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）随着APAP浓度增加产生显著变化,而BRL-3A细胞几乎所有的酶学指标变化均差异不显著。结论与永生化细胞BRL-3A比较,大鼠原代肝细胞更能体现药物的肝脏毒性作用,但其体外培养存活时间较短;BRL-3A细胞缺少肝脏重要酶类,增加细胞内肝脏酶类是提升其作为肝脏毒性筛选模型的更好手段之一。

关键词：大鼠原代肝细胞原代培养 BRL-3A细胞对乙酰氨基酚肝毒性

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N-乙酰半胱氨酸对PFIB吸入性急性肺损伤的保护作用研究

N-乙酰半胱氨酸对PFIB吸入性急性肺损伤的保护作用研究

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第十四届全国劳动卫生与职业病学术会议

作者：杨丽梅赵建王海涛许兴兴焦玉梅丁日高军事医学科学院毒物药物研究所北京 100850 武警后勤学院防护医学教研室天津 300309 军事医学科学院毒物药物研究所北京 100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京 100850

目的：探讨N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)对全氟异丁烯(Perfluoroisobutylene,PFIB)吸入性肺损伤的保护作用及其机制. 方法：将48只雄性ICR(CD-1)小鼠随机分为4组(n＝12),即PFIB对照组(PFIB-C)、NAC预防组(NAC-P)、NAC治疗组(NAC-T)和NAC预防+治疗组(NAC P+T),用于观察致死剂量PFIB染毒后小鼠的7天存活率.PFIB对照组除染毒外不做任何处理,NAC预防组于染毒前半小时给药,NAC治疗组于染毒后一小时给药,NAC预防+治疗组于染毒前半小时和染毒后一小时各给药1次;给药剂量为105mg/Kg,给药途径为腹腔注射.将18只雄性Wistar大鼠随机分为3组(n＝6),即正常对照组(N-C)、PFIB对照组(PFIB-C)和NAC预防组(NAC-P),用于评价NAC对亚致死剂量PFIB暴露所致急性肺损伤的预防作用.N C组不做任何处理,NAC-P组于PFIB染毒前30min腹腔注射NAC(420mg/Kg),PFIB-C组于PFIB染毒前30min腹腔注射相应体积的生理盐水.在染毒前后分别测定各组动物的呼吸功能并进行比较.在PFIB染毒后24h,将实验动物麻醉后,进行动脉血气分析并处死,制备支气管肺灌洗液(BALF)并采集血浆和肺组织样品,测定各组动物的肺系数(湿肺体比),BALF中的蛋白和磷脂含量,以及血浆和10％肺组织匀浆中T-SOD、GSH、GSH-Px的含量变化,Western-blot法测定大鼠肺组织中Peroxiredoxin2的表达情况. 结果：NAC预防可显著提高致死剂量PFIB染毒小鼠的存活率,治疗给药无效.大鼠PFIB染毒24h后肺组织发生严重水肿,湿肺体比、BALF中蛋白和磷脂含量、呼吸频率较正常对照组显著增加(P<0.01).染毒大鼠动脉血氧分压低于正常对照组(P<0.05).肺组织中GSH-Px的活力显著降低,Peroxiredoxin2的表达显著增加(P<0.01).NAC预防给药可显著降低染毒大鼠的湿肺体比、BALF中蛋白和磷脂含量、呼吸频率(P<0.01),提高动脉血氧分压(P<0.05);NAC预防组动物血浆中的T-SOD活力及GSH-Px活力较正常对照组降低(P<0.05),而肺组织中GSH-Px活力和Peroxiredoxin2的表达与正常对照组相当,较PFIB对照组显著增高(P<0.01). 结论：PFIB暴露吸入导致的急性肺损伤与肺部遭受刺激后发生的氧化应激相关,NAC预防能调节肺组织内氧化-还原系统,有效保护染毒动物的靶器官.

关键词：全氟异丁烯吸入性肺损伤 N-乙酰半胱氨酸药理活性靶器官保护机制

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基质金属蛋白酶在全氟异丁烯吸入性肺损伤中的作用

基质金属蛋白酶在全氟异丁烯吸入性肺损伤中的作用

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：郑敏张东泉赵建胡祖良杨丽梅柳月珍王海涛许兴兴焦玉梅丁日高黄春倩刘艳芹军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室浙江衢化医院武警后勤学院防护医学教研室

目的研究全氟异丁烯(PFIB)吸入暴露诱导大鼠急性肺损伤形成过程中肺组织基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的变化规律,观察盐酸四环素(TET)对PFIB吸入性肺损伤的治疗作用并分析其作用机制,为临床防治化学源性肺损伤提供参考。方法用自制的... 详细信息

目的研究全氟异丁烯(PFIB)吸入暴露诱导大鼠急性肺损伤形成过程中肺组织基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的变化规律,观察盐酸四环素(TET)对PFIB吸入性肺损伤的治疗作用并分析其作用机制,为临床防治化学源性肺损伤提供参考。方法用自制的大鼠PFIB全身暴露动态吸入染毒系统建立大鼠急性肺损伤模型。在PFIB暴露前后不同时间采集支气管肺泡灌洗液(BAIF)和组织样品,测定肺系数,采用相关试剂盒检测BALF中蛋白和磷脂含量,采用酶谱分析检测BALF和肺组织中MMP-2和MMP-9活性。结果亚致死剂量PFIB吸入暴露可诱导形成典型的急性肺损伤。在正常大鼠肺组织中MMP-2和MMP-9均为弱阳性表达,MMP-9在BALF中几乎无表达;在亚致死剂量PFIB染毒组大鼠肺组织和BALF中,MMP-2为强阳性表达,而且其前体pro-MMP-2亦出现显著性升高,MMP-9仅出现升高的趋势性变化,无显著统计学差异。PET治疗能显著改善PFIB吸入性急性肺损伤,而且能剂量依赖性抑制肺组织和BALF中MMP-2活性,其中高剂量TET治疗可使肺组织中MMP-2活性降低至正常水平,其前体pro-MMP-2与MMP-2的结果相似。结论 MMP-2和MMP-9在急性肺损伤大鼠肺组织与BALF中高表达,表明这两种蛋白在ALI的发生过程中起重要作用;而TET可显著下调MMP-2和MMP-9的表达,从而减轻肺组织损伤。

关键词：全氟异丁烯盐酸四环素基质蛋白酶急性肺损伤

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基于步进型组合文库的新型适配体序列评价技术方法研究

基于步进型组合文库的新型适配体序列评价技术方法研究

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第三届中国核酸适配体学术研讨会

作者：贺小琴郭磊军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京市太平路27号100850

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囊泡谷氨酸转运体抑制剂芝加哥天蓝6B的镇痛作用

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国际药学研究杂志 2015年第3期42卷 370-374页

作者：王志桐俞纲苏瑞斌宫泽辉抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的研究抑制囊泡谷氨酸转运体(vesicular glutamate transporters,VGLUT)功能对动物疼痛行为的影响。方法分别观察选择性VGLUT抑制剂芝加哥天蓝6B(Chicago sky blue 6B,CSB6B)对小鼠热板潜伏期、醋酸扭体次数和福尔马林所致舔足时间的... 详细信息

目的研究抑制囊泡谷氨酸转运体(vesicular glutamate transporters,VGLUT)功能对动物疼痛行为的影响。方法分别观察选择性VGLUT抑制剂芝加哥天蓝6B(Chicago sky blue 6B,CSB6B)对小鼠热板潜伏期、醋酸扭体次数和福尔马林所致舔足时间的影响。结果腹腔注射CSB6B不影响小鼠热板潜伏期。小鼠醋酸扭体实验中,与溶剂对照组相比,CSB6B 2.5mg/kg腹腔注射30 min后可使小鼠扭体次数从26.50±2.97显著下降到8.22±1.90(P<0.01),腹腔注射60 min后可使小鼠扭体次数显著下降到9.60±1.84(P<0.01)。在福尔马林实验中,与溶剂对照组相比,CSB6B不影响小鼠的Ⅰ相舔足时间,CSB6B 0.5 mg/kg腹腔注射30 min后可使小鼠的Ⅱ相舔足时间从(139.40±21.02)s显著下降到(75.10±19.45)s(P<0.05),而注射2 h后对小鼠舔足时间没有显著影响。结论抑制VGLUT功能可显著抑制炎性疼痛,提示VGLUT参与了炎性疼痛的调控,可能成为疼痛治疗的新靶点。

关键词：芝加哥天蓝6B 囊泡谷氨酸转运体,抑制剂镇痛炎性疼痛疼痛测定

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6-烷氨基-2-乙硫基嘌呤核苷化合物的合成及抗血小板聚集活性研究

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有机化学 2015年第10期35卷 2205-2211页

作者：王子健李顺来于明武骆媛王帅王永安杜洪光北京化工大学理学院北京100029 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学研究国家重点实验室北京100850

以鸟苷(1)为原料,与乙酸酐经过糖环羟基保护反应,得到2',3',5'-三-O-乙酰基鸟苷(2);2与对甲苯磺酰氯反应,得到9-(2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖)-2-氨基-6-对甲苯磺酰氧基嘌呤(3);3与亚硝酸异戊酯和二乙... 详细信息

以鸟苷(1)为原料,与乙酸酐经过糖环羟基保护反应,得到2',3',5'-三-O-乙酰基鸟苷(2);2与对甲苯磺酰氯反应,得到9-(2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖)-2-氨基-6-对甲苯磺酰氧基嘌呤(3);3与亚硝酸异戊酯和二乙基二硫醚反应,得到9-(2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖)-6-对甲苯磺酰氧基-2-乙硫基嘌呤(4);4经过胺解和脱糖环羟基保护反应得到10个未见报道的6-烷氨基-2-乙硫基嘌呤核苷化合物(5).化合物结构经1H NMR、13C NMR、IR和HRMS进行了表征,并对它们进行了抗血小板聚集活性测试,结果表明对抗血小板聚集显示一定的活性.

关键词：嘌呤衍生物合成结构表征抗血小板聚集活性

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扑热息痛致BRL-3A细胞和大鼠原代肝细胞损伤作用比较研究

扑热息痛致BRL-3A细胞和大鼠原代肝细胞损伤作用比较研究

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：李曼吴纯启王茜莎王全军广东药学院药科学院军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

目的:建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较扑热息痛对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性。方法:采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,并通过PAS糖原染色进行鉴定;CCK8法测定扑热息痛(APAP)对大鼠原代肝细胞的半数抑制浓... 详细信息

目的:建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较扑热息痛对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性。方法:采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,并通过PAS糖原染色进行鉴定;CCK8法测定扑热息痛(APAP)对大鼠原代肝细胞的半数抑制浓度;通过光学显微镜、HE染色来观察APAP对大鼠原代肝细胞及BRL-3A细胞的损伤情况,同时测定药物作用之后细胞上清AST、ALT、LDH、ALP、ALB、BUN、TP、GLU 8项生化指标的变化。结果:新鲜提取肝细胞呈双核结构,PAS阳性,细胞活率在80%-95%;接种密度6*104个/cm2,培养液深度<2mm时最适合生长,接种3-5天后进入对数生长期;APAP作用大鼠原代肝细胞24h的IC50为18.03mmol/L,95%CI=(17.28,18.81)mm0l/L,作用BRL-3A的IC50为20.05mmol/L,95%CI=(18.99,21.17)mmol/L,对BRL-3A的HE染色结果显示低浓度组细胞胞核圆形、卵圆形,胞浆宽窄均一,可见分裂核;高浓度组细胞散在可见弥漫分布,细胞明显淡染,结构不清,细胞核几乎不可见。随着药物剂量的增加,与对照组相比,大鼠原代肝细胞AST和GLU所有浓度组以及ALT的15mmol/L和20mmol/L组显著性升高(P<0.01),但BRL-3A细胞各剂量组的GLU、AST和ALT并未发生显著改变。结论:与永生化细胞BRL-3A相比,大鼠原代肝细胞更能体现药物的肝脏毒性作用,但其体外培养存活时间较短;BRL-3A细胞缺少肝脏重要酶类,增加永生化细胞BRL-3A肝脏酶类是提升BRL-3A细胞作为肝脏毒性筛选模型的更好手段之一。

关键词：大鼠原代肝细胞原代培养 BRL-3A细胞扑热息痛肝毒性

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