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范例一：(K=图书馆学 OR K=情报学) AND A=范并思 AND Y=1982-2016
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45 篇 军事医学科学院毒...
25 篇 军事医学科学院毒...
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9 篇 抗毒药物与毒理学...
9 篇 武警后勤学院
9 篇 军事医学科学院附...
6 篇 军事医学科学院毒...
5 篇 军事医学科学院毒...
5 篇 浙江衢化医院
5 篇 军事医学科学院毒...
5 篇 北京化工大学
4 篇 烟台大学
4 篇 抗毒药物和毒理学...
4 篇 军事医学科学院毒...
3 篇 军事医学科学院抗...

作者

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32 篇 董延生
27 篇 周文霞
24 篇 王永安
22 篇 张永祥
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20 篇 赵建
20 篇 李桦
20 篇 韩刚
19 篇 陈佳
16 篇 谢丽华
16 篇 黄春倩
15 篇 程肖蕊
14 篇 郑爱萍
14 篇 施畅
14 篇 徐斌

语言

279 篇 中文

检索条件"机构=抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所毒物分析实验室"

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排序：

基于rasH2转基因小鼠模型的F3SM短期致癌试验研究

基于rasH2转基因小鼠模型的F3SM短期致癌试验研究

引用

2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：刘悦钟武张思明孔琦董延生韩刚樊星呼丹李磊宁王和枚吴纯启廖明阳李松王全军丁日高军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

背景在药物的临床前安全性评价中,传统的致癌性试验是采用2种啮齿类动物进行2年的长期试验。但由于在周期、成本、预测性等方面存在缺点,目前的趋势是使用新的模型进行中/短期替代试验,代替一项长期试验或作为附加证据参与权重。在目前... 详细信息

背景在药物的临床前安全性评价中,传统的致癌性试验是采用2种啮齿类动物进行2年的长期试验。但由于在周期、成本、预测性等方面存在缺点,目前的趋势是使用新的模型进行中/短期替代试验,代替一项长期试验或作为附加证据参与权重。在目前开发出的新模型和方法中,转基因动物模型最为突出,其中rasH2和p53+/-两种转基因小鼠已经被美国FDA所接受。与p53+/-小鼠只能用于评价遗传毒性致癌物质不同,rasH2转基因小鼠同时适用于遗传毒性和非遗传毒性的致癌物,使用范围更广,目前只有日本开发源公司能够培育、提供,小鼠不易获得且价格昂贵,国内还没有对于这种模型开展相关研究的文献或数据。本研究选用非遗传毒性的潜在致癌化合物F3SM,使用rasH2转基因小鼠模型进行短期(6个月)致癌试验,建立转基因小鼠短期致癌性研究技术体系,以有助于推动我国致癌毒性试验技术的发展,尽快与国际水平接轨。目的 1.建立rasH2转基因小鼠模型短期致癌研究评价体系;2.与国外致癌性模型数据比较,深入了解rasH2转基因小鼠模型;3.提升国内致癌性评价的能力,推动创新药物研发的需要;4.探究受试物致癌毒性,为申报提供必要的数据支持。方法选用10周龄的rasH2转基因小鼠雌雄各200只,设置7个实验组:空白对照组(10只/性别/组)、阳性对照组(15只/性别/组)、溶剂对照组(25只/性别/组)以及30,60,120,240 mg/kg 4个给药剂量组(25只/性别/主实验组),以及每个给药组设有毒代卫星组(1 5只/性别/卫星组)。所有除空白对照组和阳性对照组,其余动物每天灌胃给药1次,每周6天,连续给药26周。阳性对照药物选用国际通用的氨基甲酸乙酯,于给药期第1,3,5天腹腔注射给药。试验期间监测动物的生长状况和临床症状,进行三次毒代动力学分析,给药结束后剖杀主试验动物,计算死亡率,测量脏器系数,测定血液生化、血液学指标,并进行组织病理学检查,统计各组别各器官肿瘤的发生率,分析F3SM的潜在致癌毒性。结果试验终期,空白对照组动物自发脾脏肿瘤3例(1例脾血管瘤,2例脾血管肉瘤);阳性对照组动物在实验期内全部死亡,肺腺瘤发生率达90%。空白对照组和阳性组动物在试验期间存活率、肿瘤发生类型、部位和概率均与文献报道一致。血液生化和血液学指标提示了F3SM对肝脏的损伤和动物应激;脏器系数结果明确提示肝脏肿大,且剂量-效应关系明显。组织病理学详细记录了所有死亡及剖杀动物各个器官的病变及肿瘤发生情况,经统计分析肿瘤的发生情况得出,30,60,120,240mg/kg剂量下,F3SM均在雄性动物中导致了肝腺瘤发生,但30mg/kg剂量下肿瘤发生很可能是由溶剂导致。连续给药26周,30,60和120mg/kg剂量的F3SM在rasH2小鼠体内均未见明显蓄积,240mg/kg剂量连续13周给药后暴露量增加,雌性动物有蓄积倾向,连续26周给药体内暴露量降低,未见明显蓄积。结论 rasH2转基因小鼠模型短期致癌试验体系建立成功。在本次试验条件下,60,120,240mg/kg剂量的F3SM在且仅在雄性小鼠身上有明确的致肝脏肿瘤作用(肝腺瘤),30mg/kg,60-240mg/kg剂量的F3SM对雌性小鼠无致癌性。

关键词：短期致癌试验 rasH2转基因小鼠药物安全性评价

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大鼠灌胃FY单次给药毒性试验

大鼠灌胃FY单次给药毒性试验

引用

中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：高杰董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:FY适用于小儿脾胃虚弱引起的反复呼吸道感染,营养性贫血,厌食等病症的辅助治疗。本试验目的是观察SD大鼠灌胃FY的急性毒性,了解给药后所产生的毒性反应及其靶器官,从而预测受试物可能对人体产生的不良反应。材料与方法:该实验采用... 详细信息

目的:FY适用于小儿脾胃虚弱引起的反复呼吸道感染,营养性贫血,厌食等病症的辅助治疗。本试验目的是观察SD大鼠灌胃FY的急性毒性,了解给药后所产生的毒性反应及其靶器官,从而预测受试物可能对人体产生的不良反应。材料与方法:该实验采用最大给药量法,给药浓度为供试品最大可行溶解度。SPF级SD大鼠共30只,随机分为3组,每组10只,雌、雄各半。空白对照组(给予去离子水)、供试品低剂量组(26g生药/kg)及供试品高剂量组(39g生药/kg),分别按

关键词：单次给药毒性

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PARP-1敲降对芥子气损伤后HaCaT细胞的影响

PARP-1敲降对芥子气损伤后HaCaT细胞的影响

引用

中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：刘峰蒋宁肖智勇张小锐程军平周文霞张永祥军事医学科学院毒物药物研究所中药和神经免疫药理研究室抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的芥子气(SM)是一种糜烂性毒剂,由于其损伤机制复杂,作用机制至今尚未阐明,目前尚无特效抗毒剂,抗SM损伤药物一直是各国军事医学的研究重点。有文献报道聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂对SM所致皮肤损伤有治疗作用。本研究通... 详细信息

目的芥子气(SM)是一种糜烂性毒剂,由于其损伤机制复杂,作用机制至今尚未阐明,目前尚无特效抗毒剂,抗SM损伤药物一直是各国军事医学的研究重点。有文献报道聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂对SM所致皮肤损伤有治疗作用。本研究通过建立PARP-1敲降的永生化人表皮角化形成细胞(HaCaT)模型,考察PARP-1在SM损伤中的作用机制。方法采用慢病毒载体将PARP-1的shRNA转染进HaCaT细胞中,加嘌呤霉素筛选混合克隆细胞系,进而通过有限稀释法筛选并建立PARP-1敲降的单克隆稳转细胞系,利用RT-PCR及Westen印迹法检测PARP-1的敲降效率;在PARP-1敲降及对照的HaCaT细胞模型上,从细胞活力、凋亡及自噬相关通路等方面考察SM毒性及PARP-1在SM损伤中的作用机制。结果为确定PARP-1在HaCaT细胞上的敲降效率,首先检测了RNA干扰后HaCaT细胞中PARP-1 mRNA的含量。RT-PCR结果显示,与对照组相比,PARP-1敲降组能够显著降低HaCaT细胞的PARP-1 mRNA含量,与对照组相比降低了90%以上。另外,为在蛋白水平确认PARP-1的敲降效率,检测了RNA干扰后HaCaT细胞中PARP-1的蛋白含量。Western印迹法结果显示,PARP-1敲降能显著降低PARP-1蛋白含量。在PARP-1敲降及对照的HaCaT细胞模型上发现,SM损伤后PARP-1迅速激活、细胞活力明显降低。PARP-1敲降可显著降低PARP-1的表达,并能明显增加SM染毒组的细胞活力;SM染毒可通过激活pJNK、p-P53、Caspase 9、Caspase 8、c-PARP和Caspase 3等凋亡相关指标来增加细胞凋亡,PARP-1敲降能明显降低上述指标的激活并降低SM造成的细胞凋亡。另外,研究发现,SM染毒可明显降低自噬抑制通路Akt/mTOR的激活,而PARP-1敲降能显著增加SM染毒后Akt/mTOR通路的激活。结论 PARP-1敲降可减轻SM损伤,而调节细胞凋亡及自噬相关通路是其发挥保护作用的重要途径。

关键词：芥子气 PARP-1 凋亡自噬

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硬脑膜防渗医用涂敷系统对大鼠乳鼠星形胶质细胞的细胞毒性

硬脑膜防渗医用涂敷系统对大鼠乳鼠星形胶质细胞的细胞毒性

引用

2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：石富江高岭原野吴纯启施畅军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:用原代分离培养的大鼠乳鼠星形胶质细胞检测硬脑膜防渗医用涂敷系统的神经毒性。方法:取2日龄新生大鼠乳鼠的大脑皮层,胰酶和DNA酶消化分离细胞,按6×105个/ml的密度接种至10%多聚赖氨酸(PDL)包被过的12孔板,所用培养基为含10%... 详细信息

目的:用原代分离培养的大鼠乳鼠星形胶质细胞检测硬脑膜防渗医用涂敷系统的神经毒性。方法:取2日龄新生大鼠乳鼠的大脑皮层,胰酶和DNA酶消化分离细胞,按6×105个/ml的密度接种至10%多聚赖氨酸(PDL)包被过的12孔板,所用培养基为含10%FBS、1%谷氨酰胺及1%双抗的DMEM培养基。原代培养的星形胶质细胞融合度达到80～90%时,采用GFAP-DAPI双染法对星形胶质细胞进行细胞纯度鉴定,并进行细胞毒性试验。根据硬脑膜防渗医用涂敷系统使用说明制备凝胶,以大鼠乳鼠星形胶质细胞的维持培养基为浸提介质,按照GB/T 16886.12-2005要求,制备0.100g/ml、0.075 g/ml、0.050 g/ml和0.025 g/ml浸提液。同时设高密度聚乙烯阴性对照组、空白对照组和5%DMSO阳性对照组,每组5孔。染毒24 h后弃掉受试溶液,每孔加入新鲜的维持培养基500μl和50μl的CCK-8溶液,孵育1～4h。用酶标仪检测450nm处OD值,计算细胞相对增殖率(RGR),根据细胞毒性反应分级判断细胞毒性。结果:神星形胶质细胞纯度为97.96%,纯度较高,可用于实验。星形胶质细胞染毒24h后,0.100g/ml、0.075g/ml、0.050g/ml和0.025g/ml浸提液组的细胞形态与空白对照组无明显差异,呈多边形贴壁生长,细胞排列致密均匀,突起相互连接,各浓度组RGR分别为99.49%、98.43%、100.08%和100.59%,细胞毒性反应均不大于1级。5%DMSO阳性对照导致细胞皱缩呈球形,培养液中有大量细胞碎片和死亡细胞,细胞相对增殖率为45.73%,毒性反应属于3级。结论:硬脑膜防渗医用涂敷系统0.100g/ml、0.075g/ml、0.050g/ml和0.025g/ml浸提液对大鼠乳鼠星形胶质细胞无明显毒性。

关键词：大鼠乳鼠星形胶质细胞硬脑膜防渗医用涂敷系统细胞毒性

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从毒性病理角度看中药非临床安全性评价中问题及建议

从毒性病理角度看中药非临床安全性评价中问题及建议

引用

中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：尹纪业王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

当前中药药理和毒理研究不断深入,中药在资源上、疗效上的比较优势越来越突出,同时与中药相关的不良反应也受到普遍的重视和关注,中药的安全性评价的技术和水平亟待提升。由于中药的安评在理论体系、评价策略、毒性特点等方面都与西药... 详细信息

当前中药药理和毒理研究不断深入,中药在资源上、疗效上的比较优势越来越突出,同时与中药相关的不良反应也受到普遍的重视和关注,中药的安全性评价的技术和水平亟待提升。由于中药的安评在理论体系、评价策略、毒性特点等方面都与西药的安评存在差异,中药的安评应该在指导原则要求的基础上得到进一步完善,发展符合中药特点的安全性评价策略。毒性病理是中药安评的重要内容之一,毒性试验中中药引起的毒性病理学改变也

关键词：非临床安全性评价毒性病理问题及建议

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GLP实验室计算机化系统质量保证关键点的探讨

GLP实验室计算机化系统质量保证关键点的探讨

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2017年（第七届）药物毒理学年会

作者：李红吴纯启韩刚董延生郭巧珍王建京万淑芳马华智王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

近十年来,计算机化系统在药物安全性评价机构的药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室中运用得越来越广泛,新药研发数据采集和处理的电子化成为GLP领域的重要发展趋势。但各GLP机构对计算机化系统的验证、运行程序及电子数据管理等方... 详细信息

近十年来,计算机化系统在药物安全性评价机构的药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室中运用得越来越广泛,新药研发数据采集和处理的电子化成为GLP领域的重要发展趋势。但各GLP机构对计算机化系统的验证、运行程序及电子数据管理等方面的具体实践不尽相同,在计算机化系统质量保证方面理解程度也略有不同。如何对计算机化系统及其电子数据实施质量保证,是GLP实验室质量保证部门(QAU)面临的重要挑战。基于计算机化系统的特点,降低计算机系统带来的风险是至关重要的内容。GLP实验室质量保证的主要目的是严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素,降低试验误差,确保实验结果的真实性。因此进行GLP实验室计算机化系统和电子数据的有效的质量保证,是GLP实验室至关重要的问题。本单位的计算机化系统包括生化分析仪、液相色谱等各仪器的工作站、冰箱温度监控系统、环境温湿度监控系统及实验室信息管理系统(LIMS)等。笔者根据近几年计算机化系统的应用实践,参照经济合作与发展组织(OECD)GLP法规和US FDA的2l CFR Part11的要求,探索出了一套适合于本单位GLP实验室计算机化系统的管理方法。本文结合计算机化系统的特性,从质量保证(quality assurance,QA)的角度来阐述在计算机化系统的整个生命周期里,QAU对计算机化系统实施质量保证时应注重的几个方面。1对计算机化系统供应商的审核2对计算机化系统验证(Validation)的审核3计算机化系统使用过程的控制3.1基于研究课题的审查基于研究课题的检查或审核包括对制定方案、试验操作过程以及总结报告全过程的审核三个方面。(1)对试验过程及数据采集的审核(2)方案审核(3)报告审核3.2对计算机化系统变更控制的审查(1)计算机系统软硬件的控制(2)变更后的计算机系统验证的审核(3)故障检修4计算机化系统定期维护及安全防护的检查或审核5电子数据的保存结语:本中心近两年来对计算机化系统方面的检查,总结QA在实施检查过程中的关注点。通过对上述问题的分析与总结,得出如下体会:QA通过多次对计算机化系统检查,以对质量造成影响的严重性和可能性方面找出易出问题的地方,定为风险点。制定有针对性的QA检查计划,着重实施基于风险的检查。同时QA人员还需要不断地学习计算机化系统的相关知识,区分不同的计算机化系统的特点,真正地发挥质量保证的作用。

关键词：计算机化系统 GLP实验室质量保证(QA) 药品评价

来源：评论

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AN1611对SD大鼠胚胎仔发育毒性及伴随毒代动力学研究

AN1611对SD大鼠胚胎仔发育毒性及伴随毒代动力学研究

引用

2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会

作者：韦娜吴纯启孔琦董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:AN1611为一种抗生素,用于治疗感染性疾病,对革兰氏阳性菌及链球菌有很好的抗菌作用。本研究观察灌胃给予AN161 1对大鼠潜在的胚胎-胎仔发育毒性作用,确定其毒性作用的无损害反应水平(NOAEL),为制订该产品临床用药方案提供胚胎-胎... 详细信息

目的:AN1611为一种抗生素,用于治疗感染性疾病,对革兰氏阳性菌及链球菌有很好的抗菌作用。本研究观察灌胃给予AN161 1对大鼠潜在的胚胎-胎仔发育毒性作用,确定其毒性作用的无损害反应水平(NOAEL),为制订该产品临床用药方案提供胚胎-胎仔发育毒性评价的临床前试验资料。方法:将134只交配成功的雌鼠随机分为赋形剂对照组、AN1611 5、50、125mg/kg/day 4个剂量组,各组雌鼠数分别为29、35、35、35只,其中34只(各组4、10、10、10只)用于毒代试验。各组雌鼠于妊娠第6～15天,按10 mL/kg体积经口灌胃给予对应赋形剂或AN1611,每天给药2次。从开始交配至解剖,每天观察雌鼠一般状况;于妊娠第0、6、9、12、15、18天各测定1次体重;妊娠第3～18天,共测定6次三日摄食量。妊娠第20天对孕鼠实施安乐死进行大体解剖观察,并记录各组孕鼠妊娠子宫重、胎盘重、卵巢重、黄体数、着床腺数、吸收胎数、死胎数、活胎数,检查记录胎仔性别及外观有无畸形,测定胎仔体重;约1/2存活胎仔用于内脏检查,另约1/2存活胎仔用于骨骼检查。AN1611各组毒代雌鼠于首、末次给药前及给药后5、15、30分钟,1、2、4、8小时从大鼠眼眶采血,采用LC-MS/MS法检测。用DAS 2.0分析软件计算动力学参数,包括药物峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和消除半衰期(t1/2)等。结果:一般状态观察研究期间,所有大鼠未见死亡。各组大鼠一般状况良好,自主活动正常,精神状态良好,皮毛清洁、无竖毛;妊娠大鼠未见阴道出血及流产,也未见其它供试品引起的毒性症状。体重与体重增重体重:试验期间各测定点,AN1611各组孕鼠体重与对照组相比未见明显异常改变。体重增重:妊娠第6～9、15～18天,125 mg/kg/day组孕鼠体重增重与对照组相比降低。摄食量试验期各测定点,AN1611各组孕鼠摄食量与对照组相比未见明显改变。大体解剖观察各组雌鼠大体解剖,肉眼观察心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、卵巢、子宫等主要脏器,其大小、形态、颜色或质地均未见明显与AN1611相关的异常改变。对生殖功能及胚胎形成发育的影响AN1611各组妊娠数、黄体数、着床数、早期吸收率、晚期吸收率、每窝平均吸收胎数、着床前丢失率、着床后丢失率、妊娠子宫、卵巢及胎盘重量及脏器系数等生殖功能及胚胎形成发育相关指标均未见明显异常改变。对胎仔的影响125 mg/kg/day组雌性胎鼠平均胎重、雄性胎鼠平均胎重、总平均胎重与对照组相比降低。AN1611各组胎仔外观与对照组相比未见明显异常改变。AN1611各组胎仔各脏器组织等内脏变异、畸形率未见明显异常改变。AN161 1各组胎仔的骨化数、骨化程度、骨骼变异率及畸形率均未见明显异常改变。毒代动力学在5～125 mg/kg/day范围内,原药AN1611-01及AN1611-03在孕鼠体内的暴露量AUC随着给药剂量的增加而增高,且大于剂量比,Cmax也随着剂量增加而增高但小于剂量比,平均驻留时间也有延长趋势,呈非线性动力性特征,与高剂量作用下,消除变慢有关。与首次给药相比,大鼠血浆内原药AN1611-01的暴露量AUC和Cmax升高幅度小于2.2,AN161 1-01暴露量增加趋势明显;而代谢产物AN1611-03的暴露量减小,AN1611-01在孕鼠体内代谢转化生成量减小。与非妊娠大鼠相比,AN1611各组妊娠大鼠给药后体内的AN1611-01和AN1611-03的AUC(O-t)、Cmax、MRT、CLz/F等参数未见明显改变,原药及其代谢产物在妊娠大鼠体内的暴露量与非妊娠大鼠相比无明显差异。孕鼠经口给予AN1611制剂后原药AN1611-01及其代谢产物AN1611-03均能透过胎盘屏障。结论:在本试验条件下,交配成功雌性SD大鼠从妊娠第6～15天经口灌胃给予5、50、125mg/day剂量的AN1611,每天给药2次。125 mg/kg/day剂量下,AN1611可引起孕鼠体重增重及胎仔体重的降低;除此之外,各组对孕鼠及胚胎/胎仔发育无明显的干扰或毒性作用。AN1611对亲代孕鼠及胚胎/胎仔发育的无毒性反应剂量(NOAEL)均为50 mg/kg/day。

关键词：胚胎-胎仔发育生殖毒性抗生素

来源：评论

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基于APP/PS1双转基因小鼠的LW-AFC及其组分抗阿尔茨海默病作用的初步研究

基于APP/PS1双转基因小鼠的LW-AFC及其组分抗阿尔茨海默病作用的...

引用

第十七届全国神经精神药理学学术会议

作者：雷曦程肖蕊周文霞广西医科大学广西南宁530021 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的基于阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)动物模型APP/PS1 双转基因小鼠,研究六味地黄糖苷(LW-AFC)及其活性组分多糖(LWB-B)、糖苷(LWD-b)和寡糖(CA-30)防治AD 的作用。方法应用老化度评分小鼠的老化程度,筑巢试验考察小鼠的日常...

目的基于阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)动物模型APP/PS1 双转基因小鼠,研究六味地黄糖苷(LW-AFC)及其活性组分多糖(LWB-B)、糖苷(LWD-b)和寡糖(CA-30)防治AD 的作用。方法应用老化度评分小鼠的老化程度,筑巢试验考察小鼠的日常活动的执行能力,微弱光线旷场检测小鼠的自主活动度,并用3H-TdR 掺入法检测小鼠的脾细胞增殖能力以及用流式细胞术检测脾淋巴细胞亚型。

关键词：

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补体系统激活对全氟异丁烯吸入性急性肺损伤的作用研究

补体系统激活对全氟异丁烯吸入性急性肺损伤的作用研究

引用

中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：杨丽梅赵建吕忠霖陈国江许兴兴王和枚黄春倩刘艳芹丁日高军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 武警后勤学院防护医学教研室天津300309 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事医学科学院基础医学研究所北京100850

[目的]补体系统(Complement system)是天然免疫的重要组成部分,在多种因素导致的炎症反应中都起到关键作用。本研究分别观察总补体活性抑制、补体活性成分C5和C3抑制对小鼠全氟异丁烯(Perfluoroisobutylene,PFIB)吸入性急性肺损伤的保... 详细信息

[目的]补体系统(Complement system)是天然免疫的重要组成部分,在多种因素导致的炎症反应中都起到关键作用。本研究分别观察总补体活性抑制、补体活性成分C5和C3抑制对小鼠全氟异丁烯(Perfluoroisobutylene,PFIB)吸入性急性肺损伤的保护作用,探讨补体系统激活在全氟异丁烯吸入导致的急性肺损伤过程中的作用及关键环节。

关键词：全氟异丁烯急性肺损伤补体系统补体C5 补体C3

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药物/化学品转基因动物致癌性研究

药物/化学品转基因动物致癌性研究

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：梁宗星刘悦王和枚韩刚吴纯启董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

致癌性试验研究是药物非临床安全性评价和化学品安全性风险评估的重要研究内容之一。随着我国致癌性实验指导原则的颁布,使创新药物研发与评价和化学品安全风险评估体系得到进一步完善,全面进行科学、规范和可靠的致癌性试验研究已提到... 详细信息

致癌性试验研究是药物非临床安全性评价和化学品安全性风险评估的重要研究内容之一。随着我国致癌性实验指导原则的颁布,使创新药物研发与评价和化学品安全风险评估体系得到进一步完善,全面进行科学、规范和可靠的致癌性试验研究已提到议事日程。而2年致癌性试验因为周期长、费用高而使寻找短期替代的致癌性研究成为药物研发和毒理研究者的科研目标之一。rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验可以成为长期致癌性研究的有力补充和提供科学数据参考。目的:建立rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验体系,探索AS01连续灌胃rasH2转基因小鼠6个月观察受试物AS01的潜在致癌性研究。方法:AS01是一种新型PPARβ/δ激动剂,本试验设30、60、120、240 mg/kg四个剂量组及溶剂对照、空白对照两个阴性对照组,另设乌拉坦阳性对照组考察转基因小鼠模型的建立,受试物组伴随毒代动力学研究。结果:无论是在空白对照组动物死亡率、阳性对照组动物死亡率还是阳性对照组动物肿瘤发生率、发生谱都与众文献报道一致,转基因动物模型建立成功;试验期间溶剂对照组及AS01给药组共死亡动物2 1只,通过存活函数Logrank分析程序比较4个给药组与溶剂对照组雌雄动物存活率均无显著性差异,给药期间受试物组个别动物在尾部、胸部、背部、前肢及外耳缘等多处出现粉色疣状物,生殖器、尾端及后肢等多处出现球形或扁平的瘤状物,但出现例数均较少,且仅部分经病理检查结果为瘤或癌,属于偶发现在;高剂量组动物体重出现了下降趋势,但总体降低幅度在10%之内;各组动物摄食量未见明显异常,血液学及血液生化也均未见与供试品相关的改变;大体剖检发现雄性中、高与最高剂量组部分动物肝脏局部包块多发,发生率显著高于溶剂对照组,组织病理学检查溶剂对照组、AS0 1低、中、高及最高剂量组雄性动物肝腺瘤发生率分别为2/25、6/25、1 1/25、7/25和11/25,中、最高剂量组肿瘤发生率与溶剂对照组相比差异具有统计学意义(p<0.01),且肝腺瘤发生率呈现一定的剂量相关性(p<0.05),除肝脏外,脾脏、肺脏、胸腺、心脏、肾脏、膀胱、胃、胸髓、前列腺、子宫、乳腺、皮肤和甲状腺等脏器零星发生原发性肿瘤或转移瘤,但肿瘤发生率均无剂量-反应关系,与溶剂对照组比较差异无统计学意义;另外,在30-240 mg/kg剂量范围内,rasH2转基因小鼠体内的药物暴露量随剂量成比例增加,基本呈线性动力学趋势,连续给药6个月无蓄积。结论:rasH2转基因小鼠模型建立符合试验要求;在本研究中所确定的试验条件下,一定剂量下,AS01可使雄性转基因小鼠肝腺瘤发生率明显上升,除此之外无明显的致瘤作用。

关键词：转基因小鼠短期致癌研究

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