检索结果-内蒙古大学图书馆

色谱 2020年第9期38卷 1078-1084页

作者：孟庆威郭磊谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 东曜药业有限公司江苏苏州215024

适配体-靶分子间的亲和作用表征是理解和应用核酸适配体发挥特异亲和作用的基本前提,CE技术则为上述表征提供了多模式的简捷途径,但多种模式体系间的结果往往存在差异,导致CE亲和评价可靠性和进一步应用受到限制,亟须建立多CE方法测定... 详细信息

适配体-靶分子间的亲和作用表征是理解和应用核酸适配体发挥特异亲和作用的基本前提,CE技术则为上述表征提供了多模式的简捷途径,但多种模式体系间的结果往往存在差异,导致CE亲和评价可靠性和进一步应用受到限制,亟须建立多CE方法测定适配体-靶分子间亲和作用的系统比较研究。该研究以凝血酶及其特异性作用于肝素结合位点的适配体29mer为模型体系,基于CE-激光诱导荧光检测,引入CE-迎头分析(FA)评价方法,并比较其与预平衡-毛细管区带电泳(PE-CZE)的异同。首先进行了CE-FA方法分离条件的优化,37℃、0.5 h孵育完全后进样,进样时间为30 s,在较低工作温度(15℃)、较短毛细管长度(30 cm)及生物相容性好的缓冲体系2×TG(Tris-甘氨酸缓冲液,pH 8.5)条件下,经15 kV分离时,得到了稳定的荧光标记29mer(F29mer)-凝血酶复合物及游离F29mer平台峰。加入1 g/L牛血清白蛋白(BSA),有效提高了CE-FA平台峰高及迁移时间的重复性。详细讨论了两种方法下6种拟合方式的结果及特点。针对CE-FA和PE-CZE法,以结合适配体/游离适配体的浓度比对游离适配体浓度非线性拟合、平台峰高变化对浓度间的非线性拟合、平衡混合物的非平衡CE(NECEEM)计算等进行拟合。结果表明,6种拟合结果中5种不存在显著性差异,得到的解离常数(Kd)值均介于24~64 nmol/L范围。CE-FA法中的3种拟合结果符合度较好,说明CE-FA法易于在非平衡的CE分离体系下保持适配体-复合物间的结合-解离平衡,所测得Kd准确度较高。PE-CZE法中,借由降低的游离F29mer峰高对凝血酶浓度间的非线性拟合所得Kd值偏差过大;选择凝血酶浓度为F29mer浓度的0.5~2倍,且观察到明显的两峰间“指数桥”为前提,可经NECEEM法进行数据计算求解得到较为准确的Kd值。CE-FA法可与PE-CZE法互为印证,提高了亲和作用评价的可靠性。首选推荐使用多浓度平台峰高变化进行非线性拟合的CE-FA法,可相对有效克服高压电场对复合物稳定性的影响,具有适用范围广、方法稳定、结果拟合简便准确等特点。

关键词：毛细管电泳前沿分析亲和作用适配体凝血酶非线性拟合

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聚乙二醇化生物技术药物面临的免疫原性挑战

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国际药学研究杂志 2017年第11期44卷 1006-1011页

作者：高静郑爱萍孙建绪张慧李迎杨茜喻芳邻军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所药物制剂研究室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

聚乙二醇(PEG)化可有效延长药物半衰期,是目前生物技术药物变构化学中最重要最成熟的技术之一。在早期研究中,PEG并未表现出免疫原性及抗原性,一直被认为是生物惰性材料。然而随着越来越多的PEG化药物进入临床应用,关于患者体内产生抗PE... 详细信息

聚乙二醇(PEG)化可有效延长药物半衰期,是目前生物技术药物变构化学中最重要最成熟的技术之一。在早期研究中,PEG并未表现出免疫原性及抗原性,一直被认为是生物惰性材料。然而随着越来越多的PEG化药物进入临床应用,关于患者体内产生抗PEG抗体造成药效损失的报道不断出现,有关PEG化蛋白药物重复给药后引发副反应的报道也逐渐增多。本文就PEG化生物技术药物面临的免疫原性问题及由此引发的加速血液清除(ABC)现象,综述了影响抗PEG抗体产生的关键因素及目前的应对策略。

关键词：聚乙二醇化生物药物半抗原免疫原性

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氯吡硫磷染毒撤除对原代培养大鼠海马神经元细胞毒性的延迟效应

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第9期30卷 941-948页

作者：吴春燕闫长会傅风华关勇彪烟台大学药学院山东烟台264005 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的探讨低浓度氯吡硫磷(毒死蜱,CPF)染毒撤除对原代培养海马神经元细胞毒性的延迟效应。方法原代培养海马神经元经CPF 10和30μmol·L^(-1)连续染毒72 h,或连续染毒48 h后更换无CPF的培养液继续培养24 h,运用CCK-8试剂盒检测海马... 详细信息

目的探讨低浓度氯吡硫磷(毒死蜱,CPF)染毒撤除对原代培养海马神经元细胞毒性的延迟效应。方法原代培养海马神经元经CPF 10和30μmol·L^(-1)连续染毒72 h,或连续染毒48 h后更换无CPF的培养液继续培养24 h,运用CCK-8试剂盒检测海马神经元的存活;用神经元核(Neu N)、5-溴脱氧尿苷(Brd U)和βⅢ微管蛋白免疫荧光染色法检测海马不同发育阶段神经元数量。结果原代培养海马神经元经CPF 10和30μmol·L^(-1)连续染毒72 h,与正常对照组相似,未检测到明显神经元死亡;而CPF 10和30μmol·L^(-1)连续染毒48 h撤除后24 h,与正常对照组相比,出现细胞破裂、突触断裂现象,且海马神经元数目明显减少(P<0.05),神经元的存活率明显下降(P<0.05),Brd U和βⅢ微管蛋白表达阳性细胞的数量明显减少(P<0.05)。结论 CPF 10和30μmol·L^(-1)染毒撤除后对大鼠海马神经元细胞毒性具有延迟效应。

关键词：有机磷杀虫剂氯吡硫磷海马神经元,培养的

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小鼠海马糖原合成酶激酶3β过表达对小补心汤总黄酮抗抑郁和抗焦虑作用的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第3期31卷 224-230页

作者：叶洪涛薛瑞许方敏丁振春邓云张有志安徽理工大学医学院安徽淮南232000 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的评价小鼠海马糖原合成酶激酶3β(GSK3β)过表达对小补心汤总黄酮(XBXT-2)抗抑郁和抗焦虑作用的影响。方法小鼠海马立体定位微注射包装有GSK3β(S9A)突变型基因的腺相关病毒(AAV)制备小鼠GSK3β过表达模型,3周后采用Western蛋白印迹... 详细信息

目的评价小鼠海马糖原合成酶激酶3β(GSK3β)过表达对小补心汤总黄酮(XBXT-2)抗抑郁和抗焦虑作用的影响。方法小鼠海马立体定位微注射包装有GSK3β(S9A)突变型基因的腺相关病毒(AAV)制备小鼠GSK3β过表达模型,3周后采用Western蛋白印迹法检测GSK3β和磷酸化GSK3β(S9)〔pGSK3β(S9)〕含量,采用开场实验检测小鼠自发活动。而后将空载体AAV组和GSK3β过表达组小鼠各自分为给药组和溶剂组,分别ig给予XBXT-2 100 mg·kg^(-1)或同体积蒸馏水,每天1次,分别于给药14和16 d采用悬尾实验和强迫游泳实验检测小鼠抑郁样行为,18和20 d采用高架十字迷宫实验和爬梯实验检测小鼠焦虑样行为。结果 Western蛋白印迹法检测结果显示,与AAV组相比,GSK3β过表达组小鼠海马GSK3β含量显著升高(P<0.01),p-GSK3β(S9)含量无显著性差异。在开场实验中,GSK3β过表达组与AAV组间小鼠跨格次数和站立次数无显著差异。在小鼠悬尾和强迫游泳实验中,AAV+XBXT-2组与AAV组比较,小鼠不动时间显著缩短(P<0.05,P<0.01);GSK3β过表达+XBXT-2组与GSK3β过表达组比较,小鼠不动时间无明显差异。在高架十字迷宫实验中,与AAV组比较,AAV+XBXT-2组小鼠进入开臂次数百分比和开臂停留时间百分比显著增加(P<0.01,P<0.05);与GSK3β过表达组比较,GSK3β过表达+XBXT-2组小鼠上述行为指标无明显改变。在爬梯实验中,AAV+XBXT-2组比AAV组小鼠爬梯站立次数显著减少(P<0.05);GSK3β过表达+XBXT-2组与GSK3β过表达组比较,小鼠站立次数无明显差异。结论海马脑区GSK3β过表达可取消XBXT-2在小鼠悬尾和强迫游泳实验中的抗抑郁作用及在高架十字迷宫实验和爬梯实验中的抗焦虑作用。

关键词：小补心汤总黄酮抑郁焦虑糖原合成酶激酶3β 腺相关病毒

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致幻剂的药理作用及其机制研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第4期35卷 241-250页

作者：孙毅苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

致幻剂是一类使人产生幻觉、发生意识改变的5-羟色胺(5-HT)受体激动剂,是新型毒品"邮票"的主要成分。除独特的致幻作用,致幻剂也会引起眩晕、嗜睡、血压和心率升高等可恢复性躯体症状。致幻剂滥用会导致精神紊乱、持续性感觉... 详细信息

致幻剂是一类使人产生幻觉、发生意识改变的5-羟色胺(5-HT)受体激动剂,是新型毒品"邮票"的主要成分。除独特的致幻作用,致幻剂也会引起眩晕、嗜睡、血压和心率升高等可恢复性躯体症状。致幻剂滥用会导致精神紊乱、持续性感觉障碍等精神性副作用,重复使用会使机体产生耐受。尽管尚未有致幻剂直接致人死亡的确切证据,但其使用有间接导致死亡的风险。近年来,诸多临床应用研究表明,致幻剂具有镇痛、治疗成瘾、治疗自身免疫性疾病、改善抑郁和焦虑等精神类疾病的潜能。目前普遍认为致幻剂主要通过5-HT2A受体发挥作用,但具体机制尚不明确。本文对致幻剂的概念、药理效应、主要作用机制和临床应用潜能进行综述,为致幻剂作用机制研究、防治药物开发及临床应用提供参考。

关键词：致幻剂 5-羟色胺受体物质滥用

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基于分子对接和步进序列群的蓖麻毒素核酸适配体序列优化

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生物化学与生物物理进展 2023年第9期50卷 2243-2254页

作者：刘佳杨志芳王闯肖兰郭磊吴海霞谢剑炜河北科技大学化学与制药工程学院石家庄050091 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中央民族大学药学院教育部民族医药重点实验室北京100081

目的有效结合分子对接预测和表面等离子体共振实验评价技术,获得亲和力更强、序列最短的最优适配体。方法针对前期筛选出的靶向蓖麻毒素的3条80 nt单链DNA适配体(L14、P3、L7),在明确各自二维随机区茎环序列与靶蛋白结合能力的基础上,以... 详细信息

目的有效结合分子对接预测和表面等离子体共振实验评价技术,获得亲和力更强、序列最短的最优适配体。方法针对前期筛选出的靶向蓖麻毒素的3条80 nt单链DNA适配体(L14、P3、L7),在明确各自二维随机区茎环序列与靶蛋白结合能力的基础上,以H-DOCK分子对接为指导,分别确定蓖麻毒素适配体随机区的最短结合单元,从而构建两端延长步进序列群,以表面等离子体共振技术测定序列群序列的亲和力和动力学参数,明确适配体的结合关键结构,从而筛选得到最优适配体。结果3条全长适配体的随机区适配体L14r、P3r、L7r均可形成一定的茎环结构,其中L14r较L14的亲和力增强9倍、L7r增强2倍、P3r基本不变。对随机区适配体和蓖麻毒素进行分子对接,结果显示,L14r、P3r、L7r的对接分数值皆优于阴性序列40T,结合关键氨基酸个数分别为11、8、9个,存在距离小于5?的预测结合位点分别为20、12、15个,具有良好的与蓖麻毒素的结合能力。进一步明确了蓖麻毒素活性口袋所容纳的适配体最短结合单元L14rm、P3rm、L7rm的序列构成,在此基础上构建出两端延长步进序列群。针对该步进群,基于结合关键氨基酸个数、结合位点个数、对接得分等参数的变化和表面等离子体共振测定结果筛选出最优适配体。所获得的最优适配体L14rm、L7rm-2亲和力继续增强了1~2倍。结论随机区适配体能有效地与蓖麻毒素结合,较之全长适配体亲和力更强,分子对接结合步进序列群设计,仅使用17条序列,便有效获得了3条最优适配体并明确其结合作用。3条结合蓖麻毒素的最优适配体——L14rm、P3r、L7rm-2的KD值分别为(64±30)、(167±19)、(120±1)nmol/L,亲和力提高到全长适配体的14、1、4倍。

关键词：蓖麻毒素适配体分子对接步进序列群表面等离子体共振结构优化

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离子对反相高效液相色谱法检测小鼠海马组织中ATP、ADP和AMP含量

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国际药学研究杂志 2016年第6期43卷 1151-1155页

作者：张宏超蒋宁刘港周文霞张永祥杜群广州中医药大学脾胃研究所广州510000 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的建立离子对反相高效液相色谱（RP-HPLC）同时检测小鼠海马组织中ATP、ADP和AMP含量的方法。方法高氯酸沉淀蛋白后,碳酸钾-甲醇溶液中和,-20℃冷冻保存样本;流动相：50 mmol/L磷酸盐缓冲液（缓冲液为K2HPO4-KH2PO4,pH=6.60,含22%... 详细信息

目的建立离子对反相高效液相色谱（RP-HPLC）同时检测小鼠海马组织中ATP、ADP和AMP含量的方法。方法高氯酸沉淀蛋白后,碳酸钾-甲醇溶液中和,-20℃冷冻保存样本;流动相：50 mmol/L磷酸盐缓冲液（缓冲液为K2HPO4-KH2PO4,pH=6.60,含22%甲醇和4 mmol/L四丁基硫酸氢铵）。C_（18）色谱柱（4.6 mm×250 mm,5μm）及相同填充材料的预柱,测定小鼠海马组织中ATP、ADP和AMP的含量;检测波长254 nm,流速0.6 ml/min;柱温为室温;进样量20μl。结果本法的日内和日间精密度分别为1.27%~3.42%和0.88%~3.52%,回收率为95.67%~104.05%。结论本研究建立的RP-HPLC法可同时测定小鼠海马ATP、ADP和AMP的含量,方法稳定、准确、可靠。

关键词：高效液相色谱三磷酸腺苷二磷酸腺苷一磷酸腺苷快速老化小鼠

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快速起效抗抑郁药物的潜在靶标

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第12期31卷 1194-1200页

作者：朱冉张黎明李云峰广西医科大学药学系广西南宁530021 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题和突出的社会问题。现有一线抗抑郁药物绝大多数基于单胺策略研发,普遍存在效率不高、起效缓慢(2~6周)以及导致认知功能损伤、性功能障碍等诸多缺陷。尤其是其临床起效的延迟效应,会大大降低患者... 详细信息

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题和突出的社会问题。现有一线抗抑郁药物绝大多数基于单胺策略研发,普遍存在效率不高、起效缓慢(2~6周)以及导致认知功能损伤、性功能障碍等诸多缺陷。尤其是其临床起效的延迟效应,会大大降低患者的临床依从性,从而增加患者自杀及自残风险。因此,开发快速起效、低毒副作用的新一代抗抑郁药物已成为国内外药学家的重点研究方向。近年来,关于抑郁症的发病机制和药物治疗靶标的研究取得了可喜进展,抗抑郁药物研究从传统的增加脑内去甲肾上腺素5-羟色胺(NE/5-HT)等单胺水平,逐渐深入到调控神经系统适应性和可塑性变化,尤其是发现了N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3羟基-5甲基-4异噁唑丙酸(AMPA)受体、M胆碱受体等在内的一系列基于非单胺递质的潜在的快速起效抗抑郁药物分子靶标。围绕着这些潜在靶标,本文对广义的快速抗抑郁药物进行总结和分析,综述其靶标价值及作用机制,旨在对新型快速起效抗抑郁药物的研发提供参考。

关键词：抗抑郁药快速起效抑郁症单胺递质非单胺靶标

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反义寡核苷酸应用于脑部疾病治疗的研究进展

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国际药学研究杂志 2017年第8期44卷 743-752页

作者：李云凤孟艳秋徐亮沈阳化工大学沈阳110142 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

随着生物技术的快速发展,反义核酸药物倍受关注。反义寡核苷酸(ASON)通过作用于疾病相关靶m RNA,干扰基因表达发挥治疗作用,具有特异性高、毒副作用低等特点。基于脑靶向载体技术和化学修饰,ASON在脑部疾病的治疗领域显示了广阔前景。... 详细信息

随着生物技术的快速发展,反义核酸药物倍受关注。反义寡核苷酸(ASON)通过作用于疾病相关靶m RNA,干扰基因表达发挥治疗作用,具有特异性高、毒副作用低等特点。基于脑靶向载体技术和化学修饰,ASON在脑部疾病的治疗领域显示了广阔前景。本文综述了ASON药物的研发现状,及其应用于阿尔茨海默病、帕金森病及脑肿瘤等常见脑部疾病治疗的研究进展。

关键词：反义寡核苷酸阿尔茨海默病帕金森病脑肿瘤

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致幻剂激活5-HT_(2A)R产生致幻作用的信号通路研究进展

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中国药理学通报 2022年第11期38卷 1607-1612页

作者：朱慧丽周培岚傅风华苏瑞斌烟台大学药学院山东烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT_(2A)受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor,5-HT_(2A) R)。研究发现,5-HT_(2A) R作为G... 详细信息

经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT_(2A)受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor,5-HT_(2A) R)。研究发现,5-HT_(2A) R作为G蛋白偶联受体,除了偶联经典的Gα_(q/11)-PLCβ信号通路外,还可偶联Gα_(i/o)、Gα_(12/13)和β-arrestin2等信号通路。但是,与致幻作用相关的受体后信号通路尚无定论。该文总结了近年来致幻剂激活5-HT_(2A) R后产生致幻作用的信号通路研究进展,为阐明幻觉产生的分子机制及发现新的药物靶点提供依据。

关键词：致幻剂 G蛋白偶联受体 5-HT_(2A)受体信号转导偏向性 G蛋白 β-arrestin2

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