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DOM,psilocybin,lisuride对NACc脑区场电位的影响

中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 534页

作者：王妍刘晓燕苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的致幻剂能够影响人的中枢神经系统，引起感知、思维、感觉变化，使人产生错觉、幻觉。DOM和psilocybin是2种不同类型的致幻剂，主要通过作用于5-HT2A受体发挥作用，lisuride是非致幻的5-HT2A受体激动剂。致幻剂会引起不同脑区场电位... 详细信息

目的致幻剂能够影响人的中枢神经系统，引起感知、思维、感觉变化，使人产生错觉、幻觉。DOM和psilocybin是2种不同类型的致幻剂，主要通过作用于5-HT2A受体发挥作用，lisuride是非致幻的5-HT2A受体激动剂。致幻剂会引起不同脑区场电位（LFP）发生变化。本研究利用在体多通道电生理技术，比较DOM(1.5 mg·kg-1),psilocybin(2.0 mg·kg-1),lisuride(0.5 mg·kg-1)对伏隔核（NACc）脑区LFP的影响，探究致幻剂引起幻觉的神经机制。方法在大鼠NACc脑区植入微丝电极阵列，使用Plexon在体多通道记录系统，记录DOM,psilocybin,lisuride ip给药后，NACc脑区LFP信号。使用NeuroExplorer软件，分析给药前后NACc脑区LFP活动变化。结果 DOM(1.5 mg·kg-1),psilocybin(2.0 mg·kg-1),lisuride(0.5 mg·kg-1)腹腔给药，均能增加NACc脑区高频振荡（130～180 Hz）功率；DOM,psilocybin能够降低gamma（30～80 Hz）振荡功率，lisuride增加gamma振荡功率；DOM,lisuride能够增加theta（4～8 Hz）振荡功率；psilocybin降低theta振荡功率。结论3种药物均能引起NACc脑区LFP神经振荡功率变化，gamma振荡可能参与幻觉的形成。

关键词：致幻剂伏隔核场电位 gamma振荡

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9050对小鼠脑电的影响及突触外GABAA受体在其效应中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 487页

作者：姜晓薇俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的突触外γ氨基丁酸A型受体（GABAA受体）是镇静催眠的潜在靶点。相比传统的突触内GABAA受体变构调节剂，作用于突触外GABAA受体的镇静催眠药具有保持睡眠结构和不良反应轻的优势。通过前期筛选，发现在一系列喹唑啉酮类化合物中，9... 详细信息

目的突触外γ氨基丁酸A型受体（GABAA受体）是镇静催眠的潜在靶点。相比传统的突触内GABAA受体变构调节剂，作用于突触外GABAA受体的镇静催眠药具有保持睡眠结构和不良反应轻的优势。通过前期筛选，发现在一系列喹唑啉酮类化合物中，9050表现出强大且稳定的镇静催眠效应。爪蟾卵母细胞电压钳实验表明，9050对突触外GABAA受体和突触内GABAA受体均具有调节作用。本研究主要采用皮质脑电分析技术评价9050对小鼠睡眠的影响，并与唑吡坦（zolpidem,ZPD）、加波沙朵（gaboxado,THIP）、甲喹酮（methaqualone,MTQ）等镇静催眠药物进行比较，以探讨突触外受体在9050促睡眠效应中的作用。方法 C57小鼠ip给予化合物9050和阳性对照药物ZPD,MTQ和THIP后，观察并记录小鼠翻正反射消失率、诱导时间和持续时间，采用不引起翻正反射消失的最高药物剂量为脑电记录的最高剂量，评价化合物9050的镇静催眠作用。C57小鼠连续10 d每天分别给予9050(1 mg·kg-1),ZPD(10 mg·kg-1),THIP(5 mg·kg-1)或MTQ(24 mg·kg-1)，并记录分析基线（BSL）、给药期间的10 d以及撤药2 d的脑电变化，评价9050的耐受性和戒断反应。此外，δ-KO鼠和同窝WT鼠分别给予9050(1 mg·kg-1),ZPD(10 mg·kg-1),THIP(5 mg·kg-1)和MTQ(24 mg·kg-1)，记录脑电，研究9050对突触外GABAA受体的调节作用。结果 9050缩短NREM睡眠潜伏期，延长NREM睡眠时间，减少短暂清醒频率，显著改善睡眠连续性，一定程度上增强睡眠稳定性，同时显著增强NREM睡眠中的SWA活性。与阳性对照药物相似，9050慢性给药也产生药效耐受现象，但戒断2 d内没有引起负面的睡眠影响。在给予9050后，WT小鼠清醒比率减少，NREM睡眠显著增加，REM睡眠比率减少，短暂清醒显著减少，而δ-KO鼠中没有这些作用。对于WT小鼠，9050对NREM和REM睡眠发作次数没有影响，但在δ-KO小鼠中均显著增加。在WT小鼠中，给予9050后NREM睡眠的平均持续时长增加，但在δ-KO小鼠中显著减少。结论在小鼠脑电模型上，9050表现出显著的睡眠促进作用，缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，且不影响REM睡眠，促进NREM睡眠，增强delta波活性和增强睡眠稳定性。其中增强delta波活性和睡眠稳定性的作用可能与含有δ亚基的突触外GABAA受体有关。9050慢性给药条件下存在耐受性，但停药后没有引起反跳失眠。本研究为新型镇静催眠药物的研发提供了思路。

关键词：脑电图镇静催眠慢波活动睡眠 GABAA受体

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5-HT2A受体拮抗剂的筛选与药效学评价

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 545页

作者：赵玉俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的基于一系列新结构化合物筛选高活性5-HT2A受体拮抗剂，开展抗幻觉药效学评价，并与阳性对照药匹莫范色林（pimavanserin）进行比较。方法（1）初筛：通过5-HT2A-HEK-293细胞磷酸肌醇IP1检测实验和DOM诱导甩头实验筛选出具有5-HT2... 详细信息

目的基于一系列新结构化合物筛选高活性5-HT2A受体拮抗剂，开展抗幻觉药效学评价，并与阳性对照药匹莫范色林（pimavanserin）进行比较。方法（1）初筛：通过5-HT2A-HEK-293细胞磷酸肌醇IP1检测实验和DOM诱导甩头实验筛选出具有5-HT2A受体拮抗活性的化合物。（2）药效学评价：采用帕金森诱发甩头模型和药物辨别模型进一步评价目标化合物的拮抗活性。结果（1） IP1实验结果表明，26个化合物中5个化合物对5-HT2A受体表现出较强的拮抗活性，且此5个化合物均可完全抑制DOM诱导甩头行为。其中化合物0946在抑制DOM甩头量效研究中表现出最强的拮抗活性，ID50为0.0019 mg·kg-1，活性相比匹莫范色林(ID50为0.2005 mg·kg-1)提高约100倍。（2）在帕金森诱发甩头实验中，匹莫范色林的ID50为0.1491 mg·kg-1，化合物0946的ID50=0.0024 mg·kg-1，活性提高约60倍；在药物辨别模型中，匹莫范色林3 mg·kg-1使DOM辨别正确率降至32.54%,0946 0.3 mg·kg-1使正确率降至7.30%。结论化合物0946对5-HT2A受体有拮抗作用，受体和整体水平活性均优于阳性对照药匹莫范色林。基于化合物0946有望研发出新的具有抗幻觉效应的精神疾病治疗药物。

关键词： 5-HT2A受体拮抗活性匹莫范色林

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肾损伤对大鼠白消安尿排泄清除率的影响

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中南药学 2022年第11期20卷 2506-2513页

作者：李广路王福润朱芳媚沃茹烨庄笑梅张文鹏张天宏王全军军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的评估不同肾损伤模型对大鼠白消安药代动力学和尿排泄清除率的影响,并探讨血/尿动力学关系。方法分别建立阿霉素肾病(ARN)和马兜铃酸肾病(AAN)模型,研究肾病大鼠静脉注射白消安1 mg·kg^(-1)后的药代动力学和肾排泄清除率变化。... 详细信息

目的评估不同肾损伤模型对大鼠白消安药代动力学和尿排泄清除率的影响,并探讨血/尿动力学关系。方法分别建立阿霉素肾病(ARN)和马兜铃酸肾病(AAN)模型,研究肾病大鼠静脉注射白消安1 mg·kg^(-1)后的药代动力学和肾排泄清除率变化。以一房室模型对血/尿数据拟合,以肾排泄清除率桥接血/尿动力学曲线。结果肾损伤未导致白消安尿排泄率显著变化,但ARN大鼠中白消安的AUC_(0~t)显著升高(P<0.05),总清除率显著降低(P<0.05),而在AAN大鼠中药代动力学参数未发生显著变化。与总体法计算的CL_(r,T)相比,单点法计算的CL_(r,t)变异较大,且存在前低后高的时间依赖性。结论本研究结果显示白消安的肾排泄清除率没有受到肾损伤的影响。尿液替代血浆的药代动力学研究策略的关键指标--单点法的CL_(r,t)表现出较大变异,原因为尿排泄曲线拟合所获得的斜率和截距参数被低估,因此,该策略还需进行深入优化并对拟合结果进行综合验证。

关键词：白消安肾损伤肾排泄清除率药代动力学阿霉素马兜铃酸Ⅰ

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右美托咪定毒性作用机制及对抗药物研究

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 488页

作者：王晓璇王震周培岚苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的筛选可对抗右美托咪定毒性的药物，进一步阐明右美托咪定的毒性作用机制。方法 α2,α1和α1/α2B肾上腺素受体拮抗剂及钙通道阻断剂预先给药雄性ICR小鼠（6～8周龄）后，给予LD50剂量的右美托咪定(44.8 mg·kg-1)，观察第1天... 详细信息

目的筛选可对抗右美托咪定毒性的药物，进一步阐明右美托咪定的毒性作用机制。方法 α2,α1和α1/α2B肾上腺素受体拮抗剂及钙通道阻断剂预先给药雄性ICR小鼠（6～8周龄）后，给予LD50剂量的右美托咪定(44.8 mg·kg-1)，观察第1天至第7天死亡率及后续存活时间，筛选出有效的对抗药物；实时连续监测动物血氧浓度（p O2）来检测毒性剂量右美托咪定给药后p O2的改变；检测毒性组动物全血中淋巴细胞百分比及中性粒细胞百分比；Masson染色以及HE切片揭示在病理层面的变化。结果 α2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾对右美托咪定引起的死亡没有对抗作用，α1肾上腺素受体拮抗剂萘哌地尔、α1/α2B肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪及钙通道阻断剂尼莫地平、尼群地平单独给药单药能够明显降低右美托咪定给药后的第1天的死亡率，但对连续7 d的死亡率没有作用。萘哌地尔、哌唑嗪首次给药后连续给药尼群地平或尼莫地平可以显著降低右美托咪定给药后1 d和连续7 d死亡率。右美托咪定给药后1 h，动物血氧饱和度显著下降，哌唑嗪预先给药可以减弱动物血氧下降程度；与盐水组相比，右美托咪定给药组血液中淋巴细胞百分比及中性粒细胞百分比升高，Masson染色的切片结果显示心肌纤维过度拉伸，肺组织HE染色显示有明显的肺出血、水肿及炎症细胞浸润。结论右美托咪定的毒性作用与其药效作用受体α2肾上腺素受体无关，可能与作用于α1/α2B肾上腺素受体受体及钙离子通道相关，毒性剂量时主要影响靶器官为心血管和肺。

关键词：右美托咪定毒性机制对抗药物

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Nogo-A/RhoA/ROCK通路在神经可塑性及神经精神疾病方面的研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 545页

作者：周亚男孙毅苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

神经精神疾病包括多种精神障碍和神经系统疾病，由于其高致残率和高死亡率，对社会健康产生了巨大的负担，目前已成为一个全球性的亟待解决的公共卫生挑战。Nogo-A/RhoA/ROCK信号通路是一条与髓鞘相关的轴突再生有关的负性调节信号通路... 详细信息

神经精神疾病包括多种精神障碍和神经系统疾病，由于其高致残率和高死亡率，对社会健康产生了巨大的负担，目前已成为一个全球性的亟待解决的公共卫生挑战。Nogo-A/RhoA/ROCK信号通路是一条与髓鞘相关的轴突再生有关的负性调节信号通路，越来越多研究结果表明，该通路参与了神经元突触重塑、神经元生长、轴突再生和髓鞘重构等重要调节过程。本文综述了Nogo-A和其受体（NgR）及下游蛋白RhoA/ROCK的功能研究和抑制该通路对神经元各方面影响，以及它们在神经精神疾病方面的研究进展，如神经退行性疾病、脑卒中和精神分裂症等疾病的可能发病机制，在这些疾病治疗方面的应用前景。目前，对该通路的研究存在着方法的局限性和结果的不一致性，因而其与神经可塑性及神经精神疾病方面的关联仍有待进一步挖掘。

关键词：神经可塑性神经精神疾病 Nogo-A RhoA/ROCK 神经再生

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9050与γ-氨基丁酸A型受体作用机制及药效学研究

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 487页

作者：姜姗姗俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的探讨新型喹唑啉酮类化合物9050对不同亚型GABAA受体功能的影响，并与其结构类似物甲喹酮（MTQ）比较；评价其对睡眠障碍、癫痫等潜在适应症的影响。方法在爪蟾卵母细胞上表达不同亚型GABAA受体，应用双电极电压钳技术评价9050的... 详细信息

目的探讨新型喹唑啉酮类化合物9050对不同亚型GABAA受体功能的影响，并与其结构类似物甲喹酮（MTQ）比较；评价其对睡眠障碍、癫痫等潜在适应症的影响。方法在爪蟾卵母细胞上表达不同亚型GABAA受体，应用双电极电压钳技术评价9050的作用特点；连续3 d sc给予利血平1 mg·kg-1构建小鼠抑郁致睡眠障碍模型，通过脑电/肌电记录评价9050药效；构建小鼠海人藻酸癫痫模型，评价9050的抗惊厥活性。结果（1）在EC8GABA存在下，9050对α1β2γ2,α2β2γ2,α4β2δ和α6β2δ受体有变构调节作用，其中，与突触外受体相比，9050对突触内受体，尤其是对α1β2γ2受体亲和力更强，效价更高，EC50为0.3μmol·L-1；与突触内受体相比，9050对突触外受体，尤其是α6β2δ受体调节效能更高，最大调节效能可达400%以上；（2）在没有GABA存在下，9050均可直接激动突触内和突触外受体，产生抑制性突触后电流；（3）在抑郁致睡眠障碍模型中，9050可提高睡眠稳定性，增加睡眠深度，降低睡眠碎片化；（4）在海人藻酸癫痫模型中，9050可延长阵发性痉挛和强直性痉挛潜伏期，降低惊厥发生次数和平均发作等级。结论 9050兼有对突触内外受体直接激动作用和变构调节作用，且具有改善抑郁致睡眠障碍和抑制海人藻酸诱导癫痫发作的潜力。

关键词：氨基丁酸A型受体受体调节剂镇静催眠抗惊厥

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相思子毒素结构特征、毒作用机制、检测及其中毒防治研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第12期35卷 962-968页

作者：彭静怡刘广超柴立辉乔春霞抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室河南大学第一附属医院河南大学基础医学院河南开封475004 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

相思子毒素是一类来源于植物的Ⅱ型核糖体失活蛋白,能抑制真核细胞的蛋白质合成,引起细胞死亡。该毒素来源广泛,易提取,毒性强且缺乏有效的解毒剂,已经被美国确定为B类生物战剂。相思子毒素依靠其B链入胞、A链作用于核糖体RNA发挥脱嘌... 详细信息

相思子毒素是一类来源于植物的Ⅱ型核糖体失活蛋白,能抑制真核细胞的蛋白质合成,引起细胞死亡。该毒素来源广泛,易提取,毒性强且缺乏有效的解毒剂,已经被美国确定为B类生物战剂。相思子毒素依靠其B链入胞、A链作用于核糖体RNA发挥脱嘌呤作用,在不同细胞模型中通过激活不同的信号通路诱导细胞凋亡。基于特异性抗体的免疫学检测方法是检测相思子毒素的主要手段,如酶联免疫吸附法和电化学发光法,能检测复杂环境中的相思子毒素,最低检出限可达0.5μg·L-1;此外,基于质谱法和核酸适配体的检测方法也可高效、灵敏地定量分析待测样品中的相思子毒素。在毒素中毒防治方面,基于重组相思子毒素A链或B链蛋白制备的疫苗能提供良好的预防效果。同时,利用杂交瘤技术或噬菌体展示库等手段筛选能有效中和相思子毒素的特异性抗体,为治疗其中毒提供了良好的办法。本文综述相思子毒素的结构特征、毒作用机制、检测及其中毒防治的研究进展。

关键词：相思子毒素蛋白质合成主动免疫被动免疫检测

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肝星状细胞活化相关信号通路在肝纤维化中的研究进展

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胃肠病学和肝病学杂志 2022年第2期31卷 131-135页

作者：郝少东刘彩萍李月廷赵宝全北京市中西医结合医院外科北京100039 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

肝纤维化是多种慢性肝损伤造成的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度累积及降解不足的病理结果,如不加以干预会逐渐进展为肝硬化,甚至肝细胞癌。肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是ECM的主要来源,并且HSC在肝纤维化的起... 详细信息

肝纤维化是多种慢性肝损伤造成的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度累积及降解不足的病理结果,如不加以干预会逐渐进展为肝硬化,甚至肝细胞癌。肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是ECM的主要来源,并且HSC在肝纤维化的起始、发展和消退过程中发挥关键作用。近年来,HSC活化涉及的信号传导通路成为研究热点,本文总结了HSC活化过程中的重要信号通路。

关键词：肝星状细胞肝纤维化信号通路

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常用失眠动物模型及其睡眠结构特征研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第5期34卷 389-394页

作者：王洛萱李劲草张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

失眠症是最为常见的睡眠障碍,以入睡和睡眠维持困难及日间功能障碍为主要表现。失眠症的病理生理研究和镇静催眠药物的非临床评价需以适当的动物模型为基础。本文以模型动物睡眠结构为重点,从心理应激、特殊睡眠环境和药物模型3个方面... 详细信息

失眠症是最为常见的睡眠障碍,以入睡和睡眠维持困难及日间功能障碍为主要表现。失眠症的病理生理研究和镇静催眠药物的非临床评价需以适当的动物模型为基础。本文以模型动物睡眠结构为重点,从心理应激、特殊睡眠环境和药物模型3个方面归纳常用失眠模型。现有失眠动物模型存在一定的局限性,在镇静催眠药物研究中应当灵活选择多种造模方法,以用更接近失眠临床表现的动物模型评价药物作用。

关键词：失眠睡眠剥夺动物模型睡眠结构

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