检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学通报 2018年第10期34卷 1414-1419页

作者：吴桐阳海鹰原梅车津晶李桦军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物和毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究中药活性成分雷公藤甲素(triptolide,TP)在人和大鼠肝微粒体的代谢消除性质和酶促动力学特征,比较种属间差异,为深入研究代谢与肝毒性的关系提供科学依据。方法应用前期验证的LC-MS/MS方法,定量检测孵育体系中的雷公藤甲素,考... 详细信息

目的研究中药活性成分雷公藤甲素(triptolide,TP)在人和大鼠肝微粒体的代谢消除性质和酶促动力学特征,比较种属间差异,为深入研究代谢与肝毒性的关系提供科学依据。方法应用前期验证的LC-MS/MS方法,定量检测孵育体系中的雷公藤甲素,考察其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性和酶促动力学;研究雷公藤甲素在人源重组CYP3A4、大鼠源重组CYP3A1和3A2同工酶孵育体系中的酶促动力学,计算并比较酶动力学参数。结果雷公藤甲素在人肝微粒体的代谢消除明显慢于大鼠,消除半衰期T^(1/2)分别为(154±9.4)、(19.9±0.09)min(P<0.01)。雷公藤甲素在人和大鼠肝微粒体的表观酶动力学参数K_m分别为(11.2±3.45)、(18.4±3.29)μmol·L^(-1),V_(max)分别为(139±12.6)、(2194±176.7)pmol·min^(-1)·mg^(-1);在CYP3A4、3A1、3A2的K_m分别为(15.5±1.80)、(5.89±0.96)、(9.55±3.13)μmol·L^(-1),V_(max)分别为(11.1±0.91)、(62.8±16.17)、(51.6±10.19)pmol·min^(-1)·pmol^(-1),差异具有显著性。结论雷公藤甲素的肝微粒体代谢消除和酶促动力学存在明显的种属差异,其与人和大鼠CYP3A亚型的亲和力和反应速率差异是代谢消除种属差异的原因之一。

关键词：雷公藤甲素肝微粒体细胞色素P4503A酶代谢消除酶动力学种属差异

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超高效液相色谱-质谱联用方法研究罗格列酮和INT131的组织分布特征

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国际药学研究杂志 2015年第1期42卷 37-43,4页

作者：陈琳原梅颉欣妮庄笑梅王莉莉李桦抗毒药物和毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的建立定量测定生物样品中罗格列酮和INT131的液-质联用方法,比较两药在C57BL/6肥胖小鼠组织分布的特点。方法建立并验证了定量分析血浆和组织样品中罗格列酮和INT131的LC-MS/MS方法,方法的灵敏度、回收率、准确性和重现性均符合研究... 详细信息

目的建立定量测定生物样品中罗格列酮和INT131的液-质联用方法,比较两药在C57BL/6肥胖小鼠组织分布的特点。方法建立并验证了定量分析血浆和组织样品中罗格列酮和INT131的LC-MS/MS方法,方法的灵敏度、回收率、准确性和重现性均符合研究要求。C57BL/6肥胖小鼠分别灌胃罗格列酮和INT131,不同时间点采样,测定血浆、皮下白色脂肪、肩胛褐色脂肪、腹内白色脂肪、肝和骨骼肌的药物含量,考察罗格列酮和INT131在C57BL/6肥胖小鼠的组织分布。结果罗格列酮口服后血浆和组织浓度在0.5 h达峰,分布浓度的排序为血浆>腹内白色脂肪>皮下白色脂肪>肝>肩胛褐色脂肪>骨骼肌。INT131给药后,血浆和肝浓度峰值出现在0.5 h,脂肪和骨骼肌药物浓度在4 h达峰,此时的分布浓度排序为腹内白色脂肪>皮下白色脂肪>肩胛褐色脂肪>血浆>肝>骨骼肌。INT131在脂肪的消除较慢,给药后12 h仍维持较高的组织浓度,例如腹内白色脂肪的药物浓度约为血浆的10倍,与罗格列酮相比,INT131在皮下脂肪、褐色脂肪、腹内脂肪、肝和骨骼肌显示了较高的分布浓度。结论与罗格列酮相比,INT131在脂肪、骨骼肌和肝的组织分布靶向性更强,提示INT131的药效学作用可能与其在组织中的特异分布有关。

关键词：罗格列酮 INT131 超高效液相色谱-质谱组织分布肥胖小鼠

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二乙烯砜-谷胱甘肽系列加合物的制备及其与体外DNA加合反应活性

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第5期31卷 422-428页

作者：吕姗姗徐斌高中才赵玉梅张雅姣徐华吴剑峰谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的合成制备芥子气（SM）的重要氧化代谢产物二乙烯砜（DVS）的谷胱甘肽（GSH）加合物,并研究其体外与DNA的加合反应活性。方法以SM为起始原料,通过两步氧化反应制备芥子亚砜（SMO）和芥子砜（SMO;）,在碱性条件下通过"脱氯"... 详细信息

目的合成制备芥子气（SM）的重要氧化代谢产物二乙烯砜（DVS）的谷胱甘肽（GSH）加合物,并研究其体外与DNA的加合反应活性。方法以SM为起始原料,通过两步氧化反应制备芥子亚砜（SMO）和芥子砜（SMO;）,在碱性条件下通过"脱氯"反应合成并纯化获得DVS,进而采用制备液相色谱纯化获得了DVS-GSH单加合物及其与鸟嘌呤或腺嘌呤形成的2种DVS双加合物,并通过超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）技术研究DVS-GSH与体外DNA的加合反应活性。核磁共振谱和高分辨质谱鉴定DVS加合物表征和结构。结果在水溶液中DVS与GSH的反应活性显著高于SM,且生成的DVS-GSH单加合物也具有较强的反应活性,可与DNA的腺嘌呤和鸟嘌呤生成系列新的加合物,且与腺嘌呤加合物的丰度高于与鸟嘌呤加合物。结论 SM的氧化代谢产物DVS的二相代谢产物（DVS-GSH）与DNA体外仍具有较强的加合反应活性,其对DNA的损伤效应值得关注。

关键词：二乙烯砜谷胱甘肽加合物 DNA加合物

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网络药理学研究中的网络分析技术

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国际药学研究杂志 2016年第3期43卷 399-409页

作者：周文霞王同兴程肖蕊韩露张永祥军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物和毒理学国家重点实验室北京100850

网络分析技术是网络药理学研究中的核心技术,通过整合多种学科理论技术对网络药理学研究中相关的分子网络进行多角度多层次的信息挖掘,以准确、客观地查询出能够产生特定药理作用的成分或成分组合、药物或药物组合,以及具有特定生理功... 详细信息

网络分析技术是网络药理学研究中的核心技术,通过整合多种学科理论技术对网络药理学研究中相关的分子网络进行多角度多层次的信息挖掘,以准确、客观地查询出能够产生特定药理作用的成分或成分组合、药物或药物组合,以及具有特定生理功能的关键节点、模块等,从而为新药研发、药物作用机制揭示、疾病机制阐释、生物标志物指明等提供有指导价值的信息,尤其对于以阿尔茨海默病为代表的复杂性疾病研究意义更加突出。本文对近年来网络药理学研究中常用的网络分析技术进行了综述。

关键词：网络药理学阿尔茨海默病网络节点中心性分析网络模块分析网络全局拓扑属性分析网络对比和相似性分析网络动态分析

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同位素稀释气相色谱-质谱联用法监测芥子气染毒家兔尿液中的硫二甘醇

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分析化学 2014年第7期42卷 980-984页

作者：聂志勇张雅姣吴弼东闫珑冯建林刘勤谢剑炜抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所毒物分析实验室

以硫二甘醇（TDG）的八氘代同位素（TDG-d8）为内标,采用自制Florisil固相萃取（SPE）柱提取尿样中的TDG,用五氟苯甲酰氯（PFBZ）衍生化后,再经SPE净化富集,通过考察优化两步固相萃取（SPE）等前处理步骤,建立了尿液中TDG的高灵敏同位... 详细信息

以硫二甘醇（TDG）的八氘代同位素（TDG-d8）为内标,采用自制Florisil固相萃取（SPE）柱提取尿样中的TDG,用五氟苯甲酰氯（PFBZ）衍生化后,再经SPE净化富集,通过考察优化两步固相萃取（SPE）等前处理步骤,建立了尿液中TDG的高灵敏同位素稀释-负化学电离-气相色谱/质谱（ID-NCI-GC/MS）分析方法。研究了家兔皮肤芥子气（HD）染毒（0.02;.15 LD50）后,尿液中TDG随时间变化的时效关系及其与HD染毒剂量间的量效关系。结果显示,本方法的检出限为0.1μg/L,定量限为0.3μg/L;家兔染毒后尿液中TDG含量迅速升高,然后又快速减少,并呈现二次释放的特点;各剂量组在第1日内TDG排出量最多,且随着中毒剂量增高,尿液中高含量的TDG维持时间延长。因而,尿液中TDG的异常升高可以作为HD暴露的重要特征指标。

关键词：生物标志物硫二甘醇固相萃取芥子气气相色谱-质谱联用

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顶空固相微萃取-气相色谱-质谱法快速筛查油性基质中化学武器公约相关化合物

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色谱 2023年第4期41卷 348-358页

作者：陈佳刘玉龙徐斌刘勤谢剑炜军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

《化学武器公约》核查的化合物范围广泛,数量庞大,而核查样品通常来源复杂多样,且目标化合物含量很低,极易发生漏检和误检。鉴于核查结果的政治、军事敏感性,建立快速、有效的筛查方法对于准确鉴定复杂环境样品中公约相关化合物十分重... 详细信息

《化学武器公约》核查的化合物范围广泛,数量庞大,而核查样品通常来源复杂多样,且目标化合物含量很低,极易发生漏检和误检。鉴于核查结果的政治、军事敏感性,建立快速、有效的筛查方法对于准确鉴定复杂环境样品中公约相关化合物十分重要。针对油性基质样品前处理费时费力,低沸点化合物易漏检等问题,研究建立了顶空固相微萃取(HS-SPME)结合全扫描模式下气相色谱-质谱(GC-MS)检测,快速筛查油性基质中化学武器公约相关化合物的分析方法。为模拟筛查过程,选取24种性质各异的重要公约清单物为代表性化合物,并根据性质将所选化合物分为3组分别进行研究。对HS-SPME的工作条件进行了优化,包括萃取纤维涂层种类、萃取温度、萃取时间、解吸时间、衍生化方法等。对极性较低的挥发性和半挥发性公约相关化合物,采用二乙烯基苯/碳分子筛/聚二甲基硅氧烷(DVB/CAR/PDMS)纤维提取,以分流模式(分流比10∶1)进样分析,检出限为0.5~100 ng/mL。对中等极性和较高极性化合物,衍生化后采用聚二甲基硅氧烷/二乙烯基苯(PDMS/DVB)纤维提取,以不分流模式进样分析,检出限为20~300 ng/mL。所建方法简单、快速、灵敏,特别是可避免样品浓缩导致的低沸点化合物的损失和漏检,可用于复杂油性基质中痕量化学武器公约相关化合物的快速筛查与鉴定,并已多次成功应用于国际禁止化学武器组织效能水平测试中。

关键词：顶空固相微萃取气相色谱-质谱联用化学武器公约相关化合物油性基质快速筛查

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阿尔茨海默病发病机制及防治药物研究思考

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第12期31卷 1129-1141页

作者：程肖蕊周文霞张永祥军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

阿尔茨海默病(AD)是一种典型的中枢神经退行性疾病,由于其发病机制尚不十分清楚,目前临床可用的治疗药物均只能短期改善症状,而不能阻止或延缓疾病的进展。迄今为止,基于主流发病机制学说的改善病情治疗(disease-modifying therapy)药... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是一种典型的中枢神经退行性疾病,由于其发病机制尚不十分清楚,目前临床可用的治疗药物均只能短期改善症状,而不能阻止或延缓疾病的进展。迄今为止,基于主流发病机制学说的改善病情治疗(disease-modifying therapy)药物的研发尚无一成功,迫使研究者们重新审视、思考并探寻新的研发思路和出路。本文在对AD防治药物的研发现状进行较系统梳理的基础上,对其发展方向和趋势、面临的主要挑战及可能取得的进展进行了分析、思考和展望。

关键词：阿尔茨海默病轻度认知损害联合治疗表观药物重定位

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网络药理学研究中的网络构建技术

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国际药学研究杂志 2016年第5期43卷 797-812页

作者：周文霞王同兴程肖蕊韩露张永祥军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物和毒理学国家重点实验室北京100850

网络构建技术是网络药理学研究中的基础技术,也是核心技术。通过整合来源于实验、数据库和计算预测等的包含药物、疾病及生物分子等在内的用于网络构建的相关数据,采用复杂网络构建技术进行药物作用相关、疾病相关和生物分子相关的网络... 详细信息

网络构建技术是网络药理学研究中的基础技术,也是核心技术。通过整合来源于实验、数据库和计算预测等的包含药物、疾病及生物分子等在内的用于网络构建的相关数据,采用复杂网络构建技术进行药物作用相关、疾病相关和生物分子相关的网络模型构建,尤其对于以阿尔茨海默病为代表的复杂疾病分子网络的构建,为进一步重要靶标的辨识、发病机制和药物作用机制的阐释、指导药物开发,以及药物重定位等打下基础。本文就网络药理学研究相关的药物组网络、疾病组网络和分子相互作用组网络等的构建及其可视化技术进行综述。

关键词：网络药理学阿尔茨海默病网络构建药物组网络疾病组网络分子相互作用组网络复杂网络可视化

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欧前胡素肝微粒体代谢动力学和细胞色素P450代谢表型分析

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第8期30卷 848-854页

作者：蹇阳陈琳原梅庄笑梅李桦军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究呋喃香豆素活性成分欧前胡素在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性和酶促动力学,并分析细胞色素P450(CYP)酶的代谢表型。方法将欧前胡素分别与人和大鼠肝微粒体在37℃与不同辅酶因子孵育,应用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定孵育... 详细信息

目的研究呋喃香豆素活性成分欧前胡素在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性和酶促动力学,并分析细胞色素P450(CYP)酶的代谢表型。方法将欧前胡素分别与人和大鼠肝微粒体在37℃与不同辅酶因子孵育,应用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定孵育液中剩余的欧前胡素含量,分析其代谢稳定性及代谢消除反应类型,并计算酶促动力学参数——米氏常数(K_m)和最大反应速率(V_(max))。应用重组人源CYP同工酶(CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4)及其特异性抑制剂,确定欧前胡素的CYP酶代谢表型。结果在人和大鼠肝微粒体中,欧前胡素主要依赖于还原性辅酶Ⅱ(NADPH)的Ⅰ相代谢消除,30 min代谢转化率分别为69.7%和94.5%,代谢消除半衰期t1/2分别为18.9±0.6和(2.8±0.4)min,经外推得到的肝清除率(Cl_h)分别是16.9±0.1和(51.9±0.4)m L·min^(-1)·kg^(-1),K_m分别为13.60±0.16和(14.00±0.24)μmol·L^(-1),V_(max)分别为2928±96和(8434±27)nmol·min^(-1)·g^(-1)。欧前胡素在大鼠肝微粒体的消除显著快于人肝微粒体(P<0.01)。欧前胡素在肝微粒体的Ⅰ相代谢是由多个CYP同工酶介导的,经整体归一化法评价得到CYP1A2,CYP2B6,CYP2C19和CYP3A4的代谢贡献率分别为20.4%,7.3%,10.5%和61.8%。结论欧前胡素在肝微粒体中主要发生多个CYP酶介导的Ⅰ相代谢,其中CYP3A4和CYP1A2的贡献率>20%。

关键词：欧前胡素肝微粒体细胞色素P450酶代谢

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基于γ-H2AX检测的两种基因毒性体外测试方法的比较研究

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分析化学 2021年第12期49卷 2039-2047页

作者：瞿敏敏陈佳张雅姣徐斌徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

以7种基因毒性化合物(GCs)及7种非DNA损伤作用化合物(Non-DCs)为模型,分别采用质谱技术与高内涵技术在两种人源细胞株即肝癌细胞HepG2和宫颈癌细胞HeLa中检测磷酸化组蛋白γ-H2AX,对化合物孵育细胞后的基因毒性进行分析检测,进而对基于... 详细信息

以7种基因毒性化合物(GCs)及7种非DNA损伤作用化合物(Non-DCs)为模型,分别采用质谱技术与高内涵技术在两种人源细胞株即肝癌细胞HepG2和宫颈癌细胞HeLa中检测磷酸化组蛋白γ-H2AX,对化合物孵育细胞后的基因毒性进行分析检测,进而对基于γ-H2AX检测的两种基因毒性体外测试方法进行比较。结果表明,两种技术均具有高通量检测的优点,均可在2天内完成实验流程。对于本研究所考察的5个GCs,两种技术测定的细胞γ-H2AX水平显著变化的最低起效浓度(MEC)值相同;针对其余2个GCs,质谱测定的MEC值比高内涵技术低。其中,质谱技术在浓度低至10μmol/L苯丁酸氮芥及0.1μmol/L丝裂霉素C时,即可检测到γ-H2AX水平发生显著变化;而高内涵技术需在100μmol/L苯丁酸氮芥及1μmol/L丝裂霉素C浓度下才能检测到γ-H2AX水平发生显著变化,表明质谱技术具有更高的灵敏度。本研究还表明,质谱技术可特异性检测GCs所诱导的γ-H2AX水平变化;而高内涵技术无法区分检测GCs与Non-DCs导致的γ-H2AX焦点,即高内涵技术对于Non-DCs易呈现假阳性结果。本研究通过比较基于γ-H2AX检测的两种基因毒性体外测试方法发现,基于质谱技术的γ-H2AX检测方法不仅能更灵敏、特异性检测化合物基因毒性,而且可动态监测GCs诱导的DNA损伤修复过程,在化合物的基因毒性测试中显示了可行性及优越性。

关键词：质谱高内涵技术基因毒性组蛋白H2AX 磷酸化组蛋白H2AX

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