检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2018年第1期32卷 72-78页

作者：许玉凤阳海鹰原梅李桦军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物和毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究黄独素B(DIOB)在大鼠体内的血浆药动学和组织分布特征,并比较DIOB单体和黄药子醇提物(EEDB)给药后DIOB血浆和组织暴露以及消除的差异。方法建立并验证了定量分析血浆和组织样品DIOB的液相-串联质谱法(LC-MS/MS)。SD大鼠ig给予DI... 详细信息

目的研究黄独素B(DIOB)在大鼠体内的血浆药动学和组织分布特征,并比较DIOB单体和黄药子醇提物(EEDB)给药后DIOB血浆和组织暴露以及消除的差异。方法建立并验证了定量分析血浆和组织样品DIOB的液相-串联质谱法(LC-MS/MS)。SD大鼠ig给予DIOB 1.3 mg·kg^(-1)和EEDB 1.0 g·kg^(-1),不同时间点采样,测定血浆和组织样品中的DIOB浓度。快速平衡透析法测定DIOB在血浆和组织的蛋白结合率。采用Win Nonlin 6.4软件拟合并获得药动学参数。结果大鼠给予DIOB单体和EEDB后,血浆DIOB的峰浓度(c_(max))和达峰时间(t_(max))分别为312±67和(131±84)μg·L^(-1)(P<0.01)以及0.12±0.07和(0.23±0.17)h;消除半衰期(t1/2)分别为1.17±0.28和(2.34±0.83)h(P<0.05)。组织分布研究结果表明,DIOB在肺的分布浓度最高,其次是肝和肾。DIOB单体组DIOB在肺、肝和肾组织的AUC(0-24 h)分别为4527.0±557.7,183.0±51.1和(64.4±22.4)ng·h·g^(-1),EEDB组分别为6507.9±424.3(P<0.01),467.5±202.7(P<0.05)和(238.6±70.0)ng·h·g^(-1)(P<0.01)。DIOB的血浆、肝和肺组织的蛋白结合率为38.7%~43.6%,61.3%~66.9%和61.4%~64.7%。DIOB肺/血浆游离浓度AUC比值>48。结论 DIOB以单体和EEDB 2种形式给药后,大鼠血浆动力学和组织分布存在一定的差异。DIOB在肺组织的分布具有较强的靶向性。在黄药子和DIOB的药效学和毒理学研究中应关注上述特征和差异。

关键词：黄独素B 黄药子药动学组织分布蛋白结合

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雷公藤甲素在人和大鼠肝微粒体代谢消除和酶动力学的比较研究

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中国药理学通报 2018年第10期34卷 1414-1419页

作者：吴桐阳海鹰原梅车津晶李桦军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物和毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究中药活性成分雷公藤甲素(triptolide,TP)在人和大鼠肝微粒体的代谢消除性质和酶促动力学特征,比较种属间差异,为深入研究代谢与肝毒性的关系提供科学依据。方法应用前期验证的LC-MS/MS方法,定量检测孵育体系中的雷公藤甲素,考... 详细信息

目的研究中药活性成分雷公藤甲素(triptolide,TP)在人和大鼠肝微粒体的代谢消除性质和酶促动力学特征,比较种属间差异,为深入研究代谢与肝毒性的关系提供科学依据。方法应用前期验证的LC-MS/MS方法,定量检测孵育体系中的雷公藤甲素,考察其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性和酶促动力学;研究雷公藤甲素在人源重组CYP3A4、大鼠源重组CYP3A1和3A2同工酶孵育体系中的酶促动力学,计算并比较酶动力学参数。结果雷公藤甲素在人肝微粒体的代谢消除明显慢于大鼠,消除半衰期T^(1/2)分别为(154±9.4)、(19.9±0.09)min(P<0.01)。雷公藤甲素在人和大鼠肝微粒体的表观酶动力学参数K_m分别为(11.2±3.45)、(18.4±3.29)μmol·L^(-1),V_(max)分别为(139±12.6)、(2194±176.7)pmol·min^(-1)·mg^(-1);在CYP3A4、3A1、3A2的K_m分别为(15.5±1.80)、(5.89±0.96)、(9.55±3.13)μmol·L^(-1),V_(max)分别为(11.1±0.91)、(62.8±16.17)、(51.6±10.19)pmol·min^(-1)·pmol^(-1),差异具有显著性。结论雷公藤甲素的肝微粒体代谢消除和酶促动力学存在明显的种属差异,其与人和大鼠CYP3A亚型的亲和力和反应速率差异是代谢消除种属差异的原因之一。

关键词：雷公藤甲素肝微粒体细胞色素P4503A酶代谢消除酶动力学种属差异

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岛叶皮质在观察性恐惧习得中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第10期 860-861页

作者：郭丽萍石天尧周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室南京中医药大学

目的通过建立稳定可靠的观察性恐惧习得模型研究岛叶皮质在观察性恐惧习得行为中的作用。方法 OB组小鼠置于有电击一侧的鼠笼中给与一没有提示不可预测的电击1 m A(2 s)一次后,24 h后置于有电击的一侧适应5 min后,立即放置于没有电击的... 详细信息

目的通过建立稳定可靠的观察性恐惧习得模型研究岛叶皮质在观察性恐惧习得行为中的作用。方法 OB组小鼠置于有电击一侧的鼠笼中给与一没有提示不可预测的电击1 m A(2 s)一次后,24 h后置于有电击的一侧适应5 min后,立即放置于没有电击的一侧,再将DM组小鼠放置于有电击的一侧中给予可预测性电击10次/30 s,(电流0.8 m A,2 s),并在电击前28 s给与300 HZ的60 d B声音刺激。CON组小鼠不给于电击,给与DM相一致的声音刺激,统计有声音的各阶段小鼠静止不动时间。24 h后,进行Cue context小鼠放置于一新环境中,5 min内每30 s给予声音刺激30 s,共5次,统计5次30 s内的小鼠活动静止时间。通过化学损毁的方式损毁岛叶皮质确定岛叶皮层是否参与小鼠观察性恐惧行为。然后通过化学遗传的手段调控岛叶皮质神经元的活动。结果观察性恐惧习得过程中,经历电击的小鼠在各时间阶段静止时间显著高于未经历电击的小鼠(P<0.01),且各阶段静止总时间显著性高于未经历电击的小鼠(P<0.01),损毁岛叶皮质显著性增高小鼠的各阶段的静止时间(P<0.01),抑制岛叶皮质活性的增强小鼠各阶段活动静止时间(P<0.01);Cue test测试中经历电击的小鼠静止时间显著高于正常对照组(P<0.01),损毁岛叶皮层的小鼠静止时间显著高于假手术组(P<0.01);经历过电击且抑制岛叶皮质活性的小鼠静止时间相比于模型组显著性升高(P<0.01)。结论有一先前的刺激经历可以使小鼠更易于获取观察性恐惧,岛叶皮质参与调控观察性恐惧习得行为,抑制岛叶皮质活动可能会增强小鼠观察性恐惧习得。

关键词：岛叶皮质观察性恐惧习得化学损毁化学遗传

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基于肼化学富集法分析人血浆外泌体中的N-糖基化蛋白质

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第3期33卷 216-223页

作者：白海红王兴河车津晶首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室北京100038 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的对人血浆外泌体中N-糖基化蛋白质的组成和功能进行分析。方法通过超速离心法分离获得健康人血浆外泌体,超声处理获得外泌体蛋白,胰蛋白酶将蛋白酶解为肽段。肼化学法分离富集血浆外泌体中的N-糖基化肽段,液相色谱及高分辨质谱对其... 详细信息

目的对人血浆外泌体中N-糖基化蛋白质的组成和功能进行分析。方法通过超速离心法分离获得健康人血浆外泌体,超声处理获得外泌体蛋白,胰蛋白酶将蛋白酶解为肽段。肼化学法分离富集血浆外泌体中的N-糖基化肽段,液相色谱及高分辨质谱对其进行鉴定,基因本体法对鉴定的N-糖基化蛋白质的生物学功能进行分析。结果获得的外泌体具有外泌体典型的茶托样双层膜结构,形态完整,大小均匀,直径分布在100 nm左右。在1 mL健康人血浆外泌体中共鉴定到252个N-糖基化修饰位点,归属于131个N-糖基化蛋白质。可能在丝氨酸型内肽酶活性、丝氨酸型内肽酶活性抑制及钙离子结合等生命过程中发挥重要作用。其中,67个N-糖基化蛋白质与疾病的发生发展密切相关。结论本研究在人血浆外泌体中共鉴定到131个N-糖基化蛋白质。它们可能参与关键的生命活动及疾病的发生发展。

关键词： N-糖基化蛋白质血浆外泌体肼化学富集

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束缚应激与单程长时应激致小鼠焦虑障碍的应激参数比较与优化

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国际药学研究杂志 2019年第2期46卷 109-115页

作者：贾晶晶石天尧周文霞南京中医药大学南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的通过比较与优化束缚应激(restraint stress,RS)和单程长时应激(single-prolonged stress,SPS)法致小鼠焦虑障碍的应激参数,筛选一种重复性好、用时少且操作简易的方法建立小鼠焦虑障碍模型,为深入研究焦虑障碍的发病机制提供可靠的... 详细信息

目的通过比较与优化束缚应激(restraint stress,RS)和单程长时应激(single-prolonged stress,SPS)法致小鼠焦虑障碍的应激参数,筛选一种重复性好、用时少且操作简易的方法建立小鼠焦虑障碍模型,为深入研究焦虑障碍的发病机制提供可靠的实验动物模型建立方法。方法①将C57BL/6J雄性小鼠随机分为空白对照组、RS 14 d组和SPS 14 d组。RS造模方法为:每天给予RS 2 h,连续应激14 d;SPS造模方法为:每天先给予小鼠2 h RS,之后立即强迫游泳20 min,休息15 min后用异氟烷麻醉放回原笼,连续应激14 d。②将C57BL/6J雄性小鼠分为空白对照组和不同时长RS(2、4、6或8 h/d)7 d组;RS造模方法为:每天分别给予RS 2、4、6或8 h,连续应激7 d。造模期间每天观察小鼠体质量的变化。造模结束后,通过旷场实验检测小鼠自主活动和在中心区域停留时间,高架十字迷宫实验检测小鼠进入开放臂的次数和在开放臂内停留时间,观察小鼠的焦虑样行为变化。结果①与空白对照组相比,RS 14 d组和SPS 14 d组小鼠在应激第7~14天期间体质量均显著降低(P<0.01),其他各项行为学指标无明显变化;②在2、4、6或8 h/d不同时长RS连续应激7 d实验中,与空白对照组相比,RS 8 h组小鼠应激第7天的体质量显著降低(P<0.01),RS 2、4、6和8 h组小鼠应激第7天的自主活动和在旷场中心区域停留时间无明显变化,RS 2、4和6 h组小鼠在应激第7天高架十字迷宫内停留时间显著下降(P<0.05)。结论每天RS 2、4或6 h连续应激7 d可能成功建立小鼠焦虑障碍模型,其中每天RS 2 h用时少、重复性好、稳定性高,是理想的建立焦虑障碍模型的应激参数。

关键词：焦虑障碍束缚应激单程长时应激

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3D HepaRG聚球体模型的建立

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中国新药杂志 2019年第22期28卷 2709-2717页

作者：李晓旭孟镇锴荣斌吴纯启郭尚敬王全军聊城大学药学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心聊城大学农学院

目的:构建用于体外肝毒性预测的药物安全性评价模型。方法:对比HepG2和HepaRG研究出更合适的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR及免疫荧光检测等技术研究2种模型基因及蛋白表达的差异;采用阴性药物阿司匹林（aspirin,ASP）和叶酸（f... 详细信息

目的:构建用于体外肝毒性预测的药物安全性评价模型。方法:对比HepG2和HepaRG研究出更合适的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR及免疫荧光检测等技术研究2种模型基因及蛋白表达的差异;采用阴性药物阿司匹林（aspirin,ASP）和叶酸（folic acid,FA）以及报道的具有显著肝毒性的阳性药物对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）、曲格列酮（troglizone,Tro）、奈法唑酮（nefazodone,Nef）、托卡朋（tolcapone,Tol）、异烟肼（isoniazid,Iso）,通过CCK8实验及IC;值对比其优势。结果:HepaRG显著优于HepG2,其3D聚球体模型中Ⅰ/Ⅱ相药物代谢酶、转运体、核受体及与胆汁淤积有关的主要酶类较2D模型明显上调。在肝毒性预测方面,2D模型由于无法长期培养仅能单次给药,3D聚球体模型采用单剂量及重复给药方式,通过IC;对比发现3D模型在重复给药实验中表现出更敏感的细胞毒性。结论:与2D细胞模型相比,3D HepaRG聚球体模型能够更好地用于体外肝毒性测试,并且对胆汁淤积性肝毒性也具有很好的预测能力。

关键词：胆汁淤积肝毒性 3D培养 HepaRG细胞 HepG2细胞

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盐酸右美托咪定凝胶剂的原辅料相容性研究

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国际药学研究杂志 2019年第11期46卷 867-872页

作者：李先福李蒙李龙高静张慧高翔刘楠陈洪国郑爱萍湖北科技学院咸宁437200 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所药物制剂研究室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 空军军医大学预防医学系西安610100

目的建立盐酸右美托咪定凝胶剂有关物质检测方法,并对其与不同辅料的相容性进行研究。方法采用高效液相色谱法,以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相,以乙腈-0.008 mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相梯度洗脱;流速1.0 ml/min;柱温30℃;进样量50μl... 详细信息

目的建立盐酸右美托咪定凝胶剂有关物质检测方法,并对其与不同辅料的相容性进行研究。方法采用高效液相色谱法,以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相,以乙腈-0.008 mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相梯度洗脱;流速1.0 ml/min;柱温30℃;进样量50μl;检测波长210 nm,并进行方法学验证。同时参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》,主药与各辅料按一定比例混合,置高温(60℃)、强光照射(4500±500)Lx条件下进行高温光照处理,并分别于第0、10和30天取样,考察样品性状,并采用建立的HPLC法检测有关物质。结果建立的有关物质测定方法专属性、耐用性良好,可用于准确有效测定有关物质的变化情况。在所试高温、强光照射条件下,原辅料相容性测试样品均无性状变化,且有关物质未增加。结论所选用的辅料(羟丙甲纤维素、丙二醇、羟苯甲酯、苯甲酸钠、苯甲醇)与盐酸右美托咪定的相容性良好,原辅料混合样品在高温和强光照射条件下均稳定,可用来进行盐酸右美托咪定凝胶的处方筛选。

关键词：盐酸右美托咪定凝胶剂原辅料相容性有关物质

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芘基对在dsDNA中的构建:基于8-氮-7-去氮-2′-脱氧腺苷的7位取代及连接臂对荧光性质的影响

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高等学校化学学报 2018年第10期39卷 2206-2213页

作者：李阳李志文朱俊飞刘世会何军林贵州大学药学院贵州550025 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

通过7-芘乙炔基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(2)和7-芘乙基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(3) 2个脱氧腺苷类似物在双螺旋DNA(ds DNA)中构建芘基对,同时保持2'-脱氧腺苷的碱基配对专一性,探讨了芘基对的多种组合在ds DNA中的荧光光... 详细信息

通过7-芘乙炔基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(2)和7-芘乙基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(3) 2个脱氧腺苷类似物在双螺旋DNA(ds DNA)中构建芘基对,同时保持2'-脱氧腺苷的碱基配对专一性,探讨了芘基对的多种组合在ds DNA中的荧光光谱变化及其与ds DNA形成和解离的关系. DNA双螺旋的热稳定性和圆二色光谱表征结果反映了连接臂与芘基在ds DNA大沟区的相互作用.芘基荧光光谱表明,化合物2在ds DNA中的荧光光谱反映了双螺旋的变化,PY02+D02在形成双螺旋前后发生了荧光猝灭,而PY03+PY05在形成双螺旋前后呈现荧光,这2个芘基对组合在含双螺旋结构域的功能核酸和生物传感器中具有潜在应用价值.

关键词：芘基脱氧腺苷类似物双螺旋DNA 荧光光谱热稳定性

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左旋四氢巴马汀对精神兴奋剂诱导的小鼠高活动性和行为敏化的影响

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国际药学研究杂志 2019年第1期46卷 42-50页

作者：刘文凤吴宁张瑞岭李锦新乡医学院第二附属医院新乡453002 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所、抗毒药物与毒理学国家重点实验室、神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究左旋四氢巴马汀(l-THP)对可卡因及甲基苯丙胺(去氧麻黄碱)所致小鼠高活动性和行为敏化的影响。方法采用自发活动实验检测小鼠的运动距离,研究l-THP对小鼠基础活动性及对可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠高活动性的影响。采用反复... 详细信息

目的研究左旋四氢巴马汀(l-THP)对可卡因及甲基苯丙胺(去氧麻黄碱)所致小鼠高活动性和行为敏化的影响。方法采用自发活动实验检测小鼠的运动距离,研究l-THP对小鼠基础活动性及对可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠高活动性的影响。采用反复间断给药方式建立行为敏化模型,分别在行为敏化的形成期和激发前进行干预,并检测小鼠的运动距离,研究l-THP对可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠行为敏化形成和表达的影响。结果①与正常对照组相比,l-THP在5 mg/kg(ig)剂量下小鼠的运动距离无显著差异,10 mg/kg组的运动距离为(26.7±14.8)m,显著低于正常对照组(70.3±34.7)m(P<0.01);②给予l-THP(5、10 mg/kg,ig)后给予可卡因(10 mg/kg,ip),小鼠的运动距离分别为(161.6±42.0)m、(118.0±70.1)m,显著低于可卡因模型组(254.0±58.6)m(P<0.01);给予l-THP(5、10 mg/kg,ig)后给予甲基苯丙胺(1 mg/kg,ip),小鼠的运动距离分别为(212.0±79.1)m、(124.4±48.7)m,显著低于甲基苯丙胺模型组(354.2±210.2)m(P<0.05、P<0.01);③在行为敏化形成期连续7 d伴随可卡因(20 mg/kg,ip)给予l-THP(10 mg/kg,ip),显著抑制可卡因诱发的小鼠行为敏化的形成及戒断后的激发(P<0.05),l-THP(2.5、5 mg/kg,ig)有降低敏化形成程度及戒断后激发的趋势;在形成期连续8 d伴随甲基苯丙胺(1 mg/kg,ip)给予l-THP(2.5、5、10 mg/kg,ig)有降低甲基苯丙胺诱发小鼠行为敏化形成及戒断后激发的趋势;④行为敏化激发前单次给予l-THP(2.5、5、10 mg/kg,ig)可剂量依赖地抑制可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠行为敏化的表达,给予l-THP 5、10 mg/kg后给予可卡因(10 mg/kg,ip)进行激发,小鼠的运动距离分别为(222.9±112.6)m和(173.0±73.8)m,显著低于可卡因模型组小鼠的运动距离(368.6±59.4)m(P<0.01);给予l-THP 5、10 mg/kg后给予甲基苯丙胺(0.5 mg/kg,ip)进行激发,小鼠的运动距离分别为(227.3±58.9)m和(138.0±50.6)m,显著低于甲基苯丙胺模型组(408.6±128.6)m(P<0.01)。结论 l-THP在不产生镇静作用的剂量下能抑制可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠高活动性和行为敏化的表达,并具有降低行为敏化形成的趋势,提示l-THP具有减轻精神兴奋剂成瘾的形成、预防复吸的作用。

关键词：左旋四氢巴马汀高活动性行为敏化可卡因甲基苯丙胺(去氧麻黄碱)

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激动NMDA受体甘氨酸位点可改善皮质酮致海马长时程增强损伤

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第10期 869-870页

作者：王陈黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所军事科学院军事医学研究院抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的研究N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点与皮质酮（CORT）致长时程增强（LTP）损伤之间的关系。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用皮下注射CORT50 mg·kg;造模,60 min后进行电生理实验。NMDA受体甘氨酸位点激动剂300 nmol/只D... 详细信息

目的研究N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点与皮质酮（CORT）致长时程增强（LTP）损伤之间的关系。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用皮下注射CORT50 mg·kg;造模,60 min后进行电生理实验。NMDA受体甘氨酸位点激动剂300 nmol/只D-丝氨酸,300 nmol/只L-丝氨酸,100 nmol/只甘氨酸（侧脑室注射）和100 mg·kg;D-氨基酸氧化酶抑制剂MPC（腹腔注射）在CORT前30 min注射,1 mg·kg;NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂L-701,324在D-丝氨酸和MPC前30 min腹腔注射。结果与正常小鼠相比,CORT可显著损伤小鼠海马的LTP（P<0.01）,D-丝氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸和MPC均可显著改善CORT引起的海马LTP损伤（P<0.01）,甘氨酸位点拮抗剂L-701,324可阻断D-丝氨酸和MPC对CORT致海马LTP损伤的改善作用（P<0.01）。结论激动NMDA受体甘氨酸位点可改善CORT致海马LTP损伤,提示CORT引起的LTP损伤可能与NMDA受体功能下降相关。

关键词：皮质酮长时程增强丝氨酸

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