检索结果-内蒙古大学图书馆

NSG小鼠多发性骨髓瘤模型评价BCMA-CAR-T的药效和毒性及RNAscop在检测CAR-T分布中的应用

药物评价研究 2019年第5期42卷 822-827页

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生李晓旭范丹贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院云南昆明650504 军事科学院军事医学研究院抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的选择合适的小鼠模型,评价以B细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T细胞(BCMA-CAR-T)治疗产品的抗多发性骨髓瘤作用及毒性,探讨RNAscope在CAR-T治疗中的应用。方法在免疫缺陷严重的NSG小鼠中建立MM. 1s-luc多发性骨髓瘤模型,随机分为... 详细信息

目的选择合适的小鼠模型,评价以B细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T细胞(BCMA-CAR-T)治疗产品的抗多发性骨髓瘤作用及毒性,探讨RNAscope在CAR-T治疗中的应用。方法在免疫缺陷严重的NSG小鼠中建立MM. 1s-luc多发性骨髓瘤模型,随机分为细胞外液组(每只小鼠100μL PBS缓冲液)、MOCK-T组(未转染的T细胞,剂量为100μL)和CAR-T低、中、高剂量组(分别每只计数1×10~6、5×10~6、10×10~6个CAR-T,每只一次性尾iv 100μL细胞悬液)。采用活体成像技术检测CAR-T治疗肿瘤的消退效果;酶联免疫吸附实验检测血浆中γ-干扰素(IFN-γ)水平;观察小鼠一般状态、体温、体质量;治疗后14 d对小鼠进行解剖和采样,利用RNAscope技术检测CAR-T在小鼠组织的特异性分布。结果成功建立了多发性骨髓瘤NSG小鼠移植肿瘤模型;在输注BCMA-CAR-T后3、7、12 d,生物发光成像显示,CAR-T组小鼠平均光子强度显著低于细胞外液、MOCK-T组(P<0.05),中、高剂量组的治疗效果明显高于低剂量组(P<0.05);CAR-T组的IFN-γ分泌水平显著高于细胞外液、MOCK-T组(P<0.05);记录CAR-T治疗组小鼠的一般情况,未见明显不良反应;RNAscope检测到CAR-T在输注14 d后少量特异性分布于骨髓和脾脏。结论本研究验证了BCMA-CAR-T抗多发性骨髓瘤药效明显,安全可靠,RNAscop技术可应用于CAR-T分布检测。

关键词： BCMA-CAR-T 多发性骨髓瘤生物发光成像药效毒性 RNAscope γ-干扰素

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药物致癌试验中常用动物历史对照数据研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第5期33卷 385-393页

作者：于春荣尹纪业笪红远高广花马璟王庆利国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京100022 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 国家上海新药安全评价研究中心上海201203

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权... 详细信息

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权威试验机构依靠病理工作组和同行评议结果,积累了相关动物大量的有价值的病理历史对照数据,从早期使用较多的F344大鼠和B6C3F1小鼠,到后来的SD大鼠、CD-1小鼠和Wistar大鼠,再到近年来广泛使用的p53+/-和rasH2转基因小鼠,不同品系动物肿瘤发生具有不同的特点。目前,国内致癌试验日益增多,但可参照的背景数据仍然较少,如何正确积累和使用历史数据成为国内同行的一大难题。本文通过归纳和对比文献报道的实验动物肿瘤性病变的种类和发生率,发现不同品系啮齿类动物的肿瘤谱不同,且存在雌雄差异。相关背景数据丰富了致癌试验中自发性肿瘤历史对照数据,为致癌试验的开展提供支持。

关键词：致癌试验历史对照数据毒性病理

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手性抗抑郁药物评价体系的建立与应用

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中国药理学通报 2018年第3期34卷 297-303页

作者：薛瑞李云峰张有志军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

多数已上市抗抑郁药物都含有1个或多个手性中心,手性抗抑郁药物研发已成为重点方向。"反应停"悲剧的发生促使各国新药评审部门对手性药物研发重新思考,并对其申报提出了新的要求;加之手性拆分和定向合成技术的日益成熟,单一... 详细信息

多数已上市抗抑郁药物都含有1个或多个手性中心,手性抗抑郁药物研发已成为重点方向。"反应停"悲剧的发生促使各国新药评审部门对手性药物研发重新思考,并对其申报提出了新的要求;加之手性拆分和定向合成技术的日益成熟,单一对映体申报已成为手性抗抑郁药物的研发趋势。传统的抗抑郁药物手性研究以药理学为基础,且大多仅采用体外靶标亲和力这一单一指标确定活性对映体。针对该缺陷,本课题组从药理学、毒理学、药代动力学、综合因素分析4个方面探索建立了手性抗抑郁药物综合评价体系,该文将对此作一综述。在此基础上,以本课题组自主研发并已获得中国国家食品药品监督管理局临床批件的1.1类抗抑郁新药阿姆西汀的手性研究为实例,对该评价体系进行解析,以期为手性抗抑郁药物光学异构体比较研究和活性光学异构体的选择提供候选思路和平台。

关键词：抗抑郁药物手性药物评价体系对映体立体选择性阿姆西汀

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基因毒性与蛋白质修饰——基于蛋白质修饰质谱定量技术的基因毒性鉴定与评价

基因毒性与蛋白质修饰——基于蛋白质修饰质谱定量技术的基因毒性...

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中国化学会第二十届全国有机分析及生物分析学术研讨会

作者：瞿敏敏陈佳郭磊徐华谢剑炜军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

由于受空气、水和食物等污染,人类不可避免地接触到有毒物质。基因毒性物质属于这些有毒物质中的一类,它们能够直接或间接损伤DNA,导致基因突变、染色体断裂或非整倍体损伤,且有致癌的可能。近年来已屡次发生在已上市药品中因存在痕量... 详细信息

由于受空气、水和食物等污染,人类不可避免地接触到有毒物质。基因毒性物质属于这些有毒物质中的一类,它们能够直接或间接损伤DNA,导致基因突变、染色体断裂或非整倍体损伤,且有致癌的可能。近年来已屡次发生在已上市药品中因存在痕量的基因毒性杂质而被强行召回的案例。体外基因毒性试验是物质安全性评估的关键组成部分,可以用于预测物质对人类的基因毒性及致癌性,包括Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、染色体畸变试验和微核试验等。但是,这些试验都存在低通量、假阳性和灵敏度低的缺点;另外,细胞凋亡可能是一个干扰因素;更重要的是,它们不能够区别两种重要的基因毒性物质(致染色体断裂化合物和非整倍体化合物)的作用方式。具不同作用方式的基因毒性物质与癌症相关性存在显著差异,在候选药物的早期筛选过程中,致染色体断裂化合物会直接被淘汰,而非整倍体化合物则可用于后续的临床前研究。

关键词：基因毒性化合物染色体断裂非整倍体定量技术鉴定与评价

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白芷冰片方对小鼠抑郁样行为的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 168-175页

作者：丁振春薛瑞张亭亭尚超原梅庄笑梅于能江李桦李云峰张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究白芷冰片方(ADB)的抗抑郁作用及其机制。方法雄性ICR小鼠随机分组,分别ig给予溶剂(0.5%羧甲基纤维素钠,正常对照组)、度洛西汀(DLX,20 mg·kg-1,阳性对照组)、ADB低剂量[(白芷3+冰片0.017)g·kg-1]或ADB高剂量[(白芷9+... 详细信息

目的研究白芷冰片方(ADB)的抗抑郁作用及其机制。方法雄性ICR小鼠随机分组,分别ig给予溶剂(0.5%羧甲基纤维素钠,正常对照组)、度洛西汀(DLX,20 mg·kg-1,阳性对照组)、ADB低剂量[(白芷3+冰片0.017)g·kg-1]或ADB高剂量[(白芷9+冰片0.05)g·kg-1],采用开场实验评价ADB对小鼠自发活动的影响;采用小鼠悬尾和强迫游泳实验评价ADB的抗抑郁活性;采用小鼠5-羟色氨酸(5-HTP)诱导甩头、育亨宾毒性增强和利血平拮抗实验评价ADB对中枢单胺能神经系统功能的影响。进一步采用小鼠获得性无助(LH)模型,以氟西汀(Flu,10 mg·kg-1)为阳性对照,评价ADB低或高剂量连续ig给药4 d对LH模型小鼠穿箱逃避失败(EF)次数和逃避潜伏期(EL)的影响;并采用Western蛋白印迹法评价ADB对LH模型小鼠海马脑源性神经营养因子(BDNF)、酪氨酸激酶B受体(Trk B)及磷酸化环腺苷酸反应原件结合蛋白(pCREB)水平的影响。结果与正常对照组相比,单次ig给予ADB低或高剂量均可显著减少小鼠在悬尾(P<0.01)和强迫游泳实验(P<0.05,P<0.01)中的不动时间;对小鼠自发活动运动距离无显著影响;ADB高剂量可显著增加5-HTP诱导小鼠甩头次数(P<0.01);并显著拮抗利血平诱导小鼠眼睑下垂(P<0.05),但对肛温下降和运动不能症状无显著影响;ADB低和高剂量对育亨宾导致的小鼠死亡率均无显著影响。在获得性无助实验中,LH模型组小鼠EF次数和EL较正常对照组显著增加(P<0.01);与LH模型组比较,ADB高剂量在行为检测第1~3天均可显著减少LH模型小鼠的EF次数和EL(P<0.05,P<0.01),ADB低剂量在行为检测第2天亦显著减少EF次数(P<0.05)。Western蛋白印迹法结果显示,ADB高剂量可显著逆转LH模型小鼠海马BDNF,Trk B和p-CREB表达水平的下降(P<0.05),ADB低剂量也可显著逆转BDNF表达水平的下降(P<0.05)。结论 ADB在多个小鼠行为模型上具有抗抑郁作用,其机制可能与增强中枢5-羟色胺能神经系统功能,上调海马BDNF/Trk B/p-CREB神经营养通路有关。

关键词：白芷冰片方抑郁模型行为神经营养通路

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板蓝根多糖IIP-A-1和IIP-2作为疫苗佐剂的免疫原性

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第1期33卷 22-29页

作者：李海霞刘坤璐贾培媛于卫立武军华胡涛王勃王玉霞单俊杰军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 广西医科大学药学院广西南宁530021 中国科学院过程工程研究所北京100190

目的研究板蓝根中均一多糖IIP-A-1和IIP-2作为疫苗佐剂的免疫原性。方法 (1)分别用钥孔血蓝蛋白(KLH)和牛血清白蛋白(BSA)为载体蛋白,与IIP-A-1和IIP-2分别偶联,制备免疫抗原KLH-IIP-A-1和KLH-IIP-2及检测抗原BSA-IIP-A-1和BSA-IIP-2。K... 详细信息

目的研究板蓝根中均一多糖IIP-A-1和IIP-2作为疫苗佐剂的免疫原性。方法 (1)分别用钥孔血蓝蛋白(KLH)和牛血清白蛋白(BSA)为载体蛋白,与IIP-A-1和IIP-2分别偶联,制备免疫抗原KLH-IIP-A-1和KLH-IIP-2及检测抗原BSA-IIP-A-1和BSA-IIP-2。KLH-IIP-A-1和KLH-IIP-2(每只家兔300μg)分别与弗氏佐剂(每只0.65 mL)联用,皮内注射免疫家兔2次,间隔28 d;第2次免疫后14 d,分别用KLH,BSA和BSA-IIP-A-1或BSA-IIP-2 5 mg·L^(-1)包被酶联反应板,ELISA检测家兔血清中抗IIP-A-1和IIP-2抗体。(2)IIP-A-1和IIP-2(每只500μg)分别im免疫小鼠3次,每次间隔28 d;每次免疫后14 d,用BSA-IIP-A-1或BSA-IIP-2 5 mg·L^(-1)包被酶联反应板,ELISA检测小鼠血清中抗IIP-A-1或IIP-2抗体。(3)IIP-A-1和IIP-2为佐剂(每只200μg),分别配伍口蹄疫病毒灭活疫苗(Aftosa,每只2μg)im免疫小鼠2次;IIP-2(每只200μg)配伍H1N1病毒裂解疫苗(每只3μg)im免疫3次,配伍乙肝病毒重组亚单位蛋白乙肝病毒表面抗原(HBsAg,每只2μg)im免疫小鼠2次;每次间隔28 d。末次免疫后14 d,用KLH-IIP-A-1或KLH-IIP-2 2 mg·L^(-1)包被酶联反应板,ELISA检测小鼠血清中抗IIP-A-1或IIP-2抗体。结果 (1)KLH-IIP-A-1和KLH-IIP-2分别与弗氏佐剂联用免疫家兔2次,可产生抗KLH,IIP-A-1或IIP-2抗体,抗KLH滴度≥1∶50 000,抗IIP-A-1抗体滴度≥1∶20 000,抗IIP-2抗体滴度≥1∶100 000。(2)IIP-A-1和IIP-2分别单独肌注免疫小鼠3次,仅检测出抗IIP-2 IgG_1抗体,滴度为1∶1000。(3)IIP-A-1作为佐剂配伍Aftosa疫苗免疫小鼠后,未检测出抗IIP-A-1 IgG_1抗体。IIP-2作为佐剂分别配伍H1N1和Aftosa疫苗免疫小鼠后,均可检测出抗IIP-2 IgG_1抗体,滴度均为1∶400;配伍HBsAg抗原免疫小鼠后,检测出低水平的抗IIP-2 IgG_1抗体,滴度为1∶100。结论作为半抗原,板蓝根多糖IIP-A-1和IIP-2连接KLH后,可刺激家兔产生高滴度的抗IIP-A-1和IIP-2抗体。作为佐剂,IIP-A-1无免疫原性;IIP-2具有一定的免疫原性,分别与Aftosa疫苗、H1N1病毒裂解疫苗和HbsAg配伍免疫小鼠,均产生抗IIP-2 IgG_1型抗体。

关键词：板蓝根多糖佐剂抗体

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钩藤源生物碱对LPS所致认知功能损伤的作用初探

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第6期33卷 463-464页

作者：孙娜黄晏周文霞赵勤实军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室云南昆明650201

目的阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是最常见的痴呆形式。AD作为一个多因素复杂疾病,其发病机制十分复杂。目前,β淀粉样蛋白(Aβ)的过度沉积、tau蛋白的过度磷酸化、胆碱能系统功能降低、兴奋性损伤、炎性损伤和... 详细信息

目的阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是最常见的痴呆形式。AD作为一个多因素复杂疾病,其发病机制十分复杂。目前,β淀粉样蛋白(Aβ)的过度沉积、tau蛋白的过度磷酸化、胆碱能系统功能降低、兴奋性损伤、炎性损伤和氧化应激等均被认为与AD有着密切关系。神经炎性反应被认为事AD发病的重要因素之一,在细菌脂多糖(LPS)所致神经炎性模型有情景记忆减退、脑内Aβ肽含量升高、烟碱型乙酰胆碱受体(NACh R)水平降低等类似AD的症状。本研究以LPS致炎症模型筛选评价四种钩藤源生物碱(297,315,307和327)对炎症所致突触可塑性损伤的影响。方法 BALB/c雄性小鼠给予LPS(50μg·kg-1,ip),间隔4 h为模型,小鼠分为对照组、模型组以及四种钩藤源生物碱处理组(每只1μg,icv),每组5只,应用在体电生理实验记录小鼠海马前穿通纤维-齿状回(PP-DG)通路的长时程增强(LTP),以观察神经突触可塑性的变化。结果实验结果表明,与正常对照组小鼠相比,模型组小鼠海马DG区LTP显著降低(P<0.01);在模型上对钩藤源生物碱药效评价结果显示,与模型组小鼠相比,钩藤源生物碱297,307和327可显著升高小鼠海马DG区LTP(P<0.05,P<0.01);而315对小鼠海马DG区LTP损伤无明显作用。结论 LPS对海马LTP有显著损伤作用,可以作为神经炎症致LTP损伤模型;钩藤源生物碱297,307和327均对LPS所致神经炎症诱导的LTP损伤具有明显的改善作用,为进一步开发钩藤源生物碱用于AD防治提供了实验依据。

关键词： AD 钩藤源生物碱 LPS LTP

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药物成瘾强迫性用药及其神经机制研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第8期32卷 587-594页

作者：卢关伊吴宁军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾... 详细信息

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾临床诊断的核心,强迫性用药的研究近年来逐渐受到重视。目前已建立了能较好地模拟成瘾患者强迫性用药特征的实验动物模型,发现皮质纹状体环路功能异常是规律性用药转换为强迫性用药的神经解剖学基础,多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸等神经传递的改变则是强迫性用药的分子基础。本文综述了药物成瘾强迫性用药的行为特征、动物模型和神经生物学基础等方面的研究进展,期望为理解药物成瘾的本质、研发有效的药物成瘾干预措施提供参考。

关键词：药物成瘾强迫性用药皮质纹状体环路多巴胺神经传递

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高效液相色谱法测定长循环红细胞载体中地塞米松磷酸钠的含量

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国际药学研究杂志 2019年第4期46卷 292-295页

作者：刘芊芊梁萌封烨王泽晨杨阳王玉丽孔晓龙高春生广西医科大学药学院南宁530021 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 广东药科大学药学院广州511400

目的建立长循环红细胞载体中包载的地塞米松磷酸钠(DSP)含量测定方法。方法采用高效液相色谱法,色谱柱为Shimadzu Shim-pack VP-ODS色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),Waters Symmetry C18预柱(3.9 mm×22 mm,5 μm),内标为苯甲酸,... 详细信息

目的建立长循环红细胞载体中包载的地塞米松磷酸钠(DSP)含量测定方法。方法采用高效液相色谱法,色谱柱为Shimadzu Shim-pack VP-ODS色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),Waters Symmetry C18预柱(3.9 mm×22 mm,5 μm),内标为苯甲酸,流动相为甲醇-0.75%三乙胺溶液(60∶40,V/V),流速为1.0 ml/min,柱温为25℃,检测波长为242 nm。结果地塞米松磷酸钠在2.54~100.04 μg/ml浓度范围内与峰面积比值呈良好的线性关系,回收率>98%,供试溶液在4℃和室温下放置24 h均稳定,精密度符合要求。结论该法快速、简便、准确、重复性好,可用于长循环红细胞载体中地塞米松磷酸钠含量的测定。

关键词：红细胞地塞米松磷酸钠高效液相色谱

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非人灵长类动物模型在药物成瘾研究中的应用进展及意义

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中国新药杂志 2018年第8期27卷 858-863页

作者：王琦陈瑛欧阳兆和吴纯启张有志王晓菲王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

药物成瘾是一种慢性复发性脑病,严重危害人类的身心健康,对社会公共卫生安全造成巨大威胁。因此,选择合适的动物模型,对药物成瘾的机制研究具有重要意义。目前,常用于成瘾研究的动物种属有大鼠、小鼠、猴等。其中非人灵长类动物在亲缘... 详细信息

药物成瘾是一种慢性复发性脑病,严重危害人类的身心健康,对社会公共卫生安全造成巨大威胁。因此,选择合适的动物模型,对药物成瘾的机制研究具有重要意义。目前,常用于成瘾研究的动物种属有大鼠、小鼠、猴等。其中非人灵长类动物在亲缘关系上与人最为接近,在生理、解剖及行为等方面与人类高度相似;其较长的生命周期也更适合长时程的药物成瘾研究,可以更好地模拟人类成瘾及复吸的病理进程,在成瘾研究中具有无可替代的重要地位。本文主要综述了目前常用的非人灵长类动物成瘾模型及其优势,重点介绍了非人灵长类动物在戒断试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验及自身给药试验中的应用及特征,并对神经影像技术在此领域的应用作简要说明。

关键词：药物成瘾动物模型非人灵长类动物神经影像技术

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