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中国药理学与毒理学杂志 2015年第6期29卷 939-944页

作者：王娟王晓英李敬来李峥郑爱萍张振清庄笑梅抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的在系统比较大鼠鼻腔和灌胃给予咪达唑仑药动学特征的基础上,进一步比较酮康唑对2种给药途径药动学的影响。方法 24只大鼠随机分为4组,每组6只。其中2组分别经鼻腔或灌胃只给予咪达唑仑(1 mg?kg^(- 1)),另外2组联用细胞色素P450酶3A(... 详细信息

目的在系统比较大鼠鼻腔和灌胃给予咪达唑仑药动学特征的基础上,进一步比较酮康唑对2种给药途径药动学的影响。方法 24只大鼠随机分为4组,每组6只。其中2组分别经鼻腔或灌胃只给予咪达唑仑(1 mg?kg^(- 1)),另外2组联用细胞色素P450酶3A(CYP3A)抑制剂酮康唑(30 mg?kg^(- 1))后再分别经鼻腔或灌胃给予咪达唑仑,不同时间点采集血样,测定咪达唑仑和1′-羟基咪达唑仑浓度,计算药代动力学参数,并进行统计学分析。结果大鼠单独经鼻腔和灌胃给予咪达唑仑后,原型药物的达峰时间(T_(max))分别约为2和25 min,药时曲线下面积(AUC)分别为296和179μg?L^(-1)?h。合用酮康唑后,在鼻腔和灌胃给药条件下,咪达唑仑原型药物在大鼠体内的AUC分别增加到原来的2.1和3.3倍。但是,酮康唑不改变咪达唑仑鼻腔给药的T_(max),而合用酮康唑后,咪达唑仑灌胃给药的T_(max)延长至1.14h。结论咪达唑仑经鼻腔给药与经口服给药相比,吸收迅速、药物暴露量大,更适合于临床急救。咪达唑仑经鼻腔给药合用酮康唑后,不改变吸收速度,但抑制其代谢转化,药物体内驻留时间明显延长;咪达唑仑口服给药合并给予酮康唑后,吸收减慢,抑制代谢转化,体内药物暴露量明显增加。由于咪达唑仑的中枢镇静作用,2种途径合用酮康唑时均应考虑适当减少给药剂量或延长给药间隔。

关键词：咪达唑仑酮康唑药代动力学药物相互作用

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基于磷酸化组蛋白H2AX质谱定量分析的药品基因毒性杂质的毒效应导向高通量筛查方法研究

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分析化学 2021年第9期49卷 1531-1539页

作者：瞿敏敏陈佳徐斌张雅姣徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

细胞中组蛋白H2AX磷酸化水平的变化能灵敏指示DNA断裂的毒性反应,基于此,本研究建立了药品中基因毒性杂质的同位素稀释高效液相色谱-串联质谱高通量筛查方法。H2AX及其磷酸化特异肽段的检出限分别为1和2 ng/mL,准确度和精密度均符合方... 详细信息

细胞中组蛋白H2AX磷酸化水平的变化能灵敏指示DNA断裂的毒性反应,基于此,本研究建立了药品中基因毒性杂质的同位素稀释高效液相色谱-串联质谱高通量筛查方法。H2AX及其磷酸化特异肽段的检出限分别为1和2 ng/mL,准确度和精密度均符合方法学要求。以两种重要的基因毒性杂质甲磺酸乙酯(EMS)及N-亚硝基二甲胺(NDMA)为代表,考察了两种具有不同药物代谢酶体系的受试细胞HepG2和HeLa,结果表明,EMS在两种受试细胞中均呈现基因毒性特点,而NDMA仅在具有相应药物代谢酶的HepG2细胞中呈现基因毒性。EMS与NDMA的检测灵敏度分别为0.06和0.03μg/g,满足国际限量检出标准要求(EMS:0.6μg/g, NDMA:0.3μg/g)。将本方法应用于5种市售药片中基因毒性杂质的筛查,药片用水溶解后即直接与细胞孵育,药物活性成分及赋形剂不干扰测定,结果表明,本方法具有简便、灵敏度高和准确度好的特点,可用于药品中基因毒性杂质的快速高通量筛查。

关键词：质谱磷酸化组蛋白H2AX 定量分析基因毒性杂质筛查

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RNA干扰技术在药物转运体研究中的应用

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中国药理学与毒理学杂志 2014年第6期28卷 939-946页

作者：孔令雷李桦军事医学科学院毒物药物研究所药物代谢实验室抗毒药和毒理学国家重点实验室北京100850

RNA干扰是一种利用双链RNA分子特异的沉默靶基因表达的技术,目前已广泛用于基础生物医学研究。作为一种高选择性和有效的基因调控手段,这一技术也已用于临床疾病的治疗研究和药物转运体的研究。药物转运体是一类细胞膜蛋白,在药物的吸... 详细信息

RNA干扰是一种利用双链RNA分子特异的沉默靶基因表达的技术,目前已广泛用于基础生物医学研究。作为一种高选择性和有效的基因调控手段,这一技术也已用于临床疾病的治疗研究和药物转运体的研究。药物转运体是一类细胞膜蛋白,在药物的吸收、分布和排泄中发挥重要作用。转运体功能的抑制或缺失将改变药物的清除和药代动力学,导致药效降低或毒性增加。因此,在新药研发以及药物临床应用中,研究药物转运体在药物跨膜转运、组织分布、排泄清除和药-药相互作用中的作用,对于药物的有效安全使用,具有重要意义。RNA干扰技术在药物转运体介导的药物转运和药-药相互作用研究方面,具有明显的优势。本文对近年来RNA干扰技术在药物转运体研究中的应用进行综述,重点阐述这一技术在药物转运体介导的肿瘤耐药、药物体内转运、清除和相互作用研究中的应用,为药物转运体的功能和调节研究提供参考。

关键词： RNA干扰药物转运体抗药性,肿瘤药物相互作用受体,胞质和核

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大鼠稳态脑分布模型评价药物的血脑屏障通透性

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国际药学研究杂志 2015年第5期42卷 625-629页

作者：原梅阳海鹰钟玉环庄笑梅李桦抗毒药物和毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价安替比林、阿替洛尔和ZZB系列新药候选化合物的稳态脑分布和血脑屏障通透性。方法大鼠静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度... 详细信息

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价安替比林、阿替洛尔和ZZB系列新药候选化合物的稳态脑分布和血脑屏障通透性。方法大鼠静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度,计算稳态脑血比值(Kp值)。在Caco-2单层细胞体外模型上评价受试药物的双向跨膜通透性,计算表观通透系数(Papp)。结果安替比林和阿替洛尔分别为已知的血脑屏障易通透和难通透药物。安替比林的平均稳态脑分布浓度为(2561±125)ng/g,Kp值为0.93±0.04。阿替洛尔则分别为(20.1±0.8)ng/g和0.015±0.002。安替比林的Kp值约为阿替洛尔的60倍。ZZB系列化合物的结构相似,但Kp值的差异较大,从0.044到6.41,并与Caco-2细胞模型的Papp值不相关。结论建立的大鼠稳态脑分布模型可快速形成稳态血浆浓度,适用于药物血脑屏障通透程度的评价,方法简单、可靠且经济。

关键词：血脑屏障通透性稳态脑分布

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补骨脂素和异补骨脂素在大鼠和人肝微粒体的酶促动力学

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中国药理学与毒理学杂志 2015年第6期29卷 924-930页

作者：阳海鹰钟玉环陈琳李桦庄笑梅抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的研究中药有效成分补骨脂素和异补骨脂素的细胞色素P450(CYP)酶促动力学特征,比较其结构和种属差异,为体内药代动力学特征的预测提供科学依据。方法建立补骨脂素和异补骨脂素的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)检测方法,在优化人和大鼠肝... 详细信息

目的研究中药有效成分补骨脂素和异补骨脂素的细胞色素P450(CYP)酶促动力学特征,比较其结构和种属差异,为体内药代动力学特征的预测提供科学依据。方法建立补骨脂素和异补骨脂素的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)检测方法,在优化人和大鼠肝微粒体孵育体系和评价体外代谢稳定性的基础上,进行了代谢稳定性和酶促动力学研究,应用非线性回归法计算最大反应速率(V_(max))和米氏常数(K_m)。结果应用建立的LC-MS/MS检测方法,补骨脂素、异补骨脂素在肝微粒体孵育液中定量范围为0.1~50.0μmol·L^(-1),线性关系良好,精密度和准确度等满足检测要求。体外代谢稳定性研究显示,当底物浓度为1μmol·L^(-1),蛋白浓度为0.5 g·L^(-1),孵育40 min内,补骨脂素和异补骨脂素在大鼠和人肝微粒体呈线性消除,体外半衰期分别为74.5,95.0,74.5和173.3 min。补骨脂素在大鼠和人肝微粒体中的V_(max)分别为:(1.140±0.080)μmol·min-1·g-1蛋白,(0.620±0.060)μmol·min-1·g-1蛋白;K_m分别为(12.9±0.3)μmol·L^(-1)和(7.4±1.3)μmol·L^(-1)。异补骨脂素在大鼠和人肝微粒体中的V_(max)分别为(0.251±0.012)μmol·min-1·g-1蛋白和(0.103±0.014)μmol·min-1·g-1蛋白;K_m分别为:(3.0±0.4)μmol·L^(-1)和(3.4±0.7)μmol·L^(-1)。结论补骨脂素和异补骨脂素的CYP酶促动力学特征及代谢稳定性具有一定的种属和结构差异,在大鼠两者基于CYP酶的代谢清除过程可能相似。而在人体,异补骨脂素的CYP代谢清除可能慢于补骨脂素,导致药代动力学特征的差异。

关键词：补骨脂素异补骨脂素肝微粒体细胞色素P450酶系统药代动力学

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蛋白修饰定量质谱法研究两种不同作用模式基因毒化合物对组蛋白H3乙酰化的影响

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分析化学 2022年第6期50卷 940-947页

作者：瞿敏敏陈佳徐斌李治郭磊徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

建立了细胞中组蛋白H3的9位（H3K9ac）或14位（H3K14ac）赖氨酸乙酰化及其相应原型特征多肽片段的高效液相色谱-三重四极杆质谱同时定量分析方法。样品经胰酶消化、丙酰化衍生、除盐及肽段富集等前处理后，在ACQUITY UPLCBEH C18色谱柱... 详细信息

建立了细胞中组蛋白H3的9位（H3K9ac）或14位（H3K14ac）赖氨酸乙酰化及其相应原型特征多肽片段的高效液相色谱-三重四极杆质谱同时定量分析方法。样品经胰酶消化、丙酰化衍生、除盐及肽段富集等前处理后，在ACQUITY UPLCBEH C18色谱柱上分离，采用质谱技术在正离子多反应监测模式（MRM）下检测。空白细胞样品中组蛋白H3的各特征肽段在1～250 ng/mL浓度范围内线性关系良好（R2> 0.99），检出限（LOD,S/N=3）均为0.1 ng/mL，准确度、精密度、基质效应及提取回收率均符合方法学要求。本方法具有操作简便、灵敏度高、检测速度快及定量分析准确等优势。将本方法应用于2种典型的不同作用模式的基因毒性化合物（喜树碱和秋水仙碱）对2种人源细胞株即肝癌细胞HepG2和宫颈癌细胞HeLa中组蛋白H3的9位或14位赖氨酸乙酰化修饰影响的研究，测得了组蛋白H3中H3K9ac及H3K14ac修饰含量的变化，探讨了其与不同基因毒性化合物作用模式的关系，为基因毒性化合物的DNA损伤/修复及转录研究提供了技术支持。

关键词：高效液相色谱质谱组蛋白H3 乙酰化基因毒性化合物

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盐酸苯环壬酯对大鼠后循环缺血性眩晕和小鼠位置性眩晕的改善作用

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第3期31卷 231-236页

作者：刘丽群王丽韫军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究盐酸苯环壬酯的抗眩晕作用。方法利用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血模型,大鼠ig给予盐酸苯环壬酯0.1~4.0 mg·kg^(-1),每天2次,连续3 d,结合激光多普勒脑血流仪检测盐酸苯环壬酯对脑血流量变化的影响。通过XY-5双轴变... 详细信息

目的研究盐酸苯环壬酯的抗眩晕作用。方法利用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血模型,大鼠ig给予盐酸苯环壬酯0.1~4.0 mg·kg^(-1),每天2次,连续3 d,结合激光多普勒脑血流仪检测盐酸苯环壬酯对脑血流量变化的影响。通过XY-5双轴变速旋转刺激制备小鼠眩晕症模型,小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~5.6 mg·kg^(-1)后变速旋转刺激30 min,检测自发活动的变化;小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~8.4 mg·kg^(-1)30 min后,通过检测胃酚红排空率指标观察盐酸苯环壬酯对小鼠胃平滑肌的影响。结果大鼠双侧颈总动脉结扎24 h后脑血流量显著减少(P<0.01);与模型组比较,盐酸苯环壬酯0.5,2.0和4.0 mg·kg^(-1)可显著增加缺血大鼠脑血流量(P<0.05)。通过旋转刺激后,模型小鼠自发活动的总路程减少(P<0.05),运动速度减慢(P<0.05);与模型组比较,盐酸苯环壬酯2.8和5.6 mg·kg^(-1)可增加眩晕小鼠总路程和运动速度(P<0.05);盐酸苯环壬酯5.6和8.4 mg·kg^(-1)降低小鼠胃酚红排空率(P<0.05)。结论盐酸苯环壬酯增加脑血流量,改善后循环缺血,对眩晕的呕吐症状和运动功能具有显著的改善作用。

关键词：眩晕盐酸苯环壬酯抗胆碱药物

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芘基对在dsDNA中的构建:基于8-氮-7-去氮-2′-脱氧腺苷的7位取代及连接臂对荧光性质的影响

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高等学校化学学报 2018年第10期39卷 2206-2213页

作者：李阳李志文朱俊飞刘世会何军林贵州大学药学院贵州550025 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

通过7-芘乙炔基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(2)和7-芘乙基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(3) 2个脱氧腺苷类似物在双螺旋DNA(ds DNA)中构建芘基对,同时保持2'-脱氧腺苷的碱基配对专一性,探讨了芘基对的多种组合在ds DNA中的荧光光... 详细信息

通过7-芘乙炔基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(2)和7-芘乙基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(3) 2个脱氧腺苷类似物在双螺旋DNA(ds DNA)中构建芘基对,同时保持2'-脱氧腺苷的碱基配对专一性,探讨了芘基对的多种组合在ds DNA中的荧光光谱变化及其与ds DNA形成和解离的关系. DNA双螺旋的热稳定性和圆二色光谱表征结果反映了连接臂与芘基在ds DNA大沟区的相互作用.芘基荧光光谱表明,化合物2在ds DNA中的荧光光谱反映了双螺旋的变化,PY02+D02在形成双螺旋前后发生了荧光猝灭,而PY03+PY05在形成双螺旋前后呈现荧光,这2个芘基对组合在含双螺旋结构域的功能核酸和生物传感器中具有潜在应用价值.

关键词：芘基脱氧腺苷类似物双螺旋DNA 荧光光谱热稳定性

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几种物理化学技术在天然产物立体结构解析中的应用

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国际药学研究杂志 2015年第6期42卷 811-828页

作者：李长伟崔承彬抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

阐明天然产物的立体化学尤其是测定绝对构型,往往涉及天然产物结构研究的关键技术和方法,也是天然产物结构解析的技术难点所在。本文结合课题组近期研究工作和相关技术方法基本原理,归纳介绍我们利用钼试剂Mo2(OAc)4诱导CD(ICD,Snatzke... 详细信息

阐明天然产物的立体化学尤其是测定绝对构型,往往涉及天然产物结构研究的关键技术和方法,也是天然产物结构解析的技术难点所在。本文结合课题组近期研究工作和相关技术方法基本原理,归纳介绍我们利用钼试剂Mo2(OAc)4诱导CD(ICD,Snatzke法)、部分经典CD经验规则、改良Mosher法、计算ECD、改良Marfey分析法等几种技术解析阐明手性新天然产物立体化学的几个研究实例和我们应用相关技术方法的粗浅体会,以供相关研究者借鉴和参考。

关键词：天然产物立体化学绝对构型诱导CD 钼试剂四醋酸钼 Snatzke法 CD经验规则计算ECD Mosher法 Marfey分析法

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高效液相色谱法测定盐酸异丙嗪咖啡因片的含量及溶出度

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国际药学研究杂志 2016年第2期43卷 392-397页

作者：刘圆圆孙建绪李迎张慧郭飞郑爱萍抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京00850

目的建立测定盐酸异丙嗪咖啡因片的含量及溶出度的高效液相色谱法。方法色谱柱：Agilent TC C18柱（250 mm×4.6 mm,5μm）;流动相：甲醇-三乙胺水溶液（浓度为3‰,磷酸调至p H2.3）=（50∶50）;流速：1.0 ml/min;检测波长分别为250... 详细信息

目的建立测定盐酸异丙嗪咖啡因片的含量及溶出度的高效液相色谱法。方法色谱柱：Agilent TC C18柱（250 mm×4.6 mm,5μm）;流动相：甲醇-三乙胺水溶液（浓度为3‰,磷酸调至p H2.3）=（50∶50）;流速：1.0 ml/min;检测波长分别为250和272 nm;柱温：30℃;进样量20μl（溶出度测定时进样量为10μl）。溶出条件采用桨法,温度为37℃,分别以900 ml p H1.2盐酸、p H 4.5醋酸缓冲液、p H 6.8磷酸缓冲液及水为溶出介质,以50、75 r/min作为转速进行溶出条件的筛选。结果该HPLC检测方法专属性良好;盐酸异丙嗪、咖啡因分别在0.5~100μg/ml和4.0~400μg/ml范围内线性关系良好,线性回归方程分别为Y=96.21X-7.303（r=1）、Y=51.33X＋68.88（r=0.9999）;盐酸异丙嗪检测限为15 ng/ml,定量限为40 ng/ml;咖啡因检测限为2 ng/ml,定量限为10 ng/ml。平均回收率分别为盐酸异丙嗪（100.04±1.39）%（n=9）,咖啡因（99.42±1.07）%（n=9）;供试溶液在12 h保持稳定。确立了以900 ml p H 1.2盐酸为溶出介质,桨法转速为50 r/min的溶出方法,溶出时间30 min。制剂在4种溶出介质中溶出度均在15 min内达85%以上,其溶出不受体液p H影响。结论所选溶出条件适用于盐酸异丙嗪咖啡因片的溶出测定。所建含量及溶出度检测方法简便、快速、灵敏,精密度高,重现性好,结果准确,适合同时对盐酸异丙嗪及咖啡因进行含量及溶出度分析。

关键词：高效液相色谱法盐酸异丙嗪咖啡因含量测定溶出度

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