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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：李晓旭吴纯启王全军聊城大学药学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳... 详细信息

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳,因此,开发更贴近人体生理内环境的肝毒评模型是我们当前面临的首要任务。本研究的目的拟构建一个用于体外安全性评

关键词：球体模型肝毒性细胞模型 HepaRG

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肝脏人源化小鼠研究进展

肝脏人源化小鼠研究进展

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：闫赟政孟镇锴黄敏钟武王全军大连医科大学基础医学院微生物学教研室军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

由于种属差异性和人体内环境复杂性,常规临床前体内、外试验均不能完全模拟人体对药物的代谢,以及对可能产生的毒性和不良反应进行准确预测。很多药物在临床前试验中表现出较高的安全性,但在临床试验阶段却对受试者造成严重毒性损伤,甚... 详细信息

由于种属差异性和人体内环境复杂性,常规临床前体内、外试验均不能完全模拟人体对药物的代谢,以及对可能产生的毒性和不良反应进行准确预测。很多药物在临床前试验中表现出较高的安全性,但在临床试验阶段却对受试者造成严重毒性损伤,甚至危及生命。其中,肝脏毒性最为常见,后果也最为严重。因此,建立更加贴近人体内环境、模拟度更高的动物模型,如肝脏人

关键词：人源化小鼠嵌合鼠

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肝脏人源化小鼠研究进展

肝脏人源化小鼠研究进展

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

关键词：人源化小鼠嵌合鼠

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硝唑尼特的抗寨卡病毒药效学研究

硝唑尼特的抗寨卡病毒药效学研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：闫赟政黄敏钟武王全军大连医科大学基础医学院微生物学教研室军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

寨卡病毒是一种蚊媒病毒,与登革病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒同属黄病毒科黄病毒属成员。自2007年以来,寨卡疫情在全球快速蔓延,并被证实与新生儿小头畸形有关,且寨卡病毒感染成年人可导致格林-巴利综合征等严重神经系统疾病。此外,寨... 详细信息

寨卡病毒是一种蚊媒病毒,与登革病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒同属黄病毒科黄病毒属成员。自2007年以来,寨卡疫情在全球快速蔓延,并被证实与新生儿小头畸形有关,且寨卡病毒感染成年人可导致格林-巴利综合征等严重神经系统疾病。此外,寨卡病毒可经性接触传播,感染生殖腺后,引起睾丸炎和前列腺炎,甚至导致雄性不育。然而,对于这种传播途径多样、对人类

关键词：寨卡病毒登革病毒黄热病毒日本脑炎病毒硝唑尼特感染模型

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二乙烯砜-谷胱甘肽系列加合物的制备及其与体外DNA加合反应活性

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第5期31卷 422-428页

作者：吕姗姗徐斌高中才赵玉梅张雅姣徐华吴剑峰谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的合成制备芥子气（SM）的重要氧化代谢产物二乙烯砜（DVS）的谷胱甘肽（GSH）加合物,并研究其体外与DNA的加合反应活性。方法以SM为起始原料,通过两步氧化反应制备芥子亚砜（SMO）和芥子砜（SMO;）,在碱性条件下通过"脱氯"... 详细信息

目的合成制备芥子气（SM）的重要氧化代谢产物二乙烯砜（DVS）的谷胱甘肽（GSH）加合物,并研究其体外与DNA的加合反应活性。方法以SM为起始原料,通过两步氧化反应制备芥子亚砜（SMO）和芥子砜（SMO;）,在碱性条件下通过"脱氯"反应合成并纯化获得DVS,进而采用制备液相色谱纯化获得了DVS-GSH单加合物及其与鸟嘌呤或腺嘌呤形成的2种DVS双加合物,并通过超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）技术研究DVS-GSH与体外DNA的加合反应活性。核磁共振谱和高分辨质谱鉴定DVS加合物表征和结构。结果在水溶液中DVS与GSH的反应活性显著高于SM,且生成的DVS-GSH单加合物也具有较强的反应活性,可与DNA的腺嘌呤和鸟嘌呤生成系列新的加合物,且与腺嘌呤加合物的丰度高于与鸟嘌呤加合物。结论 SM的氧化代谢产物DVS的二相代谢产物（DVS-GSH）与DNA体外仍具有较强的加合反应活性,其对DNA的损伤效应值得关注。

关键词：二乙烯砜谷胱甘肽加合物 DNA加合物

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百草枯急性暴露对肝细胞L-O2的毒理研究

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生态毒理学报 2018年第5期13卷 163-170页

作者：许梦川谈勇李小满李前吴跃峰李东明河北师范大学生命科学学院河北省动物生理生化与分子生物学重点实验室石家庄050024 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

百草枯(paraquat,PQ)是目前农业生产上使用较为广泛的除草剂,PQ毒性极大,能造成人和动物多器官损伤。因肝脏是主要的受损器官之一,故以肝细胞L-O2为研究对象,探讨PQ急性暴露对肝细胞产生的毒理影响。结果显示在40!640μmol·L^(-1)... 详细信息

百草枯(paraquat,PQ)是目前农业生产上使用较为广泛的除草剂,PQ毒性极大,能造成人和动物多器官损伤。因肝脏是主要的受损器官之一,故以肝细胞L-O2为研究对象,探讨PQ急性暴露对肝细胞产生的毒理影响。结果显示在40!640μmol·L^(-1)暴露浓度下作用24 h,PQ显著抑制肝细胞L-O2的增殖活性(P<0.01),半抑制浓度(IC50)为263.2μmol·L^(-1)。将肝细胞L-O2暴露于不同浓度的PQ(60、120、180和250μmol·L^(-1)),作用24 h后,与对照组相比,PQ暴露组的活性氧(ROS)累积和细胞凋亡率都表现出明显的浓度依赖性升高(P<0.01; P<0.05),细胞周期阻滞在S期。Western blot结果显示,除60μmol·L^(-1)外的其他暴露组中活化的胱天蛋白酶9(caspase-9)表达显著上调,Bax和Bcl-2的比值显著增大,提示细胞凋亡机制可能与内源性线粒体通路的激活有关。此外,碳酸酐酶9(CA9) mRNA表达显著升高,提示PQ暴露下可能引起酸性代谢产物出现,对细胞产生酸毒害,但其内在的机制还需进一步研究。

关键词：百草枯细胞,L-O2 细胞凋亡,碳酸酐酶9

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万古霉素健康人体生理药动学模型建立及其组织分布特征预测

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 201-207页

作者：杜海燕陈涛张文鹏谭莉李正刘文芳林阳庄笑梅首都医科大学附属北京安贞医院药事部北京100029 上海凡默谷信息技术有限公司上海200120 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"... 详细信息

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"万古霉素"、"log P"、"p Ka"、"pharmacokinetics"为关键词,检索中国知网、Science Direct和Pub Med等数据库关于万古霉素理化常数及人体PK相关文献,采用Gastro PlusTM建立、优化并验证了万古霉素静滴给药的人体PBPK模型,通过药代参数倍数误差评价模型有效性。采用脏器构成模型结合药物特异性参数,应用透膜限速模型预测万古毒素在各器官组织中的分布特征。结果建立的美国青年人万古霉素PBPK模型中预测的药物浓度-时间(药-时)曲线与实测曲线吻合度良好(r2=0.914)。应用该模型成功预测美国青年人尿排泄曲线及中国青年人静滴万古霉素后药-时曲线,与实测吻合度良好(r2=0.936)。所建立的PBPK模型预测万古霉素在中国青年人各器官的处置特征结果表明,万古霉素在肝和心等组织中浓度低于血浆浓度,但在肾和肾小管中浓度高于血浆浓度,其中在肾中具有明显的滞后效应,肾小管中药物浓度远远高于血浆中40~50倍。结论首次建立了基于PBPK的万古霉素人体PK模型,并预测了万古霉素组织器官中的分布特征,为深入研究万古霉素的肾毒性机制及临床评估提供参考。

关键词：生理药动学模型万古霉素组织分布肾损伤

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阿尔茨海默病发病机制及防治药物研究思考

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第12期31卷 1129-1141页

作者：程肖蕊周文霞张永祥军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

阿尔茨海默病(AD)是一种典型的中枢神经退行性疾病,由于其发病机制尚不十分清楚,目前临床可用的治疗药物均只能短期改善症状,而不能阻止或延缓疾病的进展。迄今为止,基于主流发病机制学说的改善病情治疗(disease-modifying therapy)药... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是一种典型的中枢神经退行性疾病,由于其发病机制尚不十分清楚,目前临床可用的治疗药物均只能短期改善症状,而不能阻止或延缓疾病的进展。迄今为止,基于主流发病机制学说的改善病情治疗(disease-modifying therapy)药物的研发尚无一成功,迫使研究者们重新审视、思考并探寻新的研发思路和出路。本文在对AD防治药物的研发现状进行较系统梳理的基础上,对其发展方向和趋势、面临的主要挑战及可能取得的进展进行了分析、思考和展望。

关键词：阿尔茨海默病轻度认知损害联合治疗表观药物重定位

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阿姆西汀在模拟失重大鼠体内检测方法建立及药代动力学研究

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国际药学研究杂志 2018年第11期45卷 870-874页

作者：刘倩郑增娟吴红云刘倩倩魏霞张有志王金红李迎潍坊医学院药学院潍坊261053 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 河北大学药学院保定071002

目的研究常压和失重状态下抗抑郁新药阿姆西汀(ammuxetine)的大鼠药代动力学差异。方法建立高效快速测定大鼠血浆中阿姆西汀药物浓度的超高效液相色谱质谱联用法(UPLC-MS/MS)。建立SD大鼠Morey-Holton尾吊模型,失重组大鼠尾吊10 d,以常... 详细信息

目的研究常压和失重状态下抗抑郁新药阿姆西汀(ammuxetine)的大鼠药代动力学差异。方法建立高效快速测定大鼠血浆中阿姆西汀药物浓度的超高效液相色谱质谱联用法(UPLC-MS/MS)。建立SD大鼠Morey-Holton尾吊模型,失重组大鼠尾吊10 d,以常压组大鼠为对照,两组分别单次灌胃给予10 mg/kg盐酸阿姆西汀,于0、0.167、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12和24 h眼眶取血,分离血浆,采用UPLC-MS/MS测定该药在生物样品中的药物浓度,并计算药物的动力学参数。结果在1～500 ng/ml浓度范围内,血浆中阿姆西汀的线性关系良好,日内与日间精密度均<12%,低、中、高3个浓度(2、100和400 ng/ml)提取回收率为96.2%～111.5%,无明显基质效应。相比常压组,模拟失重组药代动力学发生显著变化。其中,药物半衰期、达峰浓度和生物利用度的差异有统计学意义(P<0.05),相对生物利用度为398.2%。结论相比常压下,模拟失重10 d后阿姆西汀药代动力学特性显著改变。

关键词：阿姆西汀 Morey-Holton大鼠尾吊模型常压和失重药代动力学大鼠血浆

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盐酸苯环壬酯对大鼠后循环缺血性眩晕和小鼠位置性眩晕的改善作用

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第3期31卷 231-236页

作者：刘丽群王丽韫军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究盐酸苯环壬酯的抗眩晕作用。方法利用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血模型,大鼠ig给予盐酸苯环壬酯0.1~4.0 mg·kg^(-1),每天2次,连续3 d,结合激光多普勒脑血流仪检测盐酸苯环壬酯对脑血流量变化的影响。通过XY-5双轴变... 详细信息

目的研究盐酸苯环壬酯的抗眩晕作用。方法利用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血模型,大鼠ig给予盐酸苯环壬酯0.1~4.0 mg·kg^(-1),每天2次,连续3 d,结合激光多普勒脑血流仪检测盐酸苯环壬酯对脑血流量变化的影响。通过XY-5双轴变速旋转刺激制备小鼠眩晕症模型,小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~5.6 mg·kg^(-1)后变速旋转刺激30 min,检测自发活动的变化;小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~8.4 mg·kg^(-1)30 min后,通过检测胃酚红排空率指标观察盐酸苯环壬酯对小鼠胃平滑肌的影响。结果大鼠双侧颈总动脉结扎24 h后脑血流量显著减少(P<0.01);与模型组比较,盐酸苯环壬酯0.5,2.0和4.0 mg·kg^(-1)可显著增加缺血大鼠脑血流量(P<0.05)。通过旋转刺激后,模型小鼠自发活动的总路程减少(P<0.05),运动速度减慢(P<0.05);与模型组比较,盐酸苯环壬酯2.8和5.6 mg·kg^(-1)可增加眩晕小鼠总路程和运动速度(P<0.05);盐酸苯环壬酯5.6和8.4 mg·kg^(-1)降低小鼠胃酚红排空率(P<0.05)。结论盐酸苯环壬酯增加脑血流量,改善后循环缺血,对眩晕的呕吐症状和运动功能具有显著的改善作用。

关键词：眩晕盐酸苯环壬酯抗胆碱药物

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