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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：闫长会陈爽郝雅环秦川叶小娥军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的比较Beagle犬清醒状态下,试验动物自身及试验环境干扰因素对动物心血管系统的影响,探讨清醒遥测条件下进行安全药理心血管试验过程中可能出现的非试验因素对试验结果的影响。方法利用DSI清醒遥测系统采集动物的ECG和体温参数,涉及... 详细信息

目的比较Beagle犬清醒状态下,试验动物自身及试验环境干扰因素对动物心血管系统的影响,探讨清醒遥测条件下进行安全药理心血管试验过程中可能出现的非试验因素对试验结果的影响。方法利用DSI清醒遥测系统采集动物的ECG和体温参数,涉及生化检验时每次心血管系统参数采集后,静脉取血约3ml检测血糖及钾离子等。每次检测8只动物,雌、雄各半。按照常规试验方案模板,模拟安全药理心血管试验过程,考察试验过程中非药物因素涉及给药前的禁食、动物给药方式、动物体位、时间节律等。除考察因素外,其余因素尽量保持一致。结果在禁食约16小时条件下,模拟动物给药前采集心电基础值后检测动物血糖值为3.2±0.4 mmol/L,随后动物血糖出现明显回升趋势(p<0.01),最高达到5.3±0.4 mmol/L,此过程中动物心电指标未见明显改变,但血钾出现相应改变。在不同给药方式中,发现相对于静脉注射给药,灌胃给药对Beagle犬心电影响更为严重,表现为HR加快、以及ST和QT的变化,但QTc未见明显影响,而持续时间为29.3±5.6min,明显长于静脉给药。而动物进食对心电指标的影响程度较人员的进入对心电指标的影响持续时间更久。结论Beagle犬清醒状态下,安全药理心血管试验结果会受到多种非试验因素的影响,建立相关数据库,可为药物的临床前安全评价提供有利的数据支持。

关键词：安全药理血糖 QT间期 ECG

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实验室信息管理系统在生殖毒理学研究中的应用

实验室信息管理系统在生殖毒理学研究中的应用

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2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会

作者：韦娜韩刚闫小娇任荣娟董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

随着科研技术的高速发展,LIMS系统(全称:实验室信息管理系统)被广泛的应用于药物非临床安全性评价实验室。Provantis是Instem公司开发的用于非临床毒理学试验数据采集和报告的计算机系统,是众多LIMS系统中能广泛应用于一般毒理学、生殖... 详细信息

随着科研技术的高速发展,LIMS系统(全称:实验室信息管理系统)被广泛的应用于药物非临床安全性评价实验室。Provantis是Instem公司开发的用于非临床毒理学试验数据采集和报告的计算机系统,是众多LIMS系统中能广泛应用于一般毒理学、生殖毒理学、病理学、临床病理学、供试品配制及管理等方面的一种综合性计算机系统。生殖毒理学模块是Provantis系统中一个专业化程序较高的部分,涵盖了发育毒性研究、多代研究、行为和发育神经毒性研究等,内容包括亲代雌雄生殖功能检查、交配及确证、剖宫产、胎仔外观检查、胎仔病理学检查、胎儿生理及神经发育检查等。方法:2013年完成系统的设计确证(EQ)、安装确证(IQ)并应用于一般毒理研究中。2016年起,以Part 11为标准开展生殖毒理模块的验证,即操作确证(OQ)、性能确证(PQ),及应用研究。整个验证过程包括1)制定验证计划;2)验证的实施:将现有的生育力与早期胚胎发育毒性试验、胚胎-胎仔发育毒性试验及围产期毒性试验数据通过"方案定义"、"数据采集"和"表格及统计"模块模拟试验进程并采集数据,将系统中数据与原有的纸质原始数据进行比对;3)形成验证报告共三个阶段,并实行QA对整个验证过程进行监管。验证合格后制订"方案定义"、"数据采集"、"数据审核"及"报表生成"四个方面的SOPs。最后,将经验证的生殖毒理模块应用于药物或化合物的生殖毒性试验中。结果:除雄鼠精子运动度及形态学检查、伴随毒代试验的采血操作外,其余操作均可实现电子化管理。系统中录入的试验数据与纸质原始数据一致;通过对试验方案的定义发现Provantis系统将复杂的生殖毒理学研究过程变得简洁明了、易操作及管理;通过电子数据实时记录替代了原来繁冗的数据量以及后期数据的录入、校对及处理,更能保证试验准确地按照试验方案进行,保证试验数据更真实、准确、完整、可靠,确保电子数据的审计追踪、变更控制、可追溯性和多重关联性,为研究者节约了大量的劳动力及宝贵的劳动时间。现已应用于1项大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验、2项胚胎-胎仔发育毒性试验和1项两代繁殖毒性试验中。结论:经过验证Provantis系统,可提高药物或化学物生殖毒性试验的电子化管理水平。

关键词：生殖毒理学生殖毒性试验胚胎-胎仔发育毒性实验室信息管理系统

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药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀对阿尔茨海默病的治疗作用研究

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神经药理学报 2018年第2期 46-46页

作者：王健辉程肖蕊张小锐刘港周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:观察吲哚美辛与阿托伐他汀组合对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的治疗作用。方法:在口服给予APP/PS1转基因小鼠药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀90 d后进行Morris水迷宫和穿梭箱实验,并应用免疫荧光染色技术,观察小鼠脑中... 详细信息

目的:观察吲哚美辛与阿托伐他汀组合对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的治疗作用。方法:在口服给予APP/PS1转基因小鼠药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀90 d后进行Morris水迷宫和穿梭箱实验,并应用免疫荧光染色技术,观察小鼠脑中的Aβ沉积;应用Alpha LISA技术检测小鼠中枢以及外周血中的Aβ含量;应用液相蛋白芯片技术和流式细胞术,检测小鼠外周血中细胞因子和脾细胞上清液中淋巴细胞亚型;应用放射免疫和化学发光技术,检测小鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）和下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamicpituitary-gonadal,HPG）中的相关激素水平。结果:药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀能够显著改善APP/PS1转基因小鼠的空间学习记忆能力和主动回避反应能力,降低海马中的Aβ沉积以及Aβ;水平,显著抑制外周血中促炎因子IL-1β、IL-23、GM-CSF、TNF-α、NF-β和eotaxin的分泌,并促进抑炎因子IL-4和G-CSF的分泌。同时,药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀能够增加CD4;,CD28;T细胞的数量,降低CD4;,CD25;,Foxp3;T细胞的数量,显著降低HPA轴中ACTH、HPG轴中GnRH和LH的水平。结论:药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀合用能够改善APP/PS1转基因小鼠紊乱的免疫系统,调节神经内分泌系统的失衡,进而改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆能力和病理损伤,提示吲哚美辛与阿托伐他汀的组合有可能成为防治AD的潜在药物。

关键词：吲哚美辛阿托伐他汀阿尔茨海默病 APP/PS1转基因小鼠学习记忆 Aβ 细胞因子淋巴细胞亚型神经内分泌

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新药研发安全风险评估与消减

新药研发安全风险评估与消减

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2017年（第七届）药物毒理学年会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握,由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估旨在管控风险,进而消减潜在的风险。创新药物研发链条是一项复杂的系... 详细信息

化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握,由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估旨在管控风险,进而消减潜在的风险。创新药物研发链条是一项复杂的系统工程,不仅涉及攸关新药研发成败的诸多商业风险,而且还牵涉到从靶标选择、新药发现、临床前开发、临床试验到上市后监

关键词：新药研发风险评估化学物暴露评估风险表征管控风险临床试验创新药物研发

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目前中药复方制剂临床前安全评价共识与争议

目前中药复方制剂临床前安全评价共识与争议

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：高杰董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

复方制剂大多来源古代经典名方、医院制剂,有一定的临床应用经验,但我国目前的中药毒性的研究,基本上沿用了现代毒理学的研究方法,缺乏中医药自身的特色,近几年监管部门和学界对中药的临床前研究给予了一定的重视,已于2016年召开了第一... 详细信息

复方制剂大多来源古代经典名方、医院制剂,有一定的临床应用经验,但我国目前的中药毒性的研究,基本上沿用了现代毒理学的研究方法,缺乏中医药自身的特色,近几年监管部门和学界对中药的临床前研究给予了一定的重视,已于2016年召开了第一届中国毒理学会中药与天然药物专业委员会(第一次学术交流会),极大的促进了中药安评的水准,达成了一些共识,但对中医药理论的理解存在偏颇,研究过程中

关键词：中药复方制剂临床前安全评价中医药理论

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实验室信息管理系统在生殖毒性研究中的应用

实验室信息管理系统在生殖毒性研究中的应用

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：韦娜韩刚吴纯启王全军军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

随着科研技术的高速发展,实验室信息管理系统(简称:LIMS系统)被广泛的应用于药物非临床安全性评价实验室。非临床药物生殖毒性研究目前多采用经典的三段试验,由于其研究分期多、操作多以及分批多,造成研究记录表格繁多、操作耗时长、数... 详细信息

随着科研技术的高速发展,实验室信息管理系统(简称:LIMS系统)被广泛的应用于药物非临床安全性评价实验室。非临床药物生殖毒性研究目前多采用经典的三段试验,由于其研究分期多、操作多以及分批多,造成研究记录表格繁多、操作耗时长、数据量庞大。使用LIMS系统进行电子化的管理就显得尤为必要。LIMS系统在应用前需进行系统验证、制订相关SOPs以及人员的培训,还应关注孤岛数据的处理。对于无法使用LIMS系统进行管理的操作或孤岛数据应采用纸质记录,并将纸质记录作为原始记录保存。使用LIMS系统管理生殖毒性试验还有几个关键点应注意:1、验证前词库的建立很重要;2、模拟试验的开展很必要;3、对各类人员的培训;4、在LIMS系统中建立的方案应以纸质版方案内容为准,并建立复核机制;5、建立紧急预案,预防数据丢失,如提前准备纸质记录表等;6、数据的回录及复核;7、专题负责人定期对数据进行复核:完整性、准确性、及时性。LIMS系统在生殖毒性研究中有很多优势,但它仍然存在一些局限性,例如:1、操作中需参考前期数据时,在界面显示、数据呈现方式上不太方便;2、系统闪退;3、大多数LIMS系统系国外公司开发,技术团队均在国外,问题反馈的时效性较差。鉴于我们对LIMS系统应用的情况,在生殖毒性方面对系统有以下几方面的期望:1、数据实时保存、查看;2、增加数据关联性设置;3、生殖毒理方面的某些设置更专业化,例如:分笼等;4、整合孤岛数据:仪器软件的嵌入等。

关键词： LIMS系统生殖毒理

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新药研发安全风险评估与消减

新药研发安全风险评估与消减

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

关键词：新药研发临床试验安全风险评估上市后监督

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从毒性病理角度看中药非临床安全性评价中问题及建议

从毒性病理角度看中药非临床安全性评价中问题及建议

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：尹纪业王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

当前中药药理和毒理研究不断深入,中药在资源上、疗效上的比较优势越来越突出,同时与中药相关的不良反应也受到普遍的重视和关注,中药的安全性评价的技术和水平亟待提升。由于中药的安评在理论体系、评价策略、毒性特点等方面都与西药... 详细信息

当前中药药理和毒理研究不断深入,中药在资源上、疗效上的比较优势越来越突出,同时与中药相关的不良反应也受到普遍的重视和关注,中药的安全性评价的技术和水平亟待提升。由于中药的安评在理论体系、评价策略、毒性特点等方面都与西药的安评存在差异,中药的安评应该在指导原则要求的基础上得到进一步完善,发展符合中药特点的安全性评价策略。毒性病理是中药安评的重要内容之一,毒性试验中中药引起的毒性病理学改变也

关键词：非临床安全性评价毒性病理问题及建议

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小型猪冠状动脉支架植入试验关注要点

小型猪冠状动脉支架植入试验关注要点

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2017年（第七届）药物毒理学年会

作者：熊克朝关勇彪董延生王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

冠状动脉疾病是当今世界上最重要的致死疾病之一,现如今治疗的热点是采用经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI),术后再狭窄的发生率在10%以下,而小型猪冠脉支架植入术后再狭窄模型与PCI术后的再狭窄的组织病理变化... 详细信息

冠状动脉疾病是当今世界上最重要的致死疾病之一,现如今治疗的热点是采用经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI),术后再狭窄的发生率在10%以下,而小型猪冠脉支架植入术后再狭窄模型与PCI术后的再狭窄的组织病理变化方面基本相同,因而小型猪冠状动脉支架植入试验是评价支架安全性非常重要的试验。在进行小型猪冠状动脉植入试验时,以下几点非常重要:第一点,在小型猪的选择方面,目前常用冠状动脉植入试验小型猪的种类是巴马小型猪和贵州小型猪,选择小型猪时建议选择6到12月龄成年的、健康的、体重最好在30kg左右、尽量避免有心脏病、肺部病史的小型猪;选择小型猪前还应参考检测血液学、血清生化指标数据,剔除上述指标出现异常的小型猪。第二点,在术前和术后护理方面,术前3d和术后全程均需饲喂阿司匹林和氯吡格雷防止血栓,术后还需要用青霉素进行抗感染治疗。第三点,在进行采血、体重、体温、心电图操作时一定要注意减少动物的应激反应,必要情况下可使用0.3～0.5mg/kg的咪达唑仑(或8～13mg/kg的氯胺酮)+阿托品进行诱导麻醉。第四,在常规的症状观察方面,需要密切关注动物皮肤与被毛,眼与粘膜的改变,以及呼吸,循环,自主和中枢神经系统,躯体运动神经活动性和行为模式等状况,遇见异常的情况应及时报告给兽医,进行疾病的诊断,必要时进行相应的治疗。第五,在人员的防护上面,需要设计或购买相应的器械,保证试验人员的安全。小型猪冠状动脉植入试验是一项投入较大的但又非常重要的试验,如果能关注上述要点并能加以完善,才能极大的减少试验失败的概率,并能真实考察支架植入体内的安全性,为人类战胜冠状动脉疾病做出贡献。

关键词：小型猪支架冠状动脉

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中药非临床依赖性评价研究方法概述

中药非临床依赖性评价研究方法概述

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：陈瑛梁宗星董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

药物滥用与成瘾是世界卫生领域的严重问题,核心特征为患者出现严重不良后果。因此,药物滥用潜力的安全性评价至关重要。药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神和躯体状态,以强迫性或定期地使用药物或物质来追求体验其精神效应... 详细信息

药物滥用与成瘾是世界卫生领域的严重问题,核心特征为患者出现严重不良后果。因此,药物滥用潜力的安全性评价至关重要。药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神和躯体状态,以强迫性或定期地使用药物或物质来追求体验其精神效应,并借此避免因停用药物所致的戒断综合征等不适感受。随着新药研究技术的不断发展,作用于中枢神经系统的中药制剂(比如抗癫痫中药、镇静催眠中药及解热镇痛中药等)申报数量的显著增加,2007年国家食品药品监督管理局颁布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》对药物潜在依赖性研究进行规范,并结合国情把含有已知较强依赖性中药成分的复方或天然药物纳入研究范围,指出体内依赖性实验应作为中药有效部位或中药复方制剂依赖性考察方法。多年的研究发现,药物依赖可能与多个受体、递质和脑区相关。而中医强调整体观念,中药在治疗疾病的过程中主要是通过多靶点的作用来产生药物疗效,并以其独特的优点受到人们越来越多的关注,因此对中药及时全面地进行依赖性评价是刻不容缓的,由于体外试验结果参考意义有限,体内依赖性试验首当其冲成为主要的评估方法。目前用于评价中药潜在依赖性的体内研究方法,通常分为精神依赖和躯体依赖性评价。精神依赖性评价包括条件位置偏爱试验(大鼠)、自身给药试验(大鼠和猴)和辨别试验(大鼠);躯体依赖性评价包括自然戒断试验(大鼠和猴)、催促戒断试验(小鼠、大鼠和猴)和替代试验(大鼠)。本文就近年来我中心在中药依赖性评价方面研究取得的进展进行概述,分析总结中药依赖性评价的主要内容及其方法,为保证中药临床用药的安全有效提供参考。

关键词：中药依赖性评价研究方法

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