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中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：梁宗星郭珣董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850

致癌性试验是创新药物安全性评价和上市风险控制内容的重要组成部分。我国于2010年颁布了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,指导原则指出包括"连续用药达6个月"等几种需开展致癌性试验的情况。对于致癌性的评估任何一个...

致癌性试验是创新药物安全性评价和上市风险控制内容的重要组成部分。我国于2010年颁布了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,指导原则指出包括"连续用药达6个月"等几种需开展致癌性试验的情况。对于致癌性的评估任何一个种属的试验均不能直接将其结果外推到人,药物的致癌性评价重视"证据权重法"的分析,ICH S1B指出致癌性试验设计通常包括一项长期啮齿类动物致癌性试验和一个附加致癌性试验,附加致癌性试验可以是转基因小鼠6个月致癌性试验,也可以是第二种啮齿类动物长期致癌性试验。

关键词：

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疾病特异性诱导多能干细胞:神经退行性疾病研究和临床治疗的有力工具

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国际药学研究杂志 2016年第2期43卷 183-190页

作者：蒋宁周文霞张永祥军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室中药与神经免疫药理研究室北京100850

神经退行性疾病是一组由慢性进行性中枢神经系统退行性变性而产生的疾病总称。多数神经退行性疾病进展缓慢,发病机制不明,迄今仍无有效治疗措施。随着各种人类疾病特异性诱导多能干细胞(i PSC)的建立,利用患者自身细胞诱导形成的i PSC... 详细信息

神经退行性疾病是一组由慢性进行性中枢神经系统退行性变性而产生的疾病总称。多数神经退行性疾病进展缓慢,发病机制不明,迄今仍无有效治疗措施。随着各种人类疾病特异性诱导多能干细胞(i PSC)的建立,利用患者自身细胞诱导形成的i PSC进行神经退行性疾病的研究更加切实可行。目前疾病特异性i PSC在神经退行性疾病模型建立、药物筛选及细胞移植等方面的研究取得了很大进展,对揭示神经退行性疾病的发病机制,并推动早期诊断及临床治疗的发展具有重要的理论意义和极大的应用潜力。本文重点介绍i PSC定向诱导神经细胞在帕金森病、阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和舞蹈病等5种常见神经退行性病中的建模、药物筛选及临床治疗方面的研究进展,同时对该领域当前面临的问题进行分析和评价。

关键词：诱导多能干细胞神经退行性疾病药物筛选临床治疗

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新药临床前安全风险评估与管理

新药临床前安全风险评估与管理

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中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850

风险(Risk)简单说就是"一个事项可能发生的危险或损失"。化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握，由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估... 详细信息

风险(Risk)简单说就是"一个事项可能发生的危险或损失"。化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握，由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估旨在管控风险，进而消减潜在的风险。

关键词：新药研发风险评估风险管理

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基于LPS诱导小鼠炎症模型的LW-AFC抗炎作用研究

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神经药理学报 2018年第2期 44-44页

作者：曾菊程斌程肖蕊周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家抗毒药物和毒理学重点实验室

目的:免疫炎症学说是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的重要发病机制学说之一,为研究中药五类新药六味地黄苷糖（LW-AFC）是否可通过抗炎发挥防治AD的作用,本课题采用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导小鼠炎症模型,观察... 详细信息

目的:免疫炎症学说是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的重要发病机制学说之一,为研究中药五类新药六味地黄苷糖（LW-AFC）是否可通过抗炎发挥防治AD的作用,本课题采用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导小鼠炎症模型,观察六味地黄苷糖（LW-AFC）对在体小鼠长时程增强（long-term potentiation,LTP）的作用及其可能的机制。方法:灌胃给予雄性BALB/c小鼠LW-AFC两周,第14 d给药结束后30 min腹腔单次注射LPS(250μg·kg;),4 h后在体记录兴奋性突触后电位,其后取血测定外周血淋巴细胞亚群,外周血和脑组织中炎性细胞因子以及脑组织中小胶质细胞和星形胶质细胞激活情况。结果:腹腔注射LPS 4 h后小鼠海马DG区的兴奋性突触后电位降低,即LTP减弱,预防给予LW-AFC可明显减轻LTP减弱,说明LW-AFC可保护炎症所致小鼠神经突触可塑性损伤。进而发现,LW-AFC可显著提高炎症模型小鼠脾脏淋巴细胞中CD19;细胞的比例,调低CD4;/CD3;细胞比例;同时,LW-AFC能明显升高外周血中CD3;/CD4;细胞比例,降低CD4;/CD3;细胞比例。此外,LW-AFC还可显著降低炎症小鼠外周血、海马和大脑皮层中炎症相关细胞因子TNFα、IL-6、IL-1β、IL-12、INFγ、IL-10、MCP-1的水平,脑组织中尤其海马部位炎症因子下降更为显著。脑组织切片免疫荧光染色结果显示预防给予LW-AFC可明显抑制小胶质细胞的过度激活。结论:LW-AFC对炎症所致突触可塑性受损具有明显保护作用,其作用可能与调节淋巴细胞亚群及抑制炎性细胞因子水平有关,提示LW-AFC可能通过抑制炎症反应发挥防治AD作用。

关键词： LW-AFC 突触可塑性炎症因子淋巴细胞亚群

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新型金属有机框架复合材料H5PV2Mo10O40@MIL-101(Cr)制备及其芥子气消除性能研究

新型金属有机框架复合材料H5PV2Mo10O40@MIL-101(Cr)制备及其芥子...

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中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：李艳琴张明才张立娟周云山钟玉绪应莺刘艳芹黄春倩王永安北京化工大学化工资源有效利用国家重点实验室北京100029 军事医学科学院毒物药物研究所毒理学与抗毒药国家重点实验室北京100850

[目的]设计、合成化学毒剂新型洗消剂金属有机框架复合材料H5PV2Mo10O40@MIL-101(Cr)，考察其对芥子气的体外消除性能，探讨其对芥子气的洗消机理。[材料和方法]采用浸渍法将不同用量的磷钼矾酸H5PV2Mo10O40负载到具有介孔分子筛拓扑结... 详细信息

[目的]设计、合成化学毒剂新型洗消剂金属有机框架复合材料H5PV2Mo10O40@MIL-101(Cr)，考察其对芥子气的体外消除性能，探讨其对芥子气的洗消机理。[材料和方法]采用浸渍法将不同用量的磷钼矾酸H5PV2Mo10O40负载到具有介孔分子筛拓扑结构的金属有机骨架材料MIL-101(Cr)中，制备出不同负载量的 H5PV2Mo10O40@MIL-10 1(Cr)复合材料。

关键词：金属有机框架芥子气洗消剂

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基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9在全氟异丁烯吸入性肺损伤中的作用

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中国工业医学杂志 2017年第5期30卷 323-327,336页

作者：郑敏柳月珍邹春平杨丽梅刘莉许兴兴焦玉梅丁日高张东泉赵建抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 浙江衢化医院浙江衢州324004 武警后勤学院防护医学教研室天津300309

目的阐明全氟异丁烯(perfluoroisobutylene,PFIB)吸入暴露致大鼠急性肺损伤形成过程中肺组织内基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase 2,MMP-2)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的变化规律,评价分析盐酸四环素(tetracycline hydrochloride,TET)对大鼠PFIB吸入性急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的治疗作用及其作用机制,为临床防治化学源性肺损伤提供参考。方法自制大鼠全身暴露动态吸入染毒系统构建大鼠PFIB吸入性ALI模型。在PFIB暴露前后不同时间采集支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)和组织样品,测定肺系数、BALF中蛋白质和磷脂,并采用酶谱分析检测BALF和肺组织中MMP-2和MMP-9活性。结果亚致死剂量PFIB吸入暴露可诱导形成典型的ALI。在正常大鼠肺组织中MMP-2和MMP-9活性极低,在BALF中几乎检测不到MMP-9。在亚致死剂量PFIB染毒组大鼠肺组织和BALF中,MMP-2活性显著性升高,而且其前体pro-MMP-2活性亦出现显著性升高;MMP-9仅观察到升高的趋势性变化,但差异无统计学意义。TET治疗能够显著改善PFIB吸入性急性肺损伤,而且能剂量依赖性的抑制肺组织和BALF中MMP-2活性,高剂量TET治疗可使肺组织中MMP-2活性降低至正常水平;其对pro-MMP-2的结果也相似。结论 pro-MMP-2与MMP-2在PFIB吸入性急性肺损伤大鼠肺组织和BALF中表达水平显著升高,且与ALI的进程高度一致;TET治疗能够显著下调pro-MMP-2与MMP-2的表达,从而减轻肺组织的损伤。提示这些MMPs在吸入PFIB所致ALI的发生过程中可能起着重要作用。

关键词：全氟异丁烯(PFIB) 急性肺损伤(ALI) 基质蛋白酶类(MMPs) 盐酸四环素(TET)

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化学应急洗消技术及装备研究进展

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军事医学 2016年第4期40卷 267-271页

作者：聂志勇孙海鹏孙晓红杨志奎王永安军事医学科学院毒物药物研究所、抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

洗消是化学应急处置过程中的重要环节,是减少伤亡、防止二次污染的重要措施。洗消的效果与洗消技术、洗消装备密切相关,洗消剂的选择与开发是洗消技术的重要组成部分。该文就国内外对碱性、氧化氯化型、吸附(降解)、金属氧化物及氧酸盐... 详细信息

洗消是化学应急处置过程中的重要环节,是减少伤亡、防止二次污染的重要措施。洗消的效果与洗消技术、洗消装备密切相关,洗消剂的选择与开发是洗消技术的重要组成部分。该文就国内外对碱性、氧化氯化型、吸附(降解)、金属氧化物及氧酸盐、肟类化合物、生物(酶)等洗消剂的开发与使用技术,以及单兵消毒包、轻型洗消装备、多功能一体化大型洗消装备等的研发进行了评述,旨在明了中国与先进国家在相关领域内的差距,引起业界同行的重视,推动以洗消剂为主体的洗消技术及洗消装备的发展。

关键词：化学毒剂洗消剂洗消装备

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GLP实验室计算机化系统质量保证关键点的探讨

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药物评价研究 2017年第4期40卷 433-436,491页

作者：李红吴纯启韩刚董延生郭巧珍王建京万淑芳马华智王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心北京100850

结合欧美国家对药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室计算机化系统的规定,针对计算机化系统的特点,对计算机化系统管理质量保证(QA)的关键点进行了探讨与总结,包括计算机化系统的验证、使用过程中的控制、定期维护及安全防护、电子数... 详细信息

结合欧美国家对药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室计算机化系统的规定,针对计算机化系统的特点,对计算机化系统管理质量保证(QA)的关键点进行了探讨与总结,包括计算机化系统的验证、使用过程中的控制、定期维护及安全防护、电子数据的保存等方面,以期为国内计算机化管理程度普遍不高的GLP实验室提供参考,提高药品评价水平。得到的体会包括:通过多次检查或审查,找出容易出问题的地方,定为风险点;制定有针对性的QA检查计划,对计算机化系统着重实施基于风险的检查,并针对发现的问题适时调整QA的检查计划,保证QA的检查或审查更具有针对性和有效性。

关键词：计算机化系统 GLP实验室质量保证(QA) 药品评价

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芥子气-路易氏剂混合毒剂中毒特点及救治措施

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军事医学 2016年第4期40卷 272-275页

作者：赵建丁日高军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

糜烂性毒剂是现存化学武器的主要填充战剂,也是日本遗弃在华化学武器(简称日遗化武)的主要战剂。除常见的以单一战剂填充化学武器之外,为了能在寒区和高纬度地区使用而发展的芥子气-路易氏剂混合毒剂(简称芥路混合剂)是一种特殊而重要... 详细信息

糜烂性毒剂是现存化学武器的主要填充战剂,也是日本遗弃在华化学武器(简称日遗化武)的主要战剂。除常见的以单一战剂填充化学武器之外,为了能在寒区和高纬度地区使用而发展的芥子气-路易氏剂混合毒剂(简称芥路混合剂)是一种特殊而重要的战剂。该文就芥路混合剂中毒的毒理学、应急处置、临床救治等进行了介绍。

关键词：化学武器糜烂性毒剂芥子气路易氏剂混合毒剂日本遗弃在华化学武器

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人类蛋白质酪氨酸磷酸酶β抑制剂体外筛选模型的建立及对小鼠全氟异丁烯吸入性肺损伤的作用

人类蛋白质酪氨酸磷酸酶β抑制剂体外筛选模型的建立及对小鼠全氟...

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中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：李子轲赵建郑志兵黄春倩刘艳芹丁日高军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 武警黄金指挥部门诊部北京100045 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

[目的]通过体外酶促反应动力学实验,建立基于96孔板的人类蛋白质酪氨酸磷酸酶-β(HPTP-β)抑制剂体外筛选模型,并对该模型的有效性进行评价,初步探讨本所实验室合成HPTP-β抑制剂AKB-9778在小鼠全氟异丁烯(PFIB)急性吸入性肺损伤中的作... 详细信息

[目的]通过体外酶促反应动力学实验,建立基于96孔板的人类蛋白质酪氨酸磷酸酶-β(HPTP-β)抑制剂体外筛选模型,并对该模型的有效性进行评价,初步探讨本所实验室合成HPTP-β抑制剂AKB-9778在小鼠全氟异丁烯(PFIB)急性吸入性肺损伤中的作用。[材料和方法]HPTP-β可催化水解底物DIFMUP产生DIFMU,通过美国Spectral MaxM5多功能酶标仪,以358nm为激发波长检测455nm处的荧光值,通过标准曲线进行浓度换算,确定HPTP-β的酶活,计算样品对酶的抑制率。

关键词： HPTP-β抑制剂体外模型全氟异丁烯急性肺损伤

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