检索结果-内蒙古大学图书馆

国际药学研究杂志 2016年第2期43卷 346-350页

作者：张林蒋宁周文霞张永祥高松孙耀志河南中医药大学药学院郑州450000 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 仲景宛西制药股份有限公司郑州450000

目的观察3种不同方法制备的小鼠术后肠麻痹模型胃肠道运动的变化,比较各模型特点及其是否适合于药物评价。方法分别采用空气暴露法、摩擦法和挤压法制备术后肠麻痹小鼠模型。测定小鼠胃排空率,小肠推进率,小肠各段葡聚糖蓝-2000相对百分... 详细信息

目的观察3种不同方法制备的小鼠术后肠麻痹模型胃肠道运动的变化,比较各模型特点及其是否适合于药物评价。方法分别采用空气暴露法、摩擦法和挤压法制备术后肠麻痹小鼠模型。测定小鼠胃排空率,小肠推进率,小肠各段葡聚糖蓝-2000相对百分率,并对小鼠十二指肠、空肠、回肠和结肠进行HE染色,观察小鼠肠壁各层组织病理变化。结果与正常对照组比较,仅挤压组小鼠胃排空率受到显著抑制,且具有统计学差异(P<0.01);空气暴露组、摩擦组和挤压组小鼠小肠推进率均受到抑制,但仅摩擦组和挤压组有统计学差异(P<0.01)。病理学检测结果表明,与正常对照组比较,空气暴露组、摩擦组和挤压组小鼠在十二指肠无明显差异,而在空肠部位,挤压组小鼠肠道黏膜及黏膜下层有大量出血及炎性细胞浸润。在回肠和结肠部位,摩擦组和挤压组均出现不同程度的炎性细胞浸润,挤压组小鼠在回肠部位有出血。结论 3种复制术后肠麻痹模型的方法均能抑制小鼠肠道运动。空气暴露法模型损伤最轻;挤压法模型肠道损伤较重,可用于术后肠麻痹发病机制的研究;而摩擦法模型损伤力度适中,较适合作为药物筛选和评价模型。

关键词：术后肠麻痹小肠推进率炎性细胞黏膜

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大容量全肺灌洗术对肺组织内百草枯清除作用的探讨

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毒理学杂志 2016年第4期30卷 265-269页

作者：赵祥宇赵建鲁晓霞朱颖洁谢剑炜王浩春王汉斌军事医学科学院附属医院中毒救治科北京100071 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的应用表面增强拉曼光谱法检测相关样品内百草枯含量,探究大容量全肺灌洗术对肺组织内百草枯清除效能。方法选用SPF级Wistar大鼠,60 mg/kg为染毒剂量,经口一次灌胃染毒制备动物模型,于染毒后相应时间点采血,行大容量全肺灌洗术留取肺... 详细信息

目的应用表面增强拉曼光谱法检测相关样品内百草枯含量,探究大容量全肺灌洗术对肺组织内百草枯清除效能。方法选用SPF级Wistar大鼠,60 mg/kg为染毒剂量,经口一次灌胃染毒制备动物模型,于染毒后相应时间点采血,行大容量全肺灌洗术留取肺泡灌洗液,留取肺组织。应用表面增强拉曼光谱法检测血浆、肺泡灌洗液及肺组织中百草枯含量,并进行统计分析。结果各时间点（1-168 h）血浆、肺泡灌洗液、肺组织匀浆中均检测到百草枯;染毒后1 h血浆、肺泡灌洗液中百草枯含量达峰值（分别是8 926.3±1 586.47和1 573.9±310.13 ng/ml）,12 h肺组织中百草枯达峰值（13 642.2±1 242.66 ng/g）,15h时肺泡灌洗液中百草枯含量出现第二高峰;各组灌洗侧（左侧）肺组织内百草枯浓度低于未灌洗侧（右侧）,清除率为40%±12%。结论大容量全肺灌洗术对肺组织内百草枯有较高的清除效能,可作为清除肺组织内百草枯一项救治措施。

关键词：百草枯中毒大容量全肺灌洗术表面增强拉曼光谱法

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基于RNA干扰技术的外排转运体体外模型及评价

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药学学报 2015年第9期50卷 1122-1127页

作者：孔令雷阳海鹰原梅庄笑梅李桦北京毒物药物研究所抗毒药和毒理学国家重点实验室北京100850

为建立多药耐药相关蛋白2(MRP2)和P-糖蛋白(P-gp)的体外RNA干扰模型,应用化学合成的si RNA转染Hep G2细胞,并用实时PCR和Western blot检测m RNA和蛋白的表达变化,应用MRP2和P-gp底物罗丹明和甲氨蝶呤进行功能评价确定模型是否成功。si ... 详细信息

为建立多药耐药相关蛋白2(MRP2)和P-糖蛋白(P-gp)的体外RNA干扰模型,应用化学合成的si RNA转染Hep G2细胞,并用实时PCR和Western blot检测m RNA和蛋白的表达变化,应用MRP2和P-gp底物罗丹明和甲氨蝶呤进行功能评价确定模型是否成功。si RNA筛选结果显示,MRP2 si RNA-3或P-gp si RNA-2能够显著地抑制MRP2或P-gp的m RNA表达,抑制率分别为68%和84%;MRP2 si RNA-3或P-gp si RNA-2(80 nmol·L-1)作用48 h能够明显地抑制MRP2或P-gp的蛋白表达,抑制率分别为62%和70%,同时不影响其他转运蛋白的表达;给予MRP2或P-gp底物甲氨蝶呤或罗丹明孵育,发现MRP2 si RNA-3或P-gp si RNA-2(80 nmol·L-1)作用48 h能够显著增加甲氨蝶呤或罗丹明的细胞内浓度,表明其外排受到抑制。以上结果表明利用化学合成的si RNA能够显著地抑制细胞MRP2和P-gp的表达和功能,提示细胞干扰模型建立成功。

关键词： RNA干扰小干扰RNA P-糖蛋白多药耐药相关蛋白2

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何首乌醇提物对脂多糖诱导大鼠肝TLR4/TRIF/IRF-3信号通路的影响

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国际药学研究杂志 2016年第3期43卷 496-503页

作者：毛宏梅谢丽华樊星吴纯启王茜莎王全军中国疾病预防控制中心营养与健康所北京100050 广东药学院广州510006 总后卫生部药品仪器检验所北京100071 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室、国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的研究大鼠经革兰阴性菌外膜成分脂多糖(LPS)诱导后,何首乌醇提物(PMT)对大鼠的肝毒性,并探讨其肝损伤机制与固有免疫炎症信号通路Toll样受体4(TLR4)-干扰素调节因子3(IRF-3)的关系。方法雄性SD大鼠随机分为正常对照组、对乙酰氨基酚(... 详细信息

目的研究大鼠经革兰阴性菌外膜成分脂多糖(LPS)诱导后,何首乌醇提物(PMT)对大鼠的肝毒性,并探讨其肝损伤机制与固有免疫炎症信号通路Toll样受体4(TLR4)-干扰素调节因子3(IRF-3)的关系。方法雄性SD大鼠随机分为正常对照组、对乙酰氨基酚(APAP,625 mg/kg)组、PMT 6 g/kg(PMT-L)和12 g/kg(PMT-H)组、脂多糖(LPS,4 g/L)组、(LPS+APAP)和(LPS+PMT-L/-H)组。后4组经尾静脉注射LPS 4 mg/kg,2 h后各实验组分别灌胃给予相应药物每日1次,连续7 d。观察每日大鼠体质量变化,分别在给药结束后2 h、14 h、5 d和8 d经HE染色检测大鼠组织形态变化,采用实时荧光定量PCR(RT-q PCR)法及Western印迹法检测肝细胞中TLR4信号通路干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)、IRF-3的表达情况。结果大鼠尾静脉注射LPS诱导后2 h,肝实质出现微小肉芽肿,其后,LPS组大鼠肝损伤逐渐恢复。诱导第8天时,LPS组大鼠肝组织结构清晰完整,LPS+APAP组和LPS+PMT各剂量组肝细胞灶状坏死,伴炎细胞浸润。RT-q PCR检测法和Western印迹法检测结果显示,单独灌胃何首乌醇提物的大鼠肝细胞中TLR4、TRIF和IRF-3的m RNA和蛋白表达水平与正常组相比无显著差异,而经LPS诱导的大鼠肝细胞TLR4、TRIF和IRF-3 m RNA和蛋白表达水平显著高于正常对照组,与LPS组相比有显著性差异(P<0.05),但PMT各剂量组间相比无显著差异。结论何首乌醇提物经LPS诱导能引起肝损伤,其引起的肝毒性与正性调控TLR4/IRF-3信号通路的表达有关,其肝损伤程度与给药剂量无关,提示TLR4/IRF-3信号通路的激活是LPS诱导何首乌醇提物肝损伤的作用机制之一。

关键词：脂多糖何首乌醇提物肝毒性 Toll样受体4 非依赖性信号通路

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高通量测序和实时荧光定量PCR分析何首乌肝损伤与肠道微生物组的关系

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药物评价研究 2017年第4期40卷 464-471页

作者：邓红吴纯启赵春雪许赫雷井潇董延生唐春萍杨威王全军江涛广东药科大学中药学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 天津市武清区人民医院药剂科天津301700 广东省生物资源应用研究所广东省动物保护与资源利用重点实验室广东省野生动物保护与利用公共实验室广东广州510260 广东药科大学实验动物中心广东广州510006

目的采用Illumina高通量测序技术和实时荧光定量PCR(Real-Time PCR,RT-PCR)法研究何首乌(PM)致肝损伤与肠道微生物组间的关系,并验证两种定量方法的一致性。方法雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、脂多糖(LPS)组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组... 详细信息

目的采用Illumina高通量测序技术和实时荧光定量PCR(Real-Time PCR,RT-PCR)法研究何首乌(PM)致肝损伤与肠道微生物组间的关系,并验证两种定量方法的一致性。方法雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、脂多糖(LPS)组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、PM组和LPS+PM组;大鼠尾iv给予4.0 mg/kg LPS建立肝损伤模型,各组相应每天1次ig给予0.625 g/kg APAP和12 g生药/kg PM,记录大鼠体质量;分别于造模后2、14 h、5和8 d,对大鼠粪便中细菌16S r RNA基因的V4高变区进行Illumina高通量测序,根据测序结果得出的差异物种,采用RT-PCR进行验证;取造模后8 d大鼠肝脏组织,HE染色,光学显微镜观察。结果大鼠肝脏病理学检查结果显示,与对照组比较,LPS组大鼠存在肉芽肿,PM组无异常病变;与LPS组比较,LPS+PM大鼠肝细胞出现轻度变性和微小肉芽肿增多,LPS+APAP组可见微小肉芽肿和淋巴细胞浸润。Illumina高通量测序结果提示,与对照组比较,随着PM给药次数增加,单独给予PM的大鼠肠道微生物无显著变化;LPS+PM组表现为肠球菌科和毛螺旋菌科细菌逐渐增加,乳杆菌属细菌减少,且与LPS组有差异;RT-PCR结果显示,与对照组比较,随着PM给药次数的增加,单独给予PM的大鼠肠道微生物无显著变化;LPS+PM组肠球菌科、毛螺旋菌科细菌数显著增加(P<0.05),乳杆菌属细菌数显著减少(P<0.05),且与LPS组比较有显著差异。结论 PM肝损伤大鼠存在不同程度的菌群失衡,且Illumina高通量测序和RT-PCR检测结果具有良好的一致性,但Illumina高通量测序技术可获得更多的微生物信息,更具优势。

关键词：高通量测序何首乌肝损伤肠道微生物组

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高内涵细胞多参数分析技术快速锁定硫芥皮肤损伤AOP的起始事件

高内涵细胞多参数分析技术快速锁定硫芥皮肤损伤AOP的起始事件

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2016（第二届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会暨有害结局路径（AOP）与风险评估培训会议

作者：魏爱丽龙隆李微李菲菲丁锐李桦王莉莉军事医学科学院毒物药物研究所毒理学和抗毒药物国家重点实验室

目的硫芥(SM)属于糜烂剂,一直是威胁人类安全的重要毒剂。SM产生的皮肤AOP现象最为常见,其特征性反应包括无症状潜伏期后的红斑、水肿、炎性细胞浸润、小水疱、大水疱、迁延的愈合期及愈合后长年的皮肤瘙痒等。尽管近10年来,各类组学、... 详细信息

目的硫芥(SM)属于糜烂剂,一直是威胁人类安全的重要毒剂。SM产生的皮肤AOP现象最为常见,其特征性反应包括无症状潜伏期后的红斑、水肿、炎性细胞浸润、小水疱、大水疱、迁延的愈合期及愈合后长年的皮肤瘙痒等。尽管近10年来,各类组学、细胞学技术应用于SM损伤机制研究,然而,截至目前,SM的皮肤损伤的作用机制仍不完全清楚,特别是SM诱发皮肤AOP的起始事件尚未完全确定。方法本文以人皮肤组织两种重要的细胞皮肤角质细胞(HEKf)和皮肤成纤维细胞(HDFa)为研究对象,采用高内涵细胞多参数分析技术测定了硫芥对原代培养的两种皮肤细胞的动态变化。结果 SM时间和浓度依赖地损伤皮肤细胞,导致细胞氧化应激、DNA损伤、溶酶体释放、线粒体膜电位失衡、核膜通透性增加、细胞周期阻滞、细胞凋亡;SM损伤细胞结构,使HEKf变小变圆,使HDFa变大、细胞骨架松散;SM暴露细胞15-30 min即可诱发细胞微丝形态的快速改变、GSH耗竭、ROS释放、DNA修复;其后HEKf出现溶酶体释放、HDFa出现一过性自噬。结论 SM与GSH、微丝蛋白、DNA以及溶酶体膜蛋白等的共价结合是SM导致皮肤AOP的主要的分子起始事件。HEKf自身具有的高增殖能力、低自噬修复力以及特有的角质蛋白成分是其对SM更为敏感的重要原因。两种细胞形态与结构的损伤特征揭示了皮肤真皮屏障破坏、渗出增加和皮肤起疱生理学基础。

关键词：硫芥高内涵分析人皮肤角质细胞(HEKf) 和皮肤成纤维细胞(HDFa) AOP 分子起始事件

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化学毒剂皮肤洗消剂RSDL对神经性毒剂梭曼的洗消效果

化学毒剂皮肤洗消剂RSDL对神经性毒剂梭曼的洗消效果

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：杨航刘红岩应莺刘艳芹黄春倩张城王好山孙建绪郑爱萍冯建林谢剑炜张天宏张振清李桦王晓菲韩刚王全军丁日高王永安钟玉绪军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的观察化学毒剂活性皮肤洗消剂RSDL对于神经性毒剂梭曼的体外和整体动物染毒洗消效果,并比较RSDL与原研产品消毒效果的一致性。方法 1.体外消毒效果:利用国家军用标准GJB3638-99《消毒效果的评价方法》进行消毒效果评价。取4μl梭曼,... 详细信息

目的观察化学毒剂活性皮肤洗消剂RSDL对于神经性毒剂梭曼的体外和整体动物染毒洗消效果,并比较RSDL与原研产品消毒效果的一致性。方法 1.体外消毒效果:利用国家军用标准GJB3638-99《消毒效果的评价方法》进行消毒效果评价。取4μl梭曼,加入200μl RSDL昆匀,于30 s、1 min、3 min和5 min利用联苯胺-硼酸钠比色法检测反应体系中的梭曼含量,通过下式计算消毒率:消毒率（%）=（初始梭曼含量-剩余梭曼含量）/初始梭曼含量×100%;2.整体动物染毒消毒效果:将2μl梭曼滴加于小鼠皮肤,染毒后1 min,将0.3 ml RSDL吸附于棉签上,在染毒部位消毒,观察染毒后24 h的小鼠存活情况。结果 ***与原研RSDL作用于梭曼30 s、1 min、3 min和5 min,在本方法的检测范围（1～100μg）之内,各组均检测不出游离梭曼,故RSDL与原研产品对梭曼的消毒率>99.9%。2.小鼠整体染毒洗消实验:梭曼2μl小鼠皮肤染毒,未洗消组20只小鼠于20 min内全部死亡;22只RSDL洗消组小鼠中,有12只存活,10只死亡;21只原研RSDL洗消组小鼠中,8只存活,13只死亡,采用两组样本率比较的2×2表卡方检验,χ=1.1686<3.84,P>0.05,两种洗消剂对于梭曼染毒均具有明显的洗消效果,RSDL与原研产品的消毒效果无显著性差别。结论 RSDL对于神经性毒剂梭曼具有高效消毒作用,30 s之内就将梭曼的毒性完全破坏;整体动物皮肤梭曼染毒后及时采用RSDL洗消,能明显降低梭曼导致的死亡,RSDL与原研产品的消毒效果一致。

关键词：化学毒剂皮肤洗消剂神经性毒剂 RSDL 梭曼

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肟类重活化剂的血脑屏障通透性研究

肟类重活化剂的血脑屏障通透性研究

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：阳海鹰萧伟斌庄笑梅李桦军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的利用大鼠稳态脑分布模型开展常用肟类重活化剂的稳态脑分布和血脑屏障通透性研究。方法实验大鼠分为正常组和梭曼染毒组,各组大鼠分别静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取稳态时的血和脑组织样品,LC-MS/MS定量... 详细信息

目的利用大鼠稳态脑分布模型开展常用肟类重活化剂的稳态脑分布和血脑屏障通透性研究。方法实验大鼠分为正常组和梭曼染毒组,各组大鼠分别静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取稳态时的血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度,计算稳态脑血比值（K值）。在Caco-2单层细胞体外模型上评价受试药物的跨膜通透性,计算表观通透系数（Papp）。结果氯磷定的平均稳态脑分布浓度和K值分别为（1224.0±245.7）ng/g和24.4±3.4;HI-6为（100.3±33.4）ng/g和1.8±0.6;双复磷则分别为（394.9±95.2）ng/g和3.9±0.8。梭曼染毒后氯磷定、HI-6和双复磷的平均稳态脑分布浓度均显著降低,Kp值依次为13.3±0.8、0.7±0.2和1.8±0.4。其中,氯磷定和HI-6单向跨膜的Papp分别为5.42×10和4.25×10cm/s,为难通透化合物。由正常组大鼠结果可见,双肟类重活化剂脑分布低于单肟类,梭曼染毒后肟类重活化剂脑血分配比均下降,HI-6在梭曼染毒大鼠体内血浆的暴露量明显增加（2.25倍）,文献报道这可能是由于梭曼染毒影响肾血流和清除引起的。其他重活化剂未见明显的血浆动力学变化。结论 3种常见肟类重活化剂的稳态脑分布由高到低的排序为氯磷定>双复磷>HI-6,单肟类重活化剂的血脑屏障通透性优于双肟类;梭曼染毒后重活化剂的脑分布均有所下降。

关键词：重活化剂血脑屏障通透性稳态脑分布

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水胺硫磷代谢解毒或活化增毒的评价和机制研究

水胺硫磷代谢解毒或活化增毒的评价和机制研究

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第三届生态毒理学学术研讨会

作者：魏霞庄笑梅李桦军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物和毒理学国家重点实验室北京100850

本报告以有机磷农药水胺硫磷为例，介绍经细胞色素P450酶氧化脱硫或酯酶水解的活化增毒及解毒过程，以及代谢转化的种属差异。水胺硫磷是硫代磷酸酯农药，是目前中国有机磷农药的主力品种，使用广泛。在大鼠肝脏，水胺硫磷主要的代谢途... 详细信息

本报告以有机磷农药水胺硫磷为例，介绍经细胞色素P450酶氧化脱硫或酯酶水解的活化增毒及解毒过程，以及代谢转化的种属差异。水胺硫磷是硫代磷酸酯农药，是目前中国有机磷农药的主力品种，使用广泛。在大鼠肝脏，水胺硫磷主要的代谢途径是氧化脱硫，生成活性产物水胺氧磷，产物抑制乙酰胆碱酯酶的活性比原型水胺硫磷高4个数量级，毒性显著增高。大鼠口服水胺硫磷后，在体内能快速活化生成水胺氧磷，产生毒性。水胺硫磷代谢活化生成水胺氧磷的反应主要由CYP3A4和CYP1A2介导。在人肝微粒体中水胺硫磷则主要经羧酸酯酶催化水解，生成低毒或无毒的水解产物，CYP酶介导的氧化脱硫是次要的代谢途径，反应速率和酶的亲和力显著低于水解反应。

关键词：水胺硫磷代谢解毒活化增毒水解反应

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糜烂性毒剂对原代培养人皮肤细胞的动态损伤效应

糜烂性毒剂对原代培养人皮肤细胞的动态损伤效应

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：龙隆魏爱丽李菲菲李微丁锐陈伟李桦王莉莉军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的研究芥子气(SM)损伤人皮肤细胞的毒理学事件的发生过程及特征。方法采用高内涵细胞多参数分析技术,以人皮肤组织中2种重要的细胞皮肤角质细胞(HEKf)和皮肤成纤维细胞(HDFa)为研究对象,定量动态测定分析了硫芥诱发的两种细胞形态、... 详细信息

目的研究芥子气(SM)损伤人皮肤细胞的毒理学事件的发生过程及特征。方法采用高内涵细胞多参数分析技术,以人皮肤组织中2种重要的细胞皮肤角质细胞(HEKf)和皮肤成纤维细胞(HDFa)为研究对象,定量动态测定分析了硫芥诱发的两种细胞形态、结构、毒性、死亡机制等细胞表型的变化。结果硫芥呈时间和浓度依赖地导致2种细胞发生氧化应激、DNA损伤、溶酶体释放、线粒体膜电位失衡、核膜通透性增加、细胞周期阻滞和细胞凋亡;然而,2种细胞表现出不同的结构损伤特征和细胞死亡机制:HEKf细胞变小变圆、细胞核浓缩、线粒体膜电位降低,表现出更显著的细胞凋亡特征;HDFa细胞变大、细胞微丝张力蛋白损伤、细胞骨架包括微管和微丝松散、线粒体膜电位增加,细胞表现明显的自噬和程度较低的凋亡现象;硫芥处理细胞15～30 min时即诱发细胞微丝形态的快速改变、GSH耗竭、ROS释放、DNA修复,其后HEKf出现溶酶体释放、HDFa出现一过性自噬,最后出现线粒体膜电位失衡、核膜通透性增加、细胞周期阻滞和细胞凋亡。结论结合硫芥的强亲核作用的本质,可以看出,GSH耗竭、微丝蛋白、DNA及溶酶体膜蛋白等的共价结合共同构成了SM损伤皮肤细胞的分子起始事件。2种细胞蛋白组成、结构和增殖特征是导致其对SM敏感程度不同的重要原因,其结构的损伤特征揭示了皮肤真皮屏障破坏、渗出增加和皮肤起疱的生理学基础。

关键词：硫芥高内涵分析人皮肤角质细胞皮肤成纤维细胞细胞表型谱

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