检索结果-内蒙古大学图书馆

国际药学研究杂志 2015年第1期42卷 37-43,4页

作者：陈琳原梅颉欣妮庄笑梅王莉莉李桦抗毒药物和毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的建立定量测定生物样品中罗格列酮和INT131的液-质联用方法,比较两药在C57BL/6肥胖小鼠组织分布的特点。方法建立并验证了定量分析血浆和组织样品中罗格列酮和INT131的LC-MS/MS方法,方法的灵敏度、回收率、准确性和重现性均符合研究... 详细信息

目的建立定量测定生物样品中罗格列酮和INT131的液-质联用方法,比较两药在C57BL/6肥胖小鼠组织分布的特点。方法建立并验证了定量分析血浆和组织样品中罗格列酮和INT131的LC-MS/MS方法,方法的灵敏度、回收率、准确性和重现性均符合研究要求。C57BL/6肥胖小鼠分别灌胃罗格列酮和INT131,不同时间点采样,测定血浆、皮下白色脂肪、肩胛褐色脂肪、腹内白色脂肪、肝和骨骼肌的药物含量,考察罗格列酮和INT131在C57BL/6肥胖小鼠的组织分布。结果罗格列酮口服后血浆和组织浓度在0.5 h达峰,分布浓度的排序为血浆>腹内白色脂肪>皮下白色脂肪>肝>肩胛褐色脂肪>骨骼肌。INT131给药后,血浆和肝浓度峰值出现在0.5 h,脂肪和骨骼肌药物浓度在4 h达峰,此时的分布浓度排序为腹内白色脂肪>皮下白色脂肪>肩胛褐色脂肪>血浆>肝>骨骼肌。INT131在脂肪的消除较慢,给药后12 h仍维持较高的组织浓度,例如腹内白色脂肪的药物浓度约为血浆的10倍,与罗格列酮相比,INT131在皮下脂肪、褐色脂肪、腹内脂肪、肝和骨骼肌显示了较高的分布浓度。结论与罗格列酮相比,INT131在脂肪、骨骼肌和肝的组织分布靶向性更强,提示INT131的药效学作用可能与其在组织中的特异分布有关。

关键词：罗格列酮 INT131 超高效液相色谱-质谱组织分布肥胖小鼠

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采用高内涵细胞分析技术快速筛查雷公藤甲素的肝细胞毒性机制

采用高内涵细胞分析技术快速筛查雷公藤甲素的肝细胞毒性机制

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2016（第二届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会暨有害结局路径（AOP）与风险评估培训会议

作者：王甜甜龙隆李微李菲菲赵长琦李桦王莉莉军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物和毒理学国家重点实验室北京师范大学

目的雷公藤甲素(triptolide),又称雷公藤内酯醇、雷公藤内酯,是从卫矛科植物雷公藤中分离得到的二萜内酯化合物,是雷公藤的主要有效成分之一。雷公藤甲素作为传统中草药成份,临床上常用于治疗关节炎、自身免疫性紊乱、肿瘤、器官移植、... 详细信息

目的雷公藤甲素(triptolide),又称雷公藤内酯醇、雷公藤内酯,是从卫矛科植物雷公藤中分离得到的二萜内酯化合物,是雷公藤的主要有效成分之一。雷公藤甲素作为传统中草药成份,临床上常用于治疗关节炎、自身免疫性紊乱、肿瘤、器官移植、肾病、哮喘等疾病的治疗。近年来,雷公藤甲素的肝脏、肾、心脏和生殖系统等多脏器毒性引起了人们的广泛关注。本课题是采用本实验室建立的高内涵细胞表型分析系统在细胞水平筛查雷公藤甲素的

关键词：雷公藤甲素高内涵肝细胞毒性细胞分析快速筛查

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酮康唑对大鼠鼻腔和灌胃给予咪达唑仑及其代谢产物药动学差异的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2015年第6期29卷 939-944页

作者：王娟王晓英李敬来李峥郑爱萍张振清庄笑梅抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的在系统比较大鼠鼻腔和灌胃给予咪达唑仑药动学特征的基础上,进一步比较酮康唑对2种给药途径药动学的影响。方法 24只大鼠随机分为4组,每组6只。其中2组分别经鼻腔或灌胃只给予咪达唑仑(1 mg?kg^(- 1)),另外2组联用细胞色素P450酶3A(... 详细信息

目的在系统比较大鼠鼻腔和灌胃给予咪达唑仑药动学特征的基础上,进一步比较酮康唑对2种给药途径药动学的影响。方法 24只大鼠随机分为4组,每组6只。其中2组分别经鼻腔或灌胃只给予咪达唑仑(1 mg?kg^(- 1)),另外2组联用细胞色素P450酶3A(CYP3A)抑制剂酮康唑(30 mg?kg^(- 1))后再分别经鼻腔或灌胃给予咪达唑仑,不同时间点采集血样,测定咪达唑仑和1′-羟基咪达唑仑浓度,计算药代动力学参数,并进行统计学分析。结果大鼠单独经鼻腔和灌胃给予咪达唑仑后,原型药物的达峰时间(T_(max))分别约为2和25 min,药时曲线下面积(AUC)分别为296和179μg?L^(-1)?h。合用酮康唑后,在鼻腔和灌胃给药条件下,咪达唑仑原型药物在大鼠体内的AUC分别增加到原来的2.1和3.3倍。但是,酮康唑不改变咪达唑仑鼻腔给药的T_(max),而合用酮康唑后,咪达唑仑灌胃给药的T_(max)延长至1.14h。结论咪达唑仑经鼻腔给药与经口服给药相比,吸收迅速、药物暴露量大,更适合于临床急救。咪达唑仑经鼻腔给药合用酮康唑后,不改变吸收速度,但抑制其代谢转化,药物体内驻留时间明显延长;咪达唑仑口服给药合并给予酮康唑后,吸收减慢,抑制代谢转化,体内药物暴露量明显增加。由于咪达唑仑的中枢镇静作用,2种途径合用酮康唑时均应考虑适当减少给药剂量或延长给药间隔。

关键词：咪达唑仑酮康唑药代动力学药物相互作用

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基于LPS诱导BALB/c小鼠炎症模型的LW-AFC抗炎作用研究

基于LPS诱导BALB/c小鼠炎症模型的LW-AFC抗炎作用研究

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第十七届全国神经精神药理学学术会议

作者：曾菊程斌程肖蕊周文霞张永祥军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的神经炎症是阿尔兹海默病(Alzheiemr dis-ease,AD)的重要发病机制之一,本研究主要考察中药五类新药六味地黄苷糖(LW-AFC)的抗炎活性。方法灌胃给予雄性BALB/c 小鼠LW-AFC 两周,在体记录兴奋性突触后电位、外周血淋巴细胞亚群以及... 详细信息

目的神经炎症是阿尔兹海默病(Alzheiemr dis-ease,AD)的重要发病机制之一,本研究主要考察中药五类新药六味地黄苷糖(LW-AFC)的抗炎活性。方法灌胃给予雄性BALB/c 小鼠LW-AFC 两周,在体记录兴奋性突触后电位、外周血淋巴细胞亚群以及外周血和脑组织中炎性细胞因子检测观察前4 h 单次腹腔注射脂多糖(LPS)(250 μg·kg-1,ip)建立炎症模型,观察LW-AFC 的作用。

关键词： LW-AFC 突触可塑性炎症因子淋巴细胞亚群

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PARP-1敲降对芥子气损伤后HaCaT细胞的影响

PARP-1敲降对芥子气损伤后HaCaT细胞的影响

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：刘峰蒋宁肖智勇张小锐程军平周文霞张永祥军事医学科学院毒物药物研究所中药和神经免疫药理研究室抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的芥子气(SM)是一种糜烂性毒剂,由于其损伤机制复杂,作用机制至今尚未阐明,目前尚无特效抗毒剂,抗SM损伤药物一直是各国军事医学的研究重点。有文献报道聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂对SM所致皮肤损伤有治疗作用。本研究通... 详细信息

目的芥子气(SM)是一种糜烂性毒剂,由于其损伤机制复杂,作用机制至今尚未阐明,目前尚无特效抗毒剂,抗SM损伤药物一直是各国军事医学的研究重点。有文献报道聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂对SM所致皮肤损伤有治疗作用。本研究通过建立PARP-1敲降的永生化人表皮角化形成细胞(HaCaT)模型,考察PARP-1在SM损伤中的作用机制。方法采用慢病毒载体将PARP-1的shRNA转染进HaCaT细胞中,加嘌呤霉素筛选混合克隆细胞系,进而通过有限稀释法筛选并建立PARP-1敲降的单克隆稳转细胞系,利用RT-PCR及Westen印迹法检测PARP-1的敲降效率;在PARP-1敲降及对照的HaCaT细胞模型上,从细胞活力、凋亡及自噬相关通路等方面考察SM毒性及PARP-1在SM损伤中的作用机制。结果为确定PARP-1在HaCaT细胞上的敲降效率,首先检测了RNA干扰后HaCaT细胞中PARP-1 mRNA的含量。RT-PCR结果显示,与对照组相比,PARP-1敲降组能够显著降低HaCaT细胞的PARP-1 mRNA含量,与对照组相比降低了90%以上。另外,为在蛋白水平确认PARP-1的敲降效率,检测了RNA干扰后HaCaT细胞中PARP-1的蛋白含量。Western印迹法结果显示,PARP-1敲降能显著降低PARP-1蛋白含量。在PARP-1敲降及对照的HaCaT细胞模型上发现,SM损伤后PARP-1迅速激活、细胞活力明显降低。PARP-1敲降可显著降低PARP-1的表达,并能明显增加SM染毒组的细胞活力;SM染毒可通过激活pJNK、p-P53、Caspase 9、Caspase 8、c-PARP和Caspase 3等凋亡相关指标来增加细胞凋亡,PARP-1敲降能明显降低上述指标的激活并降低SM造成的细胞凋亡。另外,研究发现,SM染毒可明显降低自噬抑制通路Akt/mTOR的激活,而PARP-1敲降能显著增加SM染毒后Akt/mTOR通路的激活。结论 PARP-1敲降可减轻SM损伤,而调节细胞凋亡及自噬相关通路是其发挥保护作用的重要途径。

关键词：芥子气 PARP-1 凋亡自噬

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大鼠稳态脑分布模型评价药物的血脑屏障通透性

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国际药学研究杂志 2015年第5期42卷 625-629页

作者：原梅阳海鹰钟玉环庄笑梅李桦抗毒药物和毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价安替比林、阿替洛尔和ZZB系列新药候选化合物的稳态脑分布和血脑屏障通透性。方法大鼠静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度... 详细信息

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价安替比林、阿替洛尔和ZZB系列新药候选化合物的稳态脑分布和血脑屏障通透性。方法大鼠静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度,计算稳态脑血比值(Kp值)。在Caco-2单层细胞体外模型上评价受试药物的双向跨膜通透性,计算表观通透系数(Papp)。结果安替比林和阿替洛尔分别为已知的血脑屏障易通透和难通透药物。安替比林的平均稳态脑分布浓度为(2561±125)ng/g,Kp值为0.93±0.04。阿替洛尔则分别为(20.1±0.8)ng/g和0.015±0.002。安替比林的Kp值约为阿替洛尔的60倍。ZZB系列化合物的结构相似,但Kp值的差异较大,从0.044到6.41,并与Caco-2细胞模型的Papp值不相关。结论建立的大鼠稳态脑分布模型可快速形成稳态血浆浓度,适用于药物血脑屏障通透程度的评价,方法简单、可靠且经济。

关键词：血脑屏障通透性稳态脑分布

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补骨脂素和异补骨脂素在大鼠和人肝微粒体的酶促动力学

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中国药理学与毒理学杂志 2015年第6期29卷 924-930页

作者：阳海鹰钟玉环陈琳李桦庄笑梅抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的研究中药有效成分补骨脂素和异补骨脂素的细胞色素P450(CYP)酶促动力学特征,比较其结构和种属差异,为体内药代动力学特征的预测提供科学依据。方法建立补骨脂素和异补骨脂素的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)检测方法,在优化人和大鼠肝... 详细信息

目的研究中药有效成分补骨脂素和异补骨脂素的细胞色素P450(CYP)酶促动力学特征,比较其结构和种属差异,为体内药代动力学特征的预测提供科学依据。方法建立补骨脂素和异补骨脂素的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)检测方法,在优化人和大鼠肝微粒体孵育体系和评价体外代谢稳定性的基础上,进行了代谢稳定性和酶促动力学研究,应用非线性回归法计算最大反应速率(V_(max))和米氏常数(K_m)。结果应用建立的LC-MS/MS检测方法,补骨脂素、异补骨脂素在肝微粒体孵育液中定量范围为0.1~50.0μmol·L^(-1),线性关系良好,精密度和准确度等满足检测要求。体外代谢稳定性研究显示,当底物浓度为1μmol·L^(-1),蛋白浓度为0.5 g·L^(-1),孵育40 min内,补骨脂素和异补骨脂素在大鼠和人肝微粒体呈线性消除,体外半衰期分别为74.5,95.0,74.5和173.3 min。补骨脂素在大鼠和人肝微粒体中的V_(max)分别为:(1.140±0.080)μmol·min-1·g-1蛋白,(0.620±0.060)μmol·min-1·g-1蛋白;K_m分别为(12.9±0.3)μmol·L^(-1)和(7.4±1.3)μmol·L^(-1)。异补骨脂素在大鼠和人肝微粒体中的V_(max)分别为(0.251±0.012)μmol·min-1·g-1蛋白和(0.103±0.014)μmol·min-1·g-1蛋白;K_m分别为:(3.0±0.4)μmol·L^(-1)和(3.4±0.7)μmol·L^(-1)。结论补骨脂素和异补骨脂素的CYP酶促动力学特征及代谢稳定性具有一定的种属和结构差异,在大鼠两者基于CYP酶的代谢清除过程可能相似。而在人体,异补骨脂素的CYP代谢清除可能慢于补骨脂素,导致药代动力学特征的差异。

关键词：补骨脂素异补骨脂素肝微粒体细胞色素P450酶系统药代动力学

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大鼠灌胃中药AN200706反复给药6个月长期毒性试验毒性病理改变

大鼠灌胃中药AN200706反复给药6个月长期毒性试验毒性病理改变

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

作者：董延生袁本利王和枚瞿文生王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的 AN200706为国内某科研院所研制,拟用于治疗糖尿病的中药5类新药。为评价大鼠灌胃AN200706反复给药6个月的毒性反应,了解毒性作用的靶器官及其损害的可逆性,确定无毒反应剂量,为制订临床用药方案提供参考资料而开展本试验。方法SPF... 详细信息

目的 AN200706为国内某科研院所研制,拟用于治疗糖尿病的中药5类新药。为评价大鼠灌胃AN200706反复给药6个月的毒性反应,了解毒性作用的靶器官及其损害的可逆性,确定无毒反应剂量,为制订临床用药方案提供参考资料而开展本试验。方法SPF级SD大鼠160只分组灌胃AN200706 0、500、1000和2500 mg/kg/天,6天/周,连续给药6个月,每组1/4动物给药3个月和1/2动物给药6个月后解剖取材进行病理检查,剩余1/4动物停药后继续观察1个月。死亡动物当时解剖,其余全部动物按预定时间麻醉放血处死,称量并计算心、肺、肝、脾、肾、胸腺、肾上腺、睾丸或卵巢、附睾或子宫和脑等器官的脏器重量和脏器系数;动物解剖后大体检查,选取脑(大脑、小脑、脑干)、脊髓(颈、胸、腰段)、垂体、胸腺、甲状腺、甲状旁腺、食管、唾液腺、胃、小肠和大肠、肝脏、胰腺、肾脏、肾上腺、脾脏、心脏、气管、肺脏、主动脉、膀胱、睾丸、附睾、卵巢、子宫、乳腺、前列腺、坐骨神经、胸骨和骨髓、肠系膜淋巴结、视神经、气管等组织取材,石蜡包埋HE制片后进行组织学检查。结果心、肺、肝、脾、肾、胸腺、肾上腺、睾丸或卵巢、附睾或子宫和脑等器官的脏器重量和脏器系数未见与受试物相关的明显改变;实验过程中、低剂量组分别死亡2只动物,大体及组织学检查未见明显病变;各试验期高剂量组动物胰腺出现局部胰岛细胞增生、肥大以及局部胰岛内部及外周上皮样细胞增生和外分泌部萎缩,这些改变虽然也出现在同期对照组内,但给药组动物病变严重程度明显高于对照组;其它脏器未见与供试品相关的明显改变。结论大鼠160只分组口服AN200706 0、500、1000和2500 mg/kg/天,连续给药6个月,在2500 mg/kg/天剂量下AN200706可引起SD大鼠发生胰岛细胞轻度增生肥大、胰岛细胞团内部及周围上皮样细胞中度增生以及胰腺局部外分泌部萎缩等改变。

关键词：长期毒性试验 AN200706 毒性病理

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中药临床前安全评价的一些思考

中药临床前安全评价的一些思考

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

作者：高杰秦昭恒郝雅环王晓菲董延生王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目前中药的安全性评价研究主要参考和沿用化学药品的研究方法,应根据中药的特殊性和复杂性做一些不同于化药的分析和研究。在临床前的安全性评价中因其特殊性也应从以下几个方面区别对待。(一)受试物:中药尤其复方制剂,人日用剂量较大时... 详细信息

目前中药的安全性评价研究主要参考和沿用化学药品的研究方法,应根据中药的特殊性和复杂性做一些不同于化药的分析和研究。在临床前的安全性评价中因其特殊性也应从以下几个方面区别对待。(一)受试物:中药尤其复方制剂,人日用剂量较大时,由于动物给药容量的限制,可采用提取物(如浸膏或有效部位等),受试物形式与药效学研究一致,如一次提取量不够,试验前将各次获得的样品进行充分的混合。(二)溶媒的选择:不论何种给药途径,水是最佳选择,选择其他溶媒时应考虑动物的敏感性。难以溶解的中药以混悬形式给药,应注意对混悬液的均一性和稳定性进行考察。(三)给药方法:可通过改胶囊为灌胃,增加给药次数,静脉注射降低给药速度,以速度换体积的方式提高给药剂量。(四)剂量设置:毒性不大的中药,一般采用最大给药量法,以最大给药体积和最大给药浓度给予的剂量作为最高剂量,应综合考虑药物的粘稠度和动物可接受的给药体积,配制浓度影响药物在体内的吸收速度和血液峰浓度。(五)血清、尿液毒性指标设定:根据中药组成成分,设定特异性毒性指标,而且不应局限于古籍所记载的"毒物"。(六)综合分析:对出现异常的反应需要具体分析,可能是放大了的药理学作用或毒性反应,也可能是给药容量导致的动物不适。

关键词：临床前安全评价

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化合物WOH55依赖性评价

化合物WOH55依赖性评价

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第二届(2016年)中国安全药理学学术年会暨第五届安全药理学国际学术研讨会

作者：陈瑛秦昭恒郝雅环陈爽张依量郭珣闫长会王晓菲董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京 100850

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