检索结果-内蒙古大学图书馆

分析测试学报 2021年第4期40卷 551-559页

作者：张雅姣徐斌徐华吴剑锋陈佳王春燕郭磊邱泽武谢剑炜军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 解放军总医院第五医学中心北京100039

该研究基于暴露生物标记物溯源思路,应用于解决芥子气(SM)临床早期诊断、溯源确证难题。建立了芥子气中毒患者尿液中7种游离代谢产物的两步固相萃取/超高效液相色谱-串联质谱(SPE/UPLC-MS/MS)同时定量方法,检出限为5 pg/mL~1 ng/mL,定... 详细信息

该研究基于暴露生物标记物溯源思路,应用于解决芥子气(SM)临床早期诊断、溯源确证难题。建立了芥子气中毒患者尿液中7种游离代谢产物的两步固相萃取/超高效液相色谱-串联质谱(SPE/UPLC-MS/MS)同时定量方法,检出限为5 pg/mL~1 ng/mL,定量下限为10pg/mL~5 ng/mL;结合前期建立的4种游离碱基加合物的同位素稀释-UPLC-MS/MS定量方法,对1例疑似芥子气中毒人员尿液中可能赋存的生物标记物进行了全筛查分析。尿液中共检出3类10种生物标记物,包括首次报道的游离代谢产物芥子亚砜,可确证患者为芥子气中毒;除硫二甘醇外,标记物含量均在暴露后3~4 d达到峰值,随后降低,至7 d仍可检出,其中谷胱甘肽加合物的β裂解产物含量相对较高,可作为芥子气中毒早期诊断与疗效评估的重要指标。

关键词：芥子气尿液超高效液相色谱-串联质谱生物标记物标记物谱

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利用泛素结合结构域UBAN探针鉴定线性泛素化底物

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第1期33卷 30-37页

作者：司甜杜现礼刘峰段小涛军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的根据已知线性泛素化底物NF-κB必需调节蛋白(NEMO)的泛素结合结构域UBAN构建蛋白探针,在目的细胞中富集线性泛素化底物并应用质谱技术进行鉴定,探索线性泛素化在不同生物学事件中发挥调控功能的分子机制。方法 (1)首先通过大肠杆菌... 详细信息

目的根据已知线性泛素化底物NF-κB必需调节蛋白(NEMO)的泛素结合结构域UBAN构建蛋白探针,在目的细胞中富集线性泛素化底物并应用质谱技术进行鉴定,探索线性泛素化在不同生物学事件中发挥调控功能的分子机制。方法 (1)首先通过大肠杆菌表达系统表达纯化特异性识别线性泛素链的蛋白UBAN,通过谷胱甘肽S-转移酶(GST)标签将其与GST琼脂糖微珠连接制成UBAN探针。随后在293T细胞中共转染阳性底物NEMO和线性泛素化链组装复合体(LUBAC)使之过表达,利用UBAN探针免疫共沉淀富集NEMO上的线性泛素链,并通过Western蛋白印迹法验证UBAN探针与线性泛素化链的结合能力,从而确定体系是否建立成功。(2)在293T细胞裂解液中免疫共沉淀富集线性泛素化底物并对其进行质谱鉴定和生物信息学分析,得到潜在线性泛素化底物。在293T细胞中共转染潜在线性泛素化底物极光激酶A(Aurora-A)和LUBAC,用Western蛋白印迹法鉴定。(3)用siRNA干扰Hela细胞LUBAC,并使细胞周期同步化,用Western蛋白印迹法观察线性泛素化对潜在底物Aurora-A生物学功能的调控。结果 (1) Western蛋白印迹法结果表明,UBAN探针能够结合NEMO上的线性泛素链,从而确定体系建立成功。(2)质谱鉴定结果显示,免疫共沉淀法富集到包括极光激酶A(Aurora-A)在内的403个潜在线性泛素化底物;在293T细胞中共转染Aurora-A和LUBAC后,用Western蛋白印迹法测定结果发现,Aurora-A具有线性泛素链特征性条带,具有与线性泛素化链结合的能力。(3) Western蛋白印迹实验结果显示,与对照组相比,干涉LUBAC后Aurora-A苏氨酸288位磷酸化水平上调,表明其被激活。结论运用泛素结合结构域UBAN探针可以实现线性泛素化底物的有效捕捉与富集,在293T细胞中鉴定到底物Aurora-A的自激活可能受线性泛素化调控。本研究建立的线性泛素化底物鉴定策略为进一步探索蛋白质线性泛素化修饰的更多生物学功能提供了新的思路和方法。

关键词： UBAN结构域线性泛素化修饰底物筛选极光激酶A

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核酸适配体在质谱中的应用与展望

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分析化学 2020年第11期48卷 1439-1451页

作者：杨捷威王晨钰罗黎郭磊谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室中央民族大学药学院河北医科大学公共卫生学院

核酸适配体(简称适配体)是一类重要的"化学抗体"型功能性生物分子,基于适配体的质谱技术在提供分子质量及结构特征等基础上,兼具了针对靶分子的高选择性及亲和富集特点,从而提供出高特异、高灵敏信息。本文综述了近年来适配... 详细信息

核酸适配体(简称适配体)是一类重要的"化学抗体"型功能性生物分子,基于适配体的质谱技术在提供分子质量及结构特征等基础上,兼具了针对靶分子的高选择性及亲和富集特点,从而提供出高特异、高灵敏信息。本文综述了近年来适配体在质谱分析中的应用进展,重点评述了适配体在质谱分子相互作用表征中的应用、适配体作为离线型和在线亲和材料用于质谱分析测定等现状,其中结合多种质谱新技术,通过创建或结合多种前处理或在线一体化信号增强方式,特别是适配体功能化纳米材料的应用,在相互作用表征、痕量靶分子选择性提取和高灵敏检测等质谱分析测定方面是研究的重点。最后,本文对适配体在质谱研究中的应用前景进行了展望。

关键词：适配体质谱相互作用表征纳米材料功能化评述

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糖原合成酶激酶-3β在双相情感性精神障碍发病与治疗中的作用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第4期30卷 362-368页

作者：崔颖薛瑞张有志洪浩中国药科大学江苏南京210000 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

双相情感性精神障碍(BD)是一种严重的精神疾病,具有高患病率、高致残率和高致死率等特点。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是普遍存在于真核细胞内的一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其作用主要包括调节糖原的合成代谢、细胞的分化与增殖以及... 详细信息

双相情感性精神障碍(BD)是一种严重的精神疾病,具有高患病率、高致残率和高致死率等特点。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是普遍存在于真核细胞内的一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其作用主要包括调节糖原的合成代谢、细胞的分化与增殖以及基因的表达。它参与多条细胞信号传导通路,通过磷酸化调节细胞内许多信号蛋白、结构蛋白和转录因子,进而影响神经元的存活及可塑性。从基因多态性和临床研究发现,GSK-3β可能与BD发生相关。作为GSK-3β抑制剂,锂盐是一种有效的BD治疗药物,以GSK-3β为靶标研发的小分子抑制剂也是BD治疗的热点。综上所述,GSK-3β可能是治疗BD的潜在靶标。

关键词：双相情感性精神障碍糖原合成酶激酶-3 靶标锂盐小分子抑制剂

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快速起效抗抑郁药研发策略:单胺(5-HT)-非单胺(Glu/GABA)长反馈神经环路候选假说的提出

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第3期33卷 161-173页

作者：李云峰军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知... 详细信息

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知和低毒副作用抗抑郁药物是目前全球性重大需求和方向。2019年,S-氯胺酮和别孕烯醇酮(brexanolone)等快速起效抗抑郁药的上市为基于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和γ-氨基丁酸A(GABAA)等受体的非单胺策略开辟了全新的前景。目前快速起效抗抑郁药研发总体趋势主要有二:即基于优化多靶标的单胺策略(现代单胺策略)和基于谷氨酸(Glu)-GABA平衡调控的非单胺策略。根据本实验室和国外同行的研究,我们提出单胺-非单胺即“5-羟色胺(5-HT)-Glu/GABA长反馈神经环路”候选假说,认为脑内单胺调控机制(如5-HT神经元,位于中缝核)与非单胺调节机制(Glu/GABA神经元,位于前额皮质等脑区)均是快速起效抗抑郁药机制的一部分,二者共同组成长反馈神经环路,介导前额皮质和海马等效应脑区快速增强的突触可塑性。基于该环路提出5个方面抗抑郁快速起效的候选策略:①通过解除GABA中间神经元对Glu锥体神经元的抑制或直接激活Glu锥体神经元,实现快速兴奋/抑制(E/I)平衡;②借助5-HT1A等受体同时调控5-HT神经元活性和兴奋/抑制平衡(同时增强单胺-非单胺环节);③直接激活哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白复合物1(mTORC1),快速增强脑源性神经营养因子(BDNF)-mTOR通路;④刺激脑内BDNF的快速释放。⑤正向变构调节GABAA受体。希望这些思路和策略为进一步发现快速抗抑郁候选靶标提供有益的借鉴。

关键词：抗抑郁药抑郁症 5-羟色胺氯胺酮受体,5-HT1A 羟哌吡酮 18 ku转位蛋白受体,N-甲基-D-天冬氨酸受体,γ-氨基丁酸A

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药物非临床安全性评价数据完整性的管理现状及探讨

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第12期32卷 973-978页

作者：许赫雷李红吴纯启王建京马华智董延生王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

随着计算机化系统的日益成熟与应用,国际间药物非临床研究质量管理规范(GLP)相互认证,以及药品数据管理法规的逐步实施,国内GLP行业数据完整性和一致性规范显得尤为重要。GLP研究作为药物研发的重要环节,其数据结果的完整与否不仅关系... 详细信息

随着计算机化系统的日益成熟与应用,国际间药物非临床研究质量管理规范(GLP)相互认证,以及药品数据管理法规的逐步实施,国内GLP行业数据完整性和一致性规范显得尤为重要。GLP研究作为药物研发的重要环节,其数据结果的完整与否不仅关系到企业研发成本,而且严重威胁着公众的生命安全。因此,需要分析和借鉴国内外对药品数据完整管理的相关法规,结合国内已有法规或草案,探讨标准操作规范、人员职责与资质和计算机化系统管理重要方面,确保研究数据资料的真实、规范、一致和完整。

关键词：非临床安全性评价数据管理数据完整性

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幼龄动物药物代谢研究进展

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中国新药杂志 2022年第4期31卷 329-336页

作者：李广路张文鹏吴纯启庄笑梅张天宏王全军军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

近年来，随着儿童药物研发和儿童用药越来越得到重视，非临床幼龄动物研究(juvenile animals study, JAS)作为儿科药物研发过程中重要组成部分也获得了更多的关注。由于儿童的生理发育、体内药物处置和药效毒理作用等方面与成人差异显... 详细信息

近年来，随着儿童药物研发和儿童用药越来越得到重视，非临床幼龄动物研究(juvenile animals study, JAS)作为儿科药物研发过程中重要组成部分也获得了更多的关注。由于儿童的生理发育、体内药物处置和药效毒理作用等方面与成人差异显著，采用幼龄动物开展儿科新药的非临床药物代谢和安全性评价在儿童药物评价方面尤为重要。国内外药品监管部门已经制定了有关安全性评价方面的指导原则，但对于幼龄动物代谢方面的研究，国内外都还处于探索阶段。本文总结了国内外幼龄动物评价研究相关指导原则要求和研究开展情况，详细介绍了幼龄动物器官水平药物代谢能力发育研究情况、幼龄动物药物代谢、毒物代谢研究的重要关注点，以及基于生理药动学(PBPK)模型在幼龄动物药物代谢和毒理学研究方面的应用，以期为儿童药物研发提供技术支持和参考。

关键词：幼龄动物药物毒物代谢儿童药物生理药动学模型

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热休克蛋白抑制剂抗甲型流感病毒研究概况

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中国新药杂志 2018年第8期27卷 882-886页

作者：孟镇锴王洪宝董延生吴纯启肖军海李云峰钟武王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

甲型流行性感冒是一种人群易感、症状明显、死亡率高的疾病。目前主要抗病毒药物治疗效果并不理想。热休克蛋白是机体中一类氨基酸序列高度保守,具有分子伴侣、抗凋亡、调节免疫等多种保护性功能的应激蛋白。研究发现热休克蛋白在甲型... 详细信息

甲型流行性感冒是一种人群易感、症状明显、死亡率高的疾病。目前主要抗病毒药物治疗效果并不理想。热休克蛋白是机体中一类氨基酸序列高度保守,具有分子伴侣、抗凋亡、调节免疫等多种保护性功能的应激蛋白。研究发现热休克蛋白在甲型流感病毒的生命循环中起着激活病毒复制活性、稳定病毒客户蛋白等至关重要的作用。这一机制的发现为以热休克蛋白为靶点研发抗病毒药物提供了新的思路。以格尔德霉素为代表的热休克蛋白抑制剂作为重点候选药物成为了研究热点。

关键词：流行性感冒病毒(甲型) 热休克蛋白抑制剂格尔德霉素

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茶多酚改善大鼠缺血/再灌注心脏功能和能量代谢并抑制体外培养心肌细胞的钙内流（英文）

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南方医科大学学报 2016年第5期36卷 604-608页

作者：董华进李捷詹皓李泱苏瑞斌抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京药物毒物研究所北京100039 解放军总医院北京100853 航空医学研究所北京100142

目的探讨茶多酚对缺血/再灌注心脏损伤的保护作用,并研究心脏能量代谢和心肌细胞钙内流是否参与了心脏缺血/再灌注损伤的保护作用。方法在大鼠Langendorff离体心脏上实施缺血/再灌注各30 min,用一导管经压力换能器连接放大器记录心功能... 详细信息

目的探讨茶多酚对缺血/再灌注心脏损伤的保护作用,并研究心脏能量代谢和心肌细胞钙内流是否参与了心脏缺血/再灌注损伤的保护作用。方法在大鼠Langendorff离体心脏上实施缺血/再灌注各30 min,用一导管经压力换能器连接放大器记录心功能指标;用31P NMR技术测定心脏的能量代谢,全细胞膜片钳技术记录心肌细胞钙内流。结果与对照组比较,茶多酚(2.5 mg/L)能使缺血/再灌注心脏的心室发展压、左心室压最大收缩速率(+dp/dt_(max))、左心室压最大舒张速率(-dp/dt_(max))和冠脉流量显著增加(P<0.05),并显著改善缺血/再灌注心脏的能量代谢,增加心肌ATP和PCr含量(P<0.05)。浓度为2.5和5.0 mg/L的茶多酚均能显著抑制培养心肌细胞的钙内流(P<0.01)。结论茶多酚对大鼠离体心脏缺血/再灌注损伤的保护作用可能与其改善心肌能量代谢、抑制心肌细胞钙内流的作用有关。

关键词：茶多酚心脏功能缺血/再灌注能量代谢钙内流

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芥子气三肽加合物合成新路线开发及在确证分析中的应用

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分析化学 2022年第1期50卷 136-146页

作者：杨展刘玉龙陈佳吴剑峰何跃忠谢剑炜军事科学院军事医学研究院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

芥子气(Sulfur mustard, SM)是一种典型的难防难治化学战剂，生物体SM暴露后，除自身发生氧化水解代谢反应外，还会与体内的蛋白质、谷胱甘肽及DNA等生成一系列的加合物。白蛋白在血浆中丰度较高，芥子气与其34位半胱氨酸(Cys-34)结合... 详细信息

芥子气(Sulfur mustard, SM)是一种典型的难防难治化学战剂，生物体SM暴露后，除自身发生氧化水解代谢反应外，还会与体内的蛋白质、谷胱甘肽及DNA等生成一系列的加合物。白蛋白在血浆中丰度较高，芥子气与其34位半胱氨酸(Cys-34)结合形成加合物，再经蛋白酶K水解后生成三肽加合物(HETE-Cys-Pro-Phe, HETE-CPF)。HETE-CPF半衰期长、稳定性好，是溯源SM暴露最有效，也是最重要的生物标志物。本研究以易获取的商品化试剂氯乙醇为起始原料，开发了一条新的HETE-CPF合成方法。相比于原有以2-氯乙基巯基乙醇为起始原料的合成方法，新方法副反应更少、纯化更简便。在此基础上建立了可用于全血样本中HETE-CPF的高灵敏分析检测方法，检测灵敏度可达2 ng/mL。同时，还鉴定出大鼠经尾静脉注射SM暴露后，其与血浆白蛋白形成的暴露标志物与人源血浆差异显著，为HETE-Cys-Pro-Tyr(HETE-CPY),并非HETE-CPF,两者白蛋白一级序列差异是导致标志物不同的根本原因。

关键词：芥子气固相肽合成白蛋白加合物高分辨质谱

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