目的·通过整合不孕症遗传因素大数据,挖掘突变规律及相关致病基因。方法·根据全球蛋白资源数据库(Universal Protein Resource,Uniprot)蛋白类别对搜集的人类不孕症致病基因进行分类,统计分析临床病例中每类基因的突变频数。...
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目的·通过整合不孕症遗传因素大数据,挖掘突变规律及相关致病基因。方法·根据全球蛋白资源数据库(Universal Protein Resource,Uniprot)蛋白类别对搜集的人类不孕症致病基因进行分类,统计分析临床病例中每类基因的突变频数。针对功能异常的氧化还原酶这一重要致病因素,进行功能和通路分析,观察通路的相关情况。于小鼠基因数据库(Mouse Genome Informatics,MGI)获取人类类固醇激素生成通路的小鼠同源基因及致病信息,寻找规律并结合基因互作分析评估其中的潜在基因。结果·不孕症致病基因里氧化还原酶类基因突变最常见,可能最易发生突变;其聚集于类固醇激素生成通路,发现潜在相关突变基因,并发现此通路醛酮还原酶家族1成员C3(aldo-keto reductase family 1 member C3,AKR1C3)是其中最可能的人类不孕症的潜在致病基因。结论·主要产生类固醇激素的氧化还原酶类致病基因在不孕症中突变最常见,可能包括AKR1C3。
上海交通大学医学院细胞分化与凋亡教育部重点实验室郑俊克研究组通过建立新型白血病细胞代谢成像体系,揭示了白血病起始细胞(leukemia-initiatingcells,LICs)以糖酵解为主要能量来源的独特代谢特性,以及代谢状态决定LICs在特定骨髓微环境中的定位、归巢和对称分裂等关键细胞命运的新规律。该研究成果以“Metabolic imaging reveals a unique preference of symmetric cell division and homing of leukemia-initiating cells in an endosteal niche”为题于2019年4月发表于代谢领域国际著名学术期刊Cell Metab(封面文章)。
目的·探究结合珠蛋白(haptoglobin,Hp)在肝细胞铁死亡(ferroptosis)中的作用及机制。方法·给予8周龄的C57BL/6J雄性小鼠正常饲料(normal iron diet,NID组,n=5)和高铁饲料(high iron diet,HID组,n=8)饲喂12周后,收集2组小鼠的...
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目的·探究结合珠蛋白(haptoglobin,Hp)在肝细胞铁死亡(ferroptosis)中的作用及机制。方法·给予8周龄的C57BL/6J雄性小鼠正常饲料(normal iron diet,NID组,n=5)和高铁饲料(high iron diet,HID组,n=8)饲喂12周后,收集2组小鼠的肝脏和血清。利用血清学生化指标、肝脏苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,H-E)染色、天狼星红染色、普鲁士蓝染色和4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)染色明确2组小鼠肝脏损伤、病理学改变、纤维化、铁沉积和脂质过氧化反应程度;利用RNA测序(RNAsequencing,RNA-seq)技术和生物信息学分析高铁饮食对小鼠肝脏转录组表达的调控,并筛选新的调控铁死亡的候选基因。在AML-12小鼠肝细胞中过表达Hp或利用siRNA敲减Hp后,给予铁死亡诱导剂RAS合成致死分子3(RAS-selective lethal small molecule 3,RSL3)和/或细胞外信号调节激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2,ERK1/2)活性抑制剂SCH772984,利用细胞计数、real-time PCR和C11-BODIPY581/591免疫荧光及流式细胞术等实验明确Hp在肝细胞铁死亡中的作用及机制。结果·相较于NID组小鼠,HID组小鼠血清中谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)和谷草转氨酶(glutamic-oxalacetic transaminase,GOT)水平明显升高,肝脏出现明显的肝细胞死亡、纤维化、铁沉积和脂质过氧化产物累积。RNA-seq及生物信息学分析结果分析发现,HID组小鼠肝脏中急性期反应、氧化还原反应、催化反应及血红蛋白结合等信号通路发生了明显的变化,而Hp mRNA在HID组显著下调。而且,HID组小鼠肝组织及RSL3处理的AML-12肝细胞中的Hp mRNA和蛋白表达水平均明显降低。重要的是,在AML-12肝细胞中,Hp过表达可明显减轻RSL3引起的肝细胞脂质过氧化和铁死亡。反之,Hp敲减可加重RSL3引起的肝细胞铁死亡。机制上,Hp明显抑制RSL3引起的肝细胞ERK1/2磷酸化的增强;而且,SCH772984可明显恢复Hp敲减导致的肝细胞脂质过氧化和铁死亡的加重。结论·Hp是一种新的肝细胞铁死亡抑制分子,而且Hp主要通过抑制ERK1/2活性减轻肝细胞铁死亡及其引起的肝损伤。
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